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NOUVEAUX BIOMARQUEURS CHEZ L’ENFANTPr Christèle GRAS-LE GUENPédiatrieHôpital Mère Enfant CHU NANTES
ACNBH
ODPC N°1495
DECLARATION D’INTERETDANS LE CADRE DE MISSIONS DE FORMATION REALISEES POUR L’ACNBH
44ème Colloque National des Biologistes des HôpitauxNantes, 23‐25 septembre 2015
Pr C GRAS‐LE GUENExerçant au CHU de Nantesdéclare sur l’honneur Avoir un lien d'intérêt avec les entreprises pharmaceutiques, du diagnostic susceptible de modifier mon jugement ou mes propos, concernant le sujet présenté.
Thermofisher, Biomerieux
PLAN• Place de la PCT dans la Prescription ATB chez l’Enfant• Fièvre isolée et bactériémie occulte• Pyélonéphrite• Pneumonie• Méningite bactérienne
• Place de la Protéine S100B dans la prise en charge des traumatismes crâniens légers de l’enfant
PLACE DE LA PCT DANS LA PRESCRIPTION ATB CHEZ L’ENFANT
Prédire l’infection bactérienne chez l’enfant: un défi pour le clinicien !• Fièvre: 1er motif de consultation soins primaires et Urgences
Pédiatriques (20%)• Entre 3 et 6 épisodes fébriles/an jeune enfant;
• 4 consultations/an/enfant avant 1 an• Hay, Fam Pract 2005, Heffeman, Emerg Inf Dis 2004 ;Alpern Pediatr emerg Care 2006
• Difficultés pour professionnels de santé à identifier Infection Bactériennes Sévère (IBS)
• Van den Bruel Lancet 2010)
• Retard au Dg = conséquences graves, voire fatales • Identification précoce IBS associée à un meilleur pronostic
• Simpkins PIDJ 2009; Newman-Toker JAMA 2009; Kumar Crit Care Med 2006
• 1eres causes de décès de l’enfant; 1ers motifs de plainte
5
Prédire l’infection bactérienne chez l’enfant: un défi pour le clinicien !
• Un diagnostic difficile• Consultations très précoces• Symptômes rapidement évolutifs• Variable selon l'âge (Thompson M, Lancet 2006)
• Infections bactériennes sévères devenues rares• 7,2% en Australie Craig JC, BMJ 2010
• 3,4% d’infections urinaires• 3,4% de pneumonies• 0,4% de bactériémies• 0,1% de méningites
• Sensibilité du clinicien: 10-50%;• Spécificité: 90-100% !
6
7
88
Galetto-Lacour A,Zamora S,Gervaix A.Pediatrics 2003;112:1054-60
RV des marqueurs biologiques d’infection bactérienne dans les fièvres isolées du < 3 ans
Gras-Le Guen C Scand J Infect Dis. 2007;39: 157-159.
9
Probabilité d’une bactériémie occultecohorte de 215 enfants <3ans fièvre > 39°C aux urgences
Galetto-Lacour, Arch Dis Child 2010
10
ETUDE GENEVE-PARIS(Benador, Siegrist, Gendrel et al, Pediatrics, Dec 1998
• 80 enfants 1 an - 15 ans porteurs Infection urinaire féb
• Scintigraphie DMSA• 37 ont des lésions en rapport avec l’infection
• Cicatrices rénales dues à la pyélonéphrite• non corrélées à IL6, IL8, TNF, CRP• corrélation très positive avec PROCALCITONINE
11
Règle de décision clinique proposée : PCT/RVU
40% des cystographies évitées
Réserver les indications de Cystographie si:PCT > 0.5 ng/mlOuDilatation urétérale l’échographie
J Ped 2011, J of Urology, 2011 Plos One 2012S Leroy, M Chalumeau
12
Infection urinaire fébrile13
Coloration GRAM, Cellularité LCR et sang, proteinorachie et convulsions
Bacterial Meningitis Score
JNI15 juin 2012 TOURS 14
• Sensibilité du BMS = 99,3% (IC 95% = 98,8–99,9)
• 5 patients non identifiés; 4/5 avaient une méningite à méningocoque
• Affinement possible pour détecter les faux négatifs
889 enfants avec une MB
884 enfants détectés
Application du BMS
Sensibilité du BMS15
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Sen
sibi
lité
0.00 0.25 0.50 0.75 1.001-Spécificité
PCT 0.98*CRP 0.89Protéinorachie 0.88PNN-LCR 0.87
ROC areas
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Sen
sibi
lité
0.00 0.25 0.50 0.75 1.001-Spécificité
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Sen
sibi
lité
0.00 0.25 0.50 0.75 1.001-Spécificité
PCT 0.98*CRP 0.89Protéinorachie 0.88PNN-LCR 0.87
ROC areas
PCT 0.98*CRP 0.89Protéinorachie 0.88PNN-LCR 0.87
ROC areas
0.01
0.1
1
10
100
1000
Viral Bactérien
ng/ml
0,5
Sp = 83%(95% CI = 74-
90)
Se = 99%(95% CI = 94-
100)
Garçon 21 mois
N meningitidis
Procalcitonin to Distinguish between Bacterial and Aseptic
Meningitis: a European Multicenter Validation
StudyF Dubos et al, ESPID, Basel 2006
Le Méningitest®
• Purpura• Convulsions
• Aspect toxique• Gram sur le LCR +
• Protéinorachie 0,5 g/L • PCT 0,5 ng/mL
Pas d’hospitalisation, pas d’antibiotiques
Oui
Non
Méningite aiguë (≥7 cells/mm3)
Pas de critères d’exclusion *
Hospitalisationet
antibiotiques
*Affection neurochirurgicale connue
Immunodepression connue>10 000 GRs/mm3 dans le LCRTraitement antibiotique < 48h
Population Construction, n = 111 (14 MB)Se = 100% [78-100]Sp = 62% [52-71]
PopulationValidation, n = 56 (7 MB)Se = 100% [68-100]Sp = 51% [37-64]
= affinement du BMS
JNI15 juin 2012 TOURS
18
Resp Med dec 2011
Seuil PCT 0.25 ng/ml
Infection Materno-FœtaleUn problème quotidien dans nos maternités
• Problème de santé publique :• Fréquent : 25% des femmes enceintes colonisées à
Streptocoque B, • Grave : Décès 1‰,
Grande prématurité 1.5%
20
Expertise collective de l’INSERM
« tout nouveau né symptomatique est infecté jusqu’à preuve du contraire » ! ANAES 2002
Bilans biologiques répétés et pression antibiotique importante 82% des nouveau-nés suspectsd’IMF exposés aux ATB
Stocker M., et al., Neonatology, 2010.
Etude Nantaise 2011 cohorte 2780 NNés : 45,3% des nouveau-nés font l’objet d’une
analyse du liquide gastrique13.1% IC95%[11,3-15,1] d’entre eux sont traités par
antibiothérapie 22% d’antibiothérapie per partum
Joram et al, EJCM 2011
21
Incidence globale des INBP 0,8 à 1/1000 naissances vivantesWeston. PIDJ 2011;
Stoll BJ. Pediatrics 2011
Evolution de l’incidence des IN précoces et tardives à SGBCDC. MMWR Recomm Rep 2010
22
Evolution de l’incidence des IN à SGB, réseau Epibac,France, 1997-2006 Jourdan-daSilva, BEH, avr 2008
Incidence 0,23/1000 naissances vivantes en 2006
23
■ L’INP à SBG est une maladie de faible incidence mais à hautrisque de conséquences graves
• 2 à 3 % de décès chez les bébés à terme• 20 à 30% chez les enfants prématurés
Stoll BJ. Pediatrics 2011
■ Même si l’épidémiologie bactérienne des INP s’est modifiée• le SGB reste le germe le plus fréquent chez le nouveau-né à terme• Escherichia coli est la bactérie la plus fréquemment identifiée chez
le nouveau-né grand prématuré
Stoll BJ. Pediatrics 2011
24
HEMOCORD (HUGO) 2013*Cohorte 3252 de NNés suspects d’INP (liquide gastrique)
46 % des naissances …*10,8% de Nnés traités par ATB, (4,7% à terme)*40 infections NP (2,6/1000 naissances)
40% chez Nnés prématurés NNTest: 86
nb de patients à tester pour détecter 1 INP possible NNTreat: 9
nb de patients traités pour 1 INP possible
*Dont 4 certaines (0,26/1000 naissances)NNTest: 866
nb de patients à tester pour détecter 1 INP certaineNNtreat: 89
nb de patients traités pour 1 INP certaine
26
CULTURE ET IDENTIFICATION Identité bactérie Pseudomonas aeruginosa TYPE BMR Pseudomonas aeruginosa résistant (BR). Sérovar O12
ANTIB. AUTOM. : BACILLE GRAM NEGATIF NON FERMENTANT TICARCILLINE [TIC](SIR) RESISTANT TICARCILLINE [TIC](CMI) >=128 TICAR+CLAV [TCC](SIR) RESISTANT TICAR+CLAV [TCC](CMI) >=128 PIPERACILLINE [PIP](SIR) RESISTANT PIPERACILLINE [PIP](CMI) >=128 PIPE+TAZO [PPT](SIR) RESISTANT PIPE+TAZO [PPT](CMI) >=128 AZTREONAM [ATM](SIR) RESISTANT AZTREONAM [ATM](CMI) >=64 IMIPENEME [IPM](SIR) RESISTANT IMIPENEME [IPM](CMI) >=16 MEROPENEME [MEM](SIR) RESISTANT MEROPENEME [MEM](CMI) >=16 CEFTAZIDIME [CAZ](SIR) RESISTANT CEFTAZIDIME [CAZ](CMI) >=64 CEFEPIME [FEP](SIR) RESISTANT CEFEPIME [FEP](CMI) >=64 TOBRAMYCINE [TMN](SIR) RESISTANT TOBRAMYCINE [TMN](CMI) >=16 GENTAMICINE [GMI](SIR) RESISTANT GENTAMICINE [GMI](CMI) >=16 AMIKACINE [AKN](SIR) RESISTANT AMIKACINE [AKN](CMI) >=64 CIPROFLOXACINE [CIP](SIR) RESISTANT CIPROFLOXACINE [CIP](CMI) >=4 LEVOFLOXACINE [LVX](SIR) RESISTANT LEVOFLOXACINE [LVX](CMI) >=8 COLISTINE [CST](SIR) SENSIBLE COLISTINE [CST](CMI) 2 COTRIMOXAZOLE [SXT](SIR) RESISTANT COTRIMOXAZOLE [SXT](CMI) >=320
COTRIMOXAZOLE [SXT](SIR) RESISTANT COTRIMOXAZOLE [SXT](CMI) >=320 FOSFOMYCINE [FSF](SIR) SENSIBLE
ETUDE ASSOCIATIONS D'ANTIBIOTIQUES Méthode d'étude diffusion en gélose ASSOC.N°1 Indifférence entre imipénème et fosfomycine ASSOC.N°2 Indifférence entre imipénème et colistine ASSOC.N°3 Indifférence entre méropénème et colistine ASSOC.N°4 Indifférence entre colistine et fosfomycine
Flore Humaine• Ecosystème complexe• Colonisation post natale: processus clef durant lequel
survient la programmation hôte/microbes
CPA
Th
1Th
2
Th0rTc
IL10TGF‐B
Lamina Propria
Lumière Digestive
Antigènes microbiens
• Méthylation/déméthylation (ilots CpG)• Acétylation/déacétylation des protéines Histones• Interference miRNAs & RNA
→ Modification de l’expression des gènes
Gluckman et al, NEJM 2008
Mécanismes épigénétiques
Programmation différentes pathologies
• Diabète non insulino dépendant• Hypertension artérielle• Accident vasculaire cérébral• Insuffisance rénale• Pathologies inflammatoires, autoimmunes• Allergies
Barker DJ, Acta Ped 2004;93:26-33
Performance diagnostique des examens complémentaires
31
Manroe 1979
Place de la CRP
Chiesa et al, Clin Infect Dis, 1998 ; 26 : 664-72
Healthy newborns
Uninfected hospitalizednewborns
Infected newborns
Procalcitonin and Sepsis in critically ill newborns
3737
PCT dosée au cordon
Probabilité d’être infecté si PCT + 85%; si PCT- 1%JORAM et al, Arch Dis Child 2006
38
JNI15 juin 2012 TOURS 39
Table 2. Diagnosis values of PCT in all, preterm and term newborns. All newborns
n=2154 Preterm newborns
n=812 Term newborns
n=1342 Sensitivity 0.923 (0.734-0.986) 1.000 (0.771-1.00) 0.778 (0.402 - 961)
Specificity 0.971 (0.963-0.977) 0.951 (0.933-0.964) 0.983 (0.974 - 0.989)
Negative predicting value 0.999 (0.996-1.000) 1.000 (0.994-1.000) 0.998 (0.994 - 1.000)
Positive predictive value 0.279 (0.190-0.388) 0.304 (0.192-0.443) 0.233 (0.106 - 0.427)
Positive likelihood ratio 31.7 (24.2-41.7) 20.4 (15.0-28.7) 45.1 (26.4 - 76.9)
Negative likelihood ratio 0.08 (0.02-0.30) 0.00 (0.00 – NA) 22.6 (0.07 - 0.77)
(26 enfants infectés)
MONOGRAMME DE BAYES
40
Prématurés
Pop Générale
40
AUC PCT: 0.96 IC95% 0.95-0.98
AUC CRP1: 0.75 IC95% 0.72-0.78
AUC CRP2:0.88 IC95% 0.86-0.91
Infection néonatale tardive en néonatologie42
PCT> 0.5-2 g/L
PCT< 0.5-2 g/L
25.5%
Lorsque PCT +, le risque d’être infecté est de 80%
Lorsque PCT -, le risque d’être infecté est de 2.2%Isidor et al, Scand J Infect Dis 2007, Jacquot A, Arch Dis Child 2009
Etude Prospective Maternité CHU NANTES
• Mars 2011 à Septembre 2012• Nouveau-nés suspect d’Infection Néonatale Bactérienne
Précoce (INP)• Pris en charge selon recommandations ANAES 2002• Objectif: Evaluer performances diagnostiques d’un
algorithme incluant le dosage de PCT au sang de cordon• Evaluer l’économie potentielle d’exposition aux ATB
NNé suspect d’infection néonatale
Hémoculture + ATB IV+ Hospitalisation
PCT au cordon Surveillance clinique en maternité
48hCRP >20 mg/l H12
OUIou signes cliniques
NON
Hémoculture +/- PL+/- Rx Thorax
+ Hospitalisation
ATB IV dans l’heure
Ré évaluation clinique et biologique à 36h
Signe de gravité ou anomalie biologiqueou symptomatologie persistante à H3
Signes de gravité ou Symptomatique
H2?
OUI
NON
< 0,6 ng/ml
> 0,6 ng/ml
Apparition de signes cliniques
OUINON
Résultats
• 5904 naissances; dont 2408 Nnés suspects d’INP (40,8%)
• 75% Nnés à terme• Incidence globale de l’infection: 3.4‰ des naissances
(n=20)
• 10 NNés (50%) avaient reçus ATB per natale
• 14 NNés (70%) symptomatiques à H2
Résultats• 3 infections certaines : 0.5‰ naissances
• 2 Hémocultures + : Streptocoque B, Streptocoque mitis oralis
• 1 Syphilis congénitale• Liquide gastrique 96,7% Nnés suspects d’INP• Culture positive 314 cas (13,7%)
• Escherichia coli: n=176 (56%)• Streptocoque B : n=72 ( 22.9%
• Parmi les 20 NNés infectés, 13 cultures positives (65%).
Performances diagnostiques : pas de différence significative
Algorithme ANAES Algorithme avecPCT
Sensibilité 95% (85.4-100) 90% (76.9-100)Spécificité 87.4% (86-88.7) 91.7% (90.6-92.8)
Valeur prédictive + 6% (3.4-8.6) 8.53% (4.8-12.3)
Valeur prédictive - 99.9% (99.8-100) 99.9% (99.8-100) Rapport de vraisemblance +
7.9 (7.1-8.8) 10.9 (8.9-13.3)
Rapport de vraisemblance -
0.06 (0.01-0.4) 0.1 (0.03-0.4)
PCT-basedANAES-based
Pré test: Prévalence 0,34%Post test positive
Algorithme ANAES:6% 95% CI (5-7) Algorithme avec PCT:9% 95% CI (7.8-10.2)
Post test négative: < 0.001% (0-10-6) pour les 2 algorithmes
NNé suspect d’infection néonatale
Hémoculture + ATB IV+ Hospitalisation
PCT au cordon Surveillance clinique en maternité
48hCRP >20 mg/l H12
OUIou signes cliniques
NON
Hémoculture +/- PL+/- Rx Thorax
+ Hospitalisation
ATB IV dans l’heure
Ré évaluation clinique et biologique à 36h
Signe de gravité ou anomalie biologiqueou symptomatologie persistante à H3
Signes de gravité ou Symptomatique
H2?
OUI
NON
< 0,6 ng/ml
> 0,6 ng/ml
Apparition de signes cliniques
OUINON
• Economie d’ATB(9 vs 13%; p<0,05)
• Economie d’ex compl(12 vs 40%; p<0,005)
Lencot S et al, E J C Microb 2014
DIACORD: PHRC National 2014
• Validation externe et multicentrique de l’algorithme diagnostique
• Etude multicentrique de non infériorité contrôlée randomisée en cluster avec un "stepped wedge" design –L'unité de randomisation est chaque centre investigateur–Début dans le groupe contrôle –Randomisation du service–Mise en place du nouvel algorithme avec le dosage de la
PCT au cordon.
Population• Population Nnés > 36 SA suspects d’INP selon critères
ANAES• Etude soins courants: non opposition parentale• 15 maternités participantes• n= 8928
•Objectif Principal :
Déterminer si un algorithme incluant un dosage de PCT au cordon permet:i) de réduire l’exposition aux antibiotiques ii) sans augmenter le risque d’évolution défavorable en comparaison avec la prise en charge actuelle
PROTÉINE S100B DANS LE TRAUMATISME CRÂNIEN LÉGER DE L’ENFANT: OÙ EN SOMMES NOUS ?J PIMMEL, F LORTON, K LEVIEUX, B VRIGNAUD, C GRAS-LE GUENUrgences PédiatriquesCHU NANTES
Traumatisme crânien de l’enfant• Motif fréquent de consultation aux urgences
• Environ 5% des passages aux urgences pédiatriques• 90‐95% sont des TC légers GCS> 13
• Dunning, Arch Dis Child 2006• Complications rares mais graves
• 8% Lésions intra crâniennes• 1% neurochirurgie
• Pandor, HealthTechnol Assess 2011
Problématique des services d’urgences• Distinguer au sein d’un groupe de patients admis pour
traumatisme crânien léger présentant des symptômessemblables (céphalées, vomissements, hématome..)ceux qui présentent• une lésion intra crânienne nécessitant un traitement immédiat
(~1%)• des 99% avec une affection bénigne.
Prise en charge actuelle des traumatismes crâniens
Kuppermann et al, Lancet 2009
TC légers et Scanner Cérébral• Proportion de TDM en cas de TCL variable selon les équipes
• Kuppermann et al 2009: 30%• Schonfeld et al 2013:15%• CHU Nantes: 7‐10%
• Allongement des délais de passage• Sédation chez l’enfant
• Coût• Augmentation du risque de cancer en lien avec l’exposition auxradiations ionisantes• 1 cas de tumeur cérébrale/ 10 000 scanners cérébraux
• Pearce, Lancet 2012• 1,9 cas de leucémie/ 10 000 scanners cérébraux
• Miglioretti, JAMA Pediatr 2013
La Protéine S100B• Dimère de 21 KDa• Famille des protéines de liaison du Calcium • 2 sous-unités: monodimère ββ ou hétérodimère αβ• Sous-unité β : spécificité cérébrale
La Protéine S100B
• Synthèse quasi exclusive par les astrocytes du SNC• Très faiblement par :Les mélanocytesLes chondrocytesLes adipocytes
• ½ vie plasmatique: 2 h• Elimination rénale
La Protéine S100B • Dosage dans sérum / LCR
• ≠ capillaire• Prélèvement sur un tube sec• Résultat du dosage disponible en 1 heure environ• Normes pouvant varier selon les laboratoires
• Valeurs usuelles: dans sérum < 0,10 µg/l• ½ vie plasmatique courte: 2 heures, • Dosage rapide après le TC (3-6h maxi)
Protéine S100B et TC chez l’enfant• Bouvier et al; Clinical Biochemistry 2011S100B dosée chez 186 enfants « sains » âgés de <3ans
Cohorte 75 enfants moins de 3 mois en cours d’analyse:• Mean 0,27 μg/L• 95eme perc: 0,49 μg/L
Protéine S100B et TC chez l’enfant• Castellani et al; Acta Paediatrica 2009
• 109 enfants avec TC<6h + GCS ≥ 13 + 1FDR• Dosage S100B + Scanner
Sens 100% (92-100)Spé 42% (38-43) 30% de scanners évitables
Cut-off: 0,16µg/L
Bouvier et al; Clinical Chemistry 2012
• 446 enfants avec TC <3h • classés en 3 groupes selon
score Masters (GCS)
• Augmentation linéaire de la concentration de S100B en fonction de la gravité du TC.
• Réduction possible de 30 % du nombre scanners inutiles.
Protéine S100ß au CHU de Nantes
Etude pilote : • consultation aux urgences pédiatriques pour TCL• scanner cérébral et dosage de la protéine S100ß dans
les 6h post TCObjectif principal : évaluer la diminution potentielle du nombre de prescription de TDM cérébral
Passages aux Urgences Pédiatriques de Nantes pour Traumatisme crânien (selon PMSI) entre septembre 2012 et avril 2014
N = 2967 enfants
Indication TDM N = 280
Exclus N = 171 Dont : 125 non dosés ou QI, 44 dosés > H6, 2 avec antécédent neurologique
Enfants inclus avec TDM et dosage de protéine S100B < H6
N = 109
Faible risque N = 2
Risque intermédiaire N = 47
Haut risque N = 60
S100ß – N = 2
0 LICcs
S100ß – N = 30
1 LIC
S100ß + N = 17
1 LIC
S100ß – N = 30
3 LIC
S100ß + N = 30
12 LIC
0 LICcs 0 LICcs 2 LICcs 7 LICcs
•17 LIC dont 9 cliniquement significatives (groupe Ht Risque)
LIC + LIC -
S100ß + 13 34 47
S100ß - 4 58 62
17 92 109
Sensibilité : 77% (IC95% 50-93)Spécificité : 63% (IC95% 52-73)VPP : 28% (IC95% 16-43)VPN : 94% (IC95% 84-98)Proba post test positif : 28% (21-36)Proba post test nég : 6% (3-14)
Performances prédictives de la protéine S100ß
LICcs + LICcs -
RDC S100ß + 9 68 77
RDC S100ß - 0 32 32
9 100 109
Sensibilité : 100% (IC95% 66-100)Spécificité : 32% (IC95% 23-42)VPP : 12% (IC95% 6-21)VPN : 100% (IC95% 89-100)Proba post test positif : 12% (9-13)Proba post test nég : 0% (0-17)
Performances prédictives PECARN + S100ß :
La protéine S100ß au CHU de Nantes
• Intégrer la protéine S100ß dans la RDC du PECARN :
• diminution potentielle de 29% (IC95% 21‐38) du nombre de scanners cérébraux
• Diminution de 68% dans le groupe a risque intermédiaire (IC 95% 55‐81)
• Sécurité d’utilisation :
• VPN de 100% (IC95% 89‐100)
• Proba post test nég : 0% (IC95% 0-17)
Simon-Pimmel et al, Shock 2015
Impact de la protéine S100B sur les pratiques médicales au CHU NANTES ?• Soins courants: enfants à risque
intermédiaire de LIC selon la RDC fontl’objet dosage protéine S100β (TC< 6h)depuis mai 2014 (période 2).
• Selon le résultat de la protéine intégrée à la RDC• TDM cérébral,• Hospitalisation• Retour à domicile.
• Comparaison des taux de TDM et d’hospitalisation à ceuxde l’année précédente (période 1).
Impact de la protéine S100B sur les pratiques médicales ?
•Il n’a pas été retrouvé de faux négatif aucours de la période de l’étude.• L’impact médico-économique de l’utilisationen pratique courante de la protéine S100βdoit être évalué dans une étude spécifique.
Conclusion• Rôle Protéine S100B chez l’enfant prometteur:• Diminution TDM• Diminution hospitalisations• Fluidification des prises en charges aux UP• Diminution de l’irradiation des enfants• Impact médico économique
• Etude de pratiques/ niveau de preuve établi • Avant 4 mois ?• Apres 6 heures ?
LE MOT DE LA FIN
Règle de prescription d’un biomarqueur: uniquement si son
résultat peut vous faire changer de stratégie diagnostique ou
thérapeutique !
MERCI
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