View
7
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Nuevos fármacos (I): Nuevos fármacos (I): Práctica clínicaPráctica clínica
TRASTUZUMABTRASTUZUMAB
Dr. Jorge Contreras Martínez
Hospital Carlos Haya
MALAGA
Trastuzumab
� ¿Qué es el Trastuzumab?
� Mecanismo de acción.
� Actividad en cáncer de mama:
– En enfermedad metastásica.
– En adyuvancia.
� En combinación con otros fármacos convencionales.
� Como monoterapia.
� Toxicidad:
– Asociación con Radioterapia.
� Controversias.
Características de la diana antineoplásica ideal
� Debe ser crucial para el fenotipo maligno.
� No expresada de manera significativa en tejidos y
órganos vitales.
� Biológicamente relevante.
� Mesurable fácilmente.
� Respuesta significativa en los tumores que expresan
la diana cuando se actúa sobre ella.
� Correlacionada con el resultado clínico.
� Mínima respuesta en los pacientes que no la
expresan.
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGF
TGFααααAmphiregulin
ββββ-cellulinHB-EGF Heregulins
NRG2
NRG3
Heregulins
ββββ-cellulin
Cysteine
rich
domains
Tyrosine
kinase
domain
erbB-1
HER1
EGFR
erbB-2
HER2
neu
erbB-3
HER3
erbB-4
HER4
Trastuzumab
Her2/neu 3+
Activación HER2 en células HER2+
Señal de
transducción
al núcleo
Núcleo
Actividad
Tirosin-kinasa
Citoplasma
Membrana
plasmática
Activación genética DIVISION
CELULAR
P P
Disregulación del HER2
Signaling cascades
PI3K MAPK
NucleusGene activation
Cell cycle progression
M G1
SG2
MycFos
Jun
PP
MAPK = mitogen-activated protein kinase.Adapted from Roskoski. Biochem Biophys Res Commun. 2004;319:1-11; Rowinsky. Annu Rev Med. 2004;55:433-457.
Supervivencia
AngiogénesisInvasion
Apoptosis
Metástasis Proliferación
Justificación de la inhibición del HER2
� Los receptores HER (erb-B2) juegan un papel determinante
en el crecimiento y supervivencia de la célula tumoral.
� Su sobreexpresión y/o mutación es frecuente en los
tumores epiteliales humanos (mama +++).
� La expresión del HER2 es un indicador de:
– Peor Pn
– < Sv
– ⇑⇑⇑⇑ de MTTs
� Su inhibición se asocia con:
– ⇓⇓⇓⇓ de la proliferación celular.
– ⇑⇑⇑⇑ de la apoptosis.
– Regresión clínica de las MTTs.
Ciardiello and Tortora. Clin Cancer Res. 2001;7:2958–2970.
El HER2 y cáncer de mama
Slamon DJ et al. Science 1987;9:177-82
HER2 oncoproteinasobreexpresión
HER2 oncogénamplificación
• Su amplificación ⇓⇓⇓⇓ la SV:
- HER2 sobreexpresión ⇒⇒⇒⇒ 3 años
- HER2 normal ⇒⇒⇒⇒ 6-7 años
• HER2 está amplificado en el 25-30% de cáncer de mamaen humanos
• < % en Ca. ovario, endometrio, pulmón, SNC, G-I y miocardio.
SLE en Ca. de mama N+ en relación con la alteración HER2
Tiempo (meses)
100
80
60
40
20
0
0 12 24 36 48 60
72
ProbabilidaddeSLE
Gen HER 2 < 3 copias/núcleo
Gen HER 2 ≥≥≥≥ 3 copias/núcleoLog rank p=0,001
Seshadri R et al. J Clin Oncol 1993;11:1936–42
SvG en Ca. de mama N+ en relación con la alteración HER2
1.00
0.75
0.50
0.25
0
Probabilidad SG
0 24 48 72 96 120
144
HER2 no
amplificado
HER2
amplificado
Amplificado: >10 copias/núcleo
No amplificado: <3 copias/núcleo
Tiempo (meses)
Log rank p<0.001
Ross JS, Fletcher JA. Stem Cells 1998;16:413–28
Trastuzumab
� Ac monoclonal IgG1 humanizado.
� Dirigido específicamente hacia la diana HER2:
– Antagonismo de propiedades de señalización del
crecimiento constitutivo.
– Conduce a la internalización y degradación del receptor.
– Disminuye la regulación de la actividad interna
enzimática (nº reducido de heterodímeros con HER2)
↓↓↓↓ Progresión ciclo celular
↓↓↓↓ angiogénesis ↑↑↑↑ apoptosis
Actividad del Trastuzumab en Ca. de mama
� Inicialmente se comprobó su actividad in vitro en
asociación con los citostáticos clásicos:
AntagonismoAntagonismo0,00010,00012,872,8755--fluorouracilofluorouracilo
AdiciAdicióónn0,210,211,361,36MetotrexatoMetotrexato
AdiciAdicióónn0,260,261,191,19VinblastinaVinblastina
AdiciAdicióónn0,2970,2970,880,88EpirrubicinaEpirrubicina
AdiciAdicióónn0,2840,2840,880,88DoxorrubicinaDoxorrubicina
AdiciAdicióónn0,3810,3810,870,87PaclitaxelPaclitaxel
SinergiaSinergia0,00080,00080,670,67TiotepaTiotepa
SinergiaSinergia0,0010,0010,560,56CisplatinoCisplatino
SinergiaSinergia0,00030,00030,540,54EtopEtopóósidosido
SinergiaSinergia<0,001<0,0010,420,42CarboplatinoaCarboplatinoa
SinergiaSinergia<0,001<0,0010,380,38CiclofosfamidaCiclofosfamida++
SinergiaSinergia<0,001<0,0010,300,30DocetaxelDocetaxel
SinergiaSinergia<0,001<0,0010,240,24VinorelbinaVinorelbina
INTERACCIINTERACCIÓÓNNVALOR DE pVALOR DE pINDICE DE COMBINACIINDICE DE COMBINACIÓÓNNENSAYOENSAYO
Trastuzumab en Ca. de mama
� En enfermedad metastásica:
– “La amplificación de HER2/neu manifestada
mediante FISH es el más potente predictor de
respuesta al tratamiento con Trastuzumab”
Slamon DJ et al. Science 1987;9:177-82
Combinaciones con QT convencional
• Antraciclinas
• Paclitaxel
• Docetaxel
• Cisplatino
• Vinorelbina
• Capecitabina
• Gemcitabina
Combinaciones con QT convencional
No disponible
0.80 (0.64-1.00)
HR (95% CI)QT +
TrastuzumabQT
exclusiva
0.04625.120.3 Slamon (NEJM 2001)
31.20.032
522.7Marty (JCO 2005)
P-value
SvG media (meses)
Estudios
Slamon et al. N Engl J Med. 2001;344:783-792;Marty et al. J Clin Oncol. 2005;23:4265-4274.
Trastuzumab: Uso en monoterapia
• Vogel et al. Fase II
• N= 114. No tto previo en Ca. Mama MTTs
• Vogel et al. Fase II
• N= 114. No tto previo en Ca. Mama MTTs
2525--34%34%3636--41%41%35%35%RORO
1515--22 m22 m1616--19 m19 m24 m24 mSVG SVG mediamedia
TaxanosTaxanosAntraciclinasAntraciclinasTrastuzumabTrastuzumab
Vogel et al. JCO 2002; 20:719-726
Combinaciones con hormonoterapia
Disminuido:
• DePlacido S, et al. Clin Cancer Res.2003;9: 1039-1046
• Leitzel K, et al. J Clin Oncol.1995; 13: 1129-1135
•Wright C, et al. Br J cancer. 1992; 65: 118-121
• Yamauchi H, et al. J Clin Oncol 2001; 19: 3808-3816
• De Laurentis M, et al. Breast cancer res treat. 2002; 70.
Abstract 233 (*)
• Lipton A, et al. J Clin Oncol. 2003; 21: 1967-1972 (*)
Disminuido:
• DePlacido S, et al. Clin Cancer Res.2003;9: 1039-1046
• Leitzel K, et al. J Clin Oncol.1995; 13: 1129-1135
•Wright C, et al. Br J cancer. 1992; 65: 118-121
• Yamauchi H, et al. J Clin Oncol 2001; 19: 3808-3816
• De Laurentis M, et al. Breast cancer res treat. 2002; 70.
Abstract 233 (*)
• Lipton A, et al. J Clin Oncol. 2003; 21: 1967-1972 (*)
Sin efecto:
• Eliedge RM, et al. Clin Cancer Res.1998; 4: 7-12 (*)
• Love RR, et al. J Clin Oncol 2003; 21: 453-457
• Paik S, et al. J Natl cancer Inst. 2002; 94: 852-854
• Berry DA, et al. J Clin Oncol. 2000; 18: 3471-3479 (*)
Sin efecto:
• Eliedge RM, et al. Clin Cancer Res.1998; 4: 7-12 (*)
• Love RR, et al. J Clin Oncol 2003; 21: 453-457
• Paik S, et al. J Natl cancer Inst. 2002; 94: 852-854
• Berry DA, et al. J Clin Oncol. 2000; 18: 3471-3479 (*)
Sobreexpresión del HER2 y respuesta al tratamiento hormonal: Sobreexpresión del HER2 y respuesta al tratamiento hormonal:
De Laurentiis et al. Clin. Cancer Res. 11:4741, 2005
“Las pacientes con RH+ y sobreexpresión del HER2 responden peor al tratamiento hormonal”
N=1,925
Combinaciones con otras terapias moleculares
IIIHER2+ MBC; chemo-naïve MBC
Paclitaxel (wkly) + Trastuzumab+ [Lapatinib o placebo]
IIIHER2+, ER/PR+ invasive BC following adjuvant chemo (+ RT)*
Lapatinib (1 yr) vs Trastuzumab(1 yr) vs Lapatinib (6 mo) →Trastuzumab (6 mo) vs Lapatinib+ Trastuzumab (1 yr)
Lapatinib +/- Trastuzumab
Docetaxel + Trastuzumab +/-Lapatinib
Trastuzumab + Pertuzumab
Estudio
III
II
Randomized
II
Phase
Chemo-naïve MBC
HER2+ (FISH) MBC; taxane, anthracycline, and trastuzumab prior treatment
HER2+ LABC or MBC; disease progression on/after trastuzumabregimen
Población
Resumen Trastuzumab enCa. de mama metastásico
� Tiene actividad aditiva y sinérgica cuando se
combina con los agentes citotóxicos clásicos.
� La adición de Trastuzumab a la QT convencional ⇑⇑⇑⇑ la
cardiotoxicidad.
� Está aprobada la indicada de utilización:
– Junto a la QT convencional.
– Como monoterapia tras la no respuesta de al menos 2
líneas de tratamientos previos.
Resumen Trastuzumab enCa. de mama metastásico
Cuestiones no resueltas:
• Su combinación con el tratamientohormonal.
• Duración del tratamiento.
• Combinación con otros tratamientosbiológicos.
• Coste del tratamiento.
Actividad del Trastuzumab en Ca. de mama
� En adyuvancia:
– Existen (al menos) 5 grandes estudios que han
demostrado el beneficio de añadir Trastuzumab a la
quimioterapia convencional en pacientes con HER2/neu
+ y cáncer de mama temprano:
� BIRCG 006 (3.222 pacientes)
� HERA (5.090 pacientes)
� NSABP-B 31/NCCTG-N9831 (3.351 pacientes)
� The FINHER Trial (1.100 pacientes)
BCIRG 006
4 x AC60/600 mg/m2
4 x Docetaxel100 mg/m2
6 x Docetaxel and Carboplatin75 mg/m2 AUC 6
1 Year Trastuzumab
N=3,222
1 Year Trastuzumab
AC����T
AC����TH
TCH
Her2+(Central FISH)
N+
or high
risk N-
4 x AC60/600 mg/m2
4 x Docetaxel100 mg/m2
Slamon D., SABCS 2005
Stratified by Nodes
and Hormonal
Receptor Status
BCIRG 006: BCIRG 006: SupervivenciaSupervivencia LibreLibre de de EnfermedadEnfermedad% SLE
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 1 2 3 4 5Año desde randomización
77%
86%
80%
73%
84%
80%86%
93%
91%
Patients Eventos
1073 147 AC->T
1074 77 AC->TH
1075 98 TCH
HR (AC->TH vs AC->T) = 0.49, P<0.0001
HR (TCH vs AC->T) = 0.61, P=0.0002
HERA TRIAL DESIGNHERA TRIAL DESIGN
”Estudio”Estudio multicéntricomulticéntrico comparando 1 año comparando 1 año dede trastuzumabtrastuzumab contra 2 años decontra 2 años de
trastuzumabtrastuzumab contra nocontra no trastuzumabtrastuzumab en en pacientes con carcinoma de mama pacientes con carcinoma de mama her2/her2/neuneu positivas que terminaron positivas que terminaron
quimioterapia adyuvante”quimioterapia adyuvante”
PiccartPiccart--GebhartGebhart MJ, de los grupos BIG y no BIGMJ, de los grupos BIG y no BIG
ASCO Scientific Symposium 16/05/2005
HERA TRIAL DESIGNHERA TRIAL DESIGN
Women with HER-2 POSITIVE invasive
breast cancer IHC3+ or FISH+ centrally confirmed
Surgery + (neo)adjuvant chemotherapy (CT) ±±±± radiotherapy
StratificationStratification
Nodal status, adjuvant CT regimen, hormone receptor status and endocrine therapy,
age, region
RandomizationRandomization
Trastuzumab8 mg/kg ���� 6 mg/kg3 weekly x 2 years
Trastuzumab8 mg/kg ���� 6 mg/kg3 weekly x 1 year
Observation
100
67
1 2
SupervivenciaSupervivencia LibreLibre de de EnfermedadEnfermedad
85%
77%
Años después de la aleatorización
Quimioterapia + Trastuzumab x 1 año
Quimioterapia
Q (N=1693) – Eventos: 220
Q�T (N=1694) – Eventos: 127
HR:0.54 - p = 0.0001
HERA ASCO-2005
“AC ���� Paclitaxel con o sin trastuzumab en pacientes con carcinoma de mama
operable con her2/neu positivo”
Análisis combinado del
NSABP-B 31 / NCCTG-N9831
Romond EH, Perez AE, Bryant JS, et al.Romond EH, Perez AE, Bryant JS, et al.
ASCO Scientific Symposium 16/05/2005
NSABP B-31
NCCTG N9831
Arm 1
Arm 2
Arm A
Arm B
Arm C
= doxorubicin/cyclophosphamide (AC) 60/600 mg/m2 q 3 wk x 4
= paclitaxel (T) 175 mg/m2 q 3 wk x 4
= paclitaxel (T) 80 mg/m2/wk x 12
= trastuzumab (H) 4mg/kg LD + 2 mg/kg/wk x 51
Control: AC→→→→T
Investigational: AC→→→→T+H
100
67
1 2 3 4 5
B31/N9831: B31/N9831: SupervivenciaSupervivencia librelibre de de enfermedadenfermedad
87%
75%
85%
67%
Años después de la aleatorización
Quimioterapia + Trastuzumab
Quimioterapia
Q (N=1679) – Eventos: 261
Q�T (N=1672) – Eventos: 134
HR:0.48 - p = 0.000000000003
NSABP B21 + NCCTG N9831 ASCO-2005
NEJM 354:809-820, Feb. 2006
NEJM 354:809-820, Feb. 2006
TrastuzumabTrastuzumab adyvanteadyvante: Resumen de resultados: Resumen de resultados
NSNSp< 0.008p< 0.008
NRNR0.670.67(0.48(0.48--0.93)0.93)
p< 0.015p< 0.015
0.660.66(0.47(0.47--0.91)0.91)
P<0.015P<0.015
SVSV
0.460.46
p < 0.0078p < 0.0078
0.490.49(0.37(0.37--0.65)0.65)
P <0.0001P <0.0001
0.480.48(0.39(0.39--0.59)0.59)
p< 0.0001p< 0.0001
0.640.64(0.54(0.54--0.76)0.76)
P< 0.0001P< 0.0001
ILEILE
FINFIN--HERHER(NEJM 06)(NEJM 06)
BCIRG 006BCIRG 006(SABCS 05)(SABCS 05)
NSABP B 31NSABP B 31
NCCTG N9831NCCTG N9831
(NEJM 05)(NEJM 05)
HERAHERA(ASCO 06)(ASCO 06)
Toxicidad del Toxicidad del TrastuzumabTrastuzumab
� La principal toxicidad es la cardiológica, pudiendo
manifestarse como insuficiencia cardíaca:
– El mecanismo de producción no es conocido.
– Independiente de la toxicidad esperada con las antraciclinas.
– Controles similares a los tratamientos con fármacos
cardiotóxicos.
� Efectos frecuentes (10%) pero menos graves:
– Dolor abdominal, astenia, dolor torácico, escalofrios, cefaleas,
nauseas, diarreas, artralgias, mialgias y erupciones cutáneas.
– Molestias con la perfusión (escalofrios, fiebre y síntomas
gripales).
� Contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca y/o
respiratoria.
CardiotoxicidadCardiotoxicidad del del TrastuzumabTrastuzumab
CardiotoxicidadCardiotoxicidad del del TrastuzumabTrastuzumab
Resumen actividad Trastuzumab en adyuvancia Ca. de mama
� En pacientes con Ca. de mama HER2/neu + de alto riesgo la adición
de Trastuzumab a la QT basada en AC ⇓⇓⇓⇓ el riesgo relativo de
recidiva (del 46% al 52% a 3 años).
� La adición de Trastuzumab a la QT convencional ⇑⇑⇑⇑ del 0.7 al 4 % la
probabilidad de cardiotoxicidad (un riesgo 7.2 veces superior):
– 1-4% si antraciclinas previas.
– 5% si taxanos simultáneos.
– 19% si antraciclinas simultáneas.
� Por tanto se ha establecido una nueva indicación “estándar” de
tratamiento adyuvante:
– Actualmente se incluye el Trastuzumab como parte del tratamiento
adyuvante en pacientes con HER2 + (“ Excepto en pacientes con
contraindicación al mismo o características no evaluadas en los estudios
efectuados”).
Resumen actividad Trastuzumab en adyuvancia Ca. de mama
Cuestiones no resueltas:
• Forma de administración del Trastuzumab.
• Asociación con Radioterapia.
• Aumento de la frecuencia de MTTs a nivel del SNC.
• Coste del tratamiento.
TrastuzumabTrastuzumab: : Radioterapia simultRadioterapia simultááneanea
� Ninguno de los 5 estudios comentados fueron diseñados
teniendo en cuenta a la Radioterapia como variable a explorar.
TrastuzumabTrastuzumab: : Radioterapia simultRadioterapia simultááneanea
� Se comienza a plantear cuando aparece más toxicidad
cardíaca de la esperada.
TrastuzumabTrastuzumab: : Radioterapia simultRadioterapia simultááneanea
� Comunicación ASCO 2006:
� “Las pacientes con cáncer de mama HER-2 positivo que
reciben trastuzumab y RT simultánea después de la
quimioterapia convencional no presentan más complicaciones”.
� Dra. Halyard Clínica Mayo (estudio NCCTG 9831).
� Estudio NCCTG 9831:
� 3.351 pacientes totales.
� 1.460 pacientes reciben RT (908 Trastuzumab
simultáneo).
� Toxicidad NS: piel, neumonitis, disnea, tos, disfagia,
neutropenia o cardiotoxicidad.
TrastuzumabTrastuzumab: : ⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑ dede MTTsMTTs en SNCen SNC
� ⇑⇑⇑⇑ MTTs en SNC como primer evento en pacientes
que reciben tratamiento adyuvante con Trastuzumab:
� HERA: 21 Vs 15
� B31: 21 Vs 11
� N9831: 12 Vs 4
TrastuzumabTrastuzumab: : ⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑ dede MTTsMTTs en SNCen SNC
� Cerca del 10% de las pacientes en tratamiento con QT +
Trastuzumab (HER 2 +) desarrollan MTTs en el SNC como
primer sitio de progresión.
TrastuzumabTrastuzumab: : ⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑ dede MTTsMTTs en SNCen SNC
� Causas probables:
� Mejoría en el control tumoral periférico.
� Sv más largas.
� No permeabilidad de barrera hematoencefálica al Trastuzumab.
TrastuzumabTrastuzumab: : CosteCoste
TrastuzumabTrastuzumab: : Coste tratamiento Coste tratamiento CaCa. mama. mama
TrastuzumabTrastuzumab: : CosteCoste
A modo de resumen final
� El Trastuzumab es un fármaco muy activo y con resultados muyprometedores en el tratamiento del Cáncer de mama HER2 +, tanto en adyuvancia (⇓⇓⇓⇓ el riesgo relativo de recidiva del 46% al 52% a 3 años), como en pacientes metastásicas.
� Todavía no se ha definido de forma clara su forma de administración:
– Simultáneo o secuencial.
– Semanal o trisemanal.
– Duración del tratamiento (9 semanas, 1 año, 2 años…)
– Los protocolos para minimizar y controlar la cardiotoxicidad (7.2 veces superior).
� Actualmente no existen datos que establezcan la seguridad de su uso juntoa la Radioterapia.
� Debido al enorme costo de los nuevos tratamientos se debe garantizar unsistema de acceso equitativo a los mismos (Bengt Jonsson y Nils Wilking. Informe Karolinska 2005).
Recommended