Neoplasia Mg vs Bg2010

MALIGNA MALIGNA TRANSFORMACIJATRANSFORMACIJA

TumorTumorNeoplaziNeoplazijjaa

TTerminologijaerminologija

• ononkologijakologija: nauka o tumorima (grčki, onkos = tumor + logia = nauka)

• neoplaneoplazziijja:a: novi - nekontrolisani rast

(autonoman, nastao usled gubitka odgovora na faktore kontrole rasta)

NeoplastiNeoplastična (čna (MalignaMaligna)) transformacijatransformacija

• preterano razmnožavanje ćelija koje stvaraju neoplazme neoplazme (neoplazije(neoplazije, tumoretumore) ili se nakupljaju u preteranom broju u ekstracelularnoj tečnosti, tj. krvi, ascitesu) i metastaziraju

NEOPLAZIJA NEOPLAZIJA (NEOPLAZMA) (NEOPLAZMA)

TUMORTUMOR “Novi izrastak”“Novi izrastak”

abnormalna masa tkiva koja raste znatno brže od okolnog tkiva (čiji rast nije kordiniran sa rastom okolnog normalnog tkiva),

koja perzistira i nakon uklanjanja delovanja agensa koji je doveo do njenog nastanka.

NEOPLAZIJA NEOPLAZIJA (NEOPLAZMA(NEOPLAZMA))

Poremećaj normalnih Poremećaj normalnih mehanizama kontrole rastamehanizama kontrole rasta. .

Poremećaj Poremećaj balansabalansa izme izmeđđu u ćelijske deobećelijske deobe i i ćelijske smrti. ćelijske smrti.

NEOPLAZIJANEOPLAZIJA

• Transformacija normalne u Transformacija normalne u ““neoplastineoplastičnu” ćelijučnu” ćeliju (KANCEROGENEZA, kancer KANCEROGENEZA, kancer == rak, kraba rak, kraba)

ETIOLOGIJA• GENETSKI FAKTORIGENETSKI FAKTORI – – poligenskipoligenski (dokaz: ubacivanje

onkogena u ćelije u kulturi dovodi do njihove maligne transformacije; transgeni /knock-out miševi - miševi sa novim onkogenima ubačenim u ćelije u embrionalnom stadijumu razvoja, ili miševi kod kojih su u ovom stadijumu razvoja uklonjeni anti-tumorski geni) imaju veću incidencu neolazija; potomci pacijenata sa familijarnim kancerima imaju veći rizik za razvoj kancera, npr. mutacija BRCA-1 i BRCA-2 gena se povezuje sa nastankom familijarnih kacinoma dojke i ovarijuma; osobe koje naslede mutaciju Adenoma-Polyposis coli gena imaju brojne polipozne adenome kolona, koji se u 85% slučajeva završe razvojem kolorektalnog karcinoma pre 50. godine).

• SREDINSKI FAKTORISREDINSKI FAKTORI (zna se da je smrt zbog karcinoma

*Većina neoplazija je multifaktorske etiologije.Većina neoplazija je multifaktorske etiologije.

Agens Zanimanje Mesto gde se razvija Ca

Jonizujuća zračenja - radon Neki rudari bronh

X-zraci, radijum radiolozi koža

Ultravioletno zračenje farmeri, mornari, etc. koža

Policiklični hidrokarboni u čađi

Odžačari, radnici u industriji nafte skrotum, koža, bronh

2-Naftilamin; 1-naf-tilamin Radnici gumarskoj industriji bešika

Benzidine; 4-aminobifenil Radnici u hemijskoj industriji bešika

Azbest Radnici u brodogradilištima Mezoteliom pluća

Arsenik Rudari u rudnicima zlata koža i bronh

Benzen Radnici koji rade sa lepkom, etc. Kostna srž (leukemija)

Vinil hlorid PVC radnici Jetra (angio-sarkom)

Aflatoksin B1 Čuvanje hrane. Proizvodi ga Aspergillus flavus (gljivica)

JetraJetra

Benzo(a)piren Pušači PlućaPluća

ETIOLOGIJA - Sredinski faktori

NE TREBA ZABORAVITI ULOGU VIRUSA I BAKTERIJA!!!!!NE TREBA ZABORAVITI ULOGU VIRUSA I BAKTERIJA!!!!!

KARCINOGENIKARCINOGENI

• KKarcinogenarcinogenii – agensi koji uzrokuju nastanak neplazija ili povećanje njihove incidence kod čoveka ili životinja.

KANCEROGENI:KANCEROGENI:

• fizičkifizički (jonizujuće zračenje, UV zracijonizujuće zračenje, UV zraci), • hemijski hemijski (sastojci duvanskog dima)(sastojci duvanskog dima) i• biološkibiološki

– virusi virusi • onkogeni DNK virusi: papova-, hepatitis B-, adeno-,

herpes-, pox virusi; • onkogeni RNK retrovirusi (HTLV-1 i indirektno HIV)

– bakterijebakterije (Helicobacter pilory)– parazitiparaziti ( Opisthorchis viverrini → Ca jetre;

Schistosoma haematobium → Ca bešike– toksini gljivica toksini gljivica (mikotoksin gljivice roda Aspergillus-

alfatoksin B1)

KANCEROGENI:KANCEROGENI:

• direktno i ireverzibilno menjaju direktno i ireverzibilno menjaju ćelijski genom ćelijski genom –– dovodeći, u dovodeći, u zavisnosti od svoje prirode, do:zavisnosti od svoje prirode, do:– fizičke, fizičke, – hemijske i hemijske i – biološke kancerogenezebiološke kancerogeneze.

• Maligna bolest NIJE bolestNIJE bolest koja nastaje zbog promena na nivou SAMOSAMO JEDNOG JEDNOG GENAGENA i, generalno, NIJE NASLEDNANIJE NASLEDNA

(Pozitivna porodična anamneza ukazuje na povećani rizik za razvoj maligne bolesti. Pokazano je da neki geni predisponiraju razvoj karcinoma dojke i kolona (npr. mutacija BRCA1/2). 5-10% svih karcinoma dojke/kolona je nasledno)

NEOPLAZIJANEOPLAZIJA

Maligna transformacijaMaligna transformacija

• Osnovni poremećaj neletalne MUTACIJE GENA KOJI KONTROLIŠU MUTACIJE GENA KOJI KONTROLIŠU ĆELIJSKI CIKLUSĆELIJSKI CIKLUS S POSLEDIČNIM GUBITKOM KONTROLE ĆELIJSKE DEOBE

• Ove mutacije mogu biti:– naslednenasledne i – stečenestečene (nastale pod uticajem fizičkih,

hemijskih i bioloških agenasa)

Maligna bolest Maligna bolest == genetska bolest ?genetska bolest ?

• Maligna bolest = skup bolesti koje bolesti koje nastaju usled gubitka kontrole nad nastaju usled gubitka kontrole nad deobom ćelijedeobom ćelije

• Budući da ćelijski ciklus i deobu ćelije kontrolišu proteini, s jedne strane, a da sintezu proteina kodiraju geni, s druge strane, maligna bolest maligna bolest == genetska bolestgenetska bolest

MALIGNA TRANSFORMACIJAMALIGNA TRANSFORMACIJA

• TRI GRUPE GENA SU OD SUŠTINSKOG ZNAČAJA ZA TRI GRUPE GENA SU OD SUŠTINSKOG ZNAČAJA ZA MALIGNU TRANSFORMACIJUMALIGNU TRANSFORMACIJU:

• 1) proto-onproto-onkkogenogenii – promovišu ćelijski rast i neophodna je transformacija SAMO 1 alela da dođe do gubitka kontrole ćelijskog rasta (dominantni geni)

• 2) tumortumorskiski supresor supresorskiski gen genii (antionkogeni)- inhibišu ćelijski rast i neophodna je transformacija OBA ALELAOBA ALELA da dođe do poremećaja rasta (recesivni geni),

• 3) geni koji regulišu apoptozu, mogu biti i recesivni i dominantni, utiču na sposobnost oštećene ćelije da sama sebe ukloni

Onkogeni i tumorski Onkogeni i tumorski supresorski genisupresorski geni

Proto-onProto-onkogeni*kogeni* (celularni onkogenicelularni onkogeni, c-onc, c-onc) i

*onkogeni = modifikovani geni (proto-onkogeni) koji obezbeđuju maligna svojstva ćelije, a proto-onkogeni su geni u normalnim ćelijama koji kodiraju proteine koji kontrolišu ćelijsku deobu i diferentovanje

tumorski supresorski geni (posredno ili neposredno kontrolišu tumorski supresorski geni (posredno ili neposredno kontrolišu funkciju proto-onkogena, kada se unesu u maligno funkciju proto-onkogena, kada se unesu u maligno transformisanu ćeliju ona gubi svojstva maligne ćelije)transformisanu ćeliju ona gubi svojstva maligne ćelije)

Proto-onkogeni i tumorski supresorski geni Proto-onkogeni i tumorski supresorski geni == geni koji kontrolišu ćelijsku deobugeni koji kontrolišu ćelijsku deobu

Onkogeni i tumorski Onkogeni i tumorski supresorski genisupresorski geni

• Proto-oProto-onnkogenikogeni: geni koji kodiraju proteine koji podstiču deobu ćelije

Onkogeni = pedala za gas (automobil)

• Tumorski supresorski geni:Tumorski supresorski geni: geni koji kodiraju proteine koji suprimiraju (blokiraju) deobu ćelije

Tumorski supresorski geniTumorski supresorski geni = kočnice (automobil)

Genski produkti proto-onkogena

Faktori rasta, npr. IGFReceptori za faktore rasta, npr. erb-2, ret

Faktori transdukcije signala, npr.,citoplasmatske kinazeProteini koji se vezuju za DNK i dovode do transkripcije

Proteini ćelijskog ciklusa, npr., ciklin D

Tumorski supresorski Tumorski supresorski genigeni

– kodiraju proteine koji nishodno regulišu ćelijski ciklus• P53P53• RbRb

Kako ćelija gubi kontrolu Kako ćelija gubi kontrolu nad deobom?nad deobom?

Promenom gena koji kontrolišu deobu ćelijePromenom gena koji kontrolišu deobu ćelije

• PromenePromene proto-onkogena (onkogena*) dovode do abnormalne, prekomerne stimulacije deobe (fugurativno, pritiska na pritiska na pedalu za gaspedalu za gas)

• Promene tumorskih supresorskih genaPromene tumorskih supresorskih gena dovode do nemogućnosti zaustavljanja nemogućnosti zaustavljanja ćelijske deobećelijske deobe (figurativno, nemogućnosti nemogućnosti kočenjakočenja).

OnkogeniOnkogeni

• nastaju Gain-of-Function promenama (mutacijama) gena

• dovoljna je mutacija samo mutacija samo JEDNOGJEDNOG ALELAALELA (dominantnidominantni)

OnkogeniOnkogeni

• MUTACIJE– tačkastetačkaste (promena u 1 paru baza)– 2 2 tipa hromozomskih translokacijatipa hromozomskih translokacija

(premeštanje na heterologi hromozom i dolazak pod regulacijsko delovanje nekog aktivnog gena na tom hromozomu ili spajanje s nekim od gena na translociranom hromozomu i aktivacija)

– amplifikacijskeamplifikacijske (abnormalna DNK replikacija)

MALIGNA ĆELIJA

↑ faktora faktora rastarasta

↑ receptora receptora za faktore za faktore rastarasta

↑ transdukcija signala

↑↑ transkripcijatranskripcija

Tumorski supresorski Tumorski supresorski genigeni

• trpe Loss-of-Function mutacije• za indukciju maligne

transformacije neophodna je mutacija OBA ALELA (recesivni geni)

• Urođene mutacije ovih genaUrođene mutacije ovih gena povećavaju rizik za indukciju povećavaju rizik za indukciju maligne bolestimaligne bolesti

Tumorski supresorski Tumorski supresorski genigeni

• Promene (mutacije) ovih genaPromene (mutacije) ovih gena dovode do gubitka inhibitora rastadovode do gubitka inhibitora rasta & & kontrole ćelijskog ciklusakontrole ćelijskog ciklusa. (Ovi geni obezbeđuju adekvatnu kordinaciju ćelijske progresije kroz G1 i G2 fazu , DNK sintezu tokom S-faze i segregaciju hromozoma i ćelijsku deobu tokom mitoze.)

PROGRESIJA TUMORA

• Sposobnost maligno transformisane ćelije Sposobnost maligno transformisane ćelije da stiče dalje (nezavisno od veličine da stiče dalje (nezavisno od veličine tumora)tumora) abnormalne karakteristike, kao što je sposobnost invazije okolnog tkiva, metastaziranja.

• Nastaje mutacijama u ćelijama unutar tumora, tako da se unutar tumora mogu uočiti subpopulacije ćelija sa različitim karakteristikama (u trenutku postavljanja dijagnoze, većina tumora su heterogeni i u njima se može izdvojiti više tumorskih linija (odsustvo p53 u ćelijama mnogih tumora smatra se odgovornim za povećanu nestabilnost DNK).

GENOMSKA NESTABILNOSTGENOMSKA NESTABILNOST

• Povećana sklonost ka stvaranju Povećana sklonost ka stvaranju mutacijamutacija

• Manifestuje se povećanom učestalošću tačkastih mutacija, hromozomskih aberacija i mikrosatelitskom nestabilnošću → nastankom MUTATORSKOG FENOTIPA I MUTATORSKOG FENOTIPA I DISDIFERENCIJACIJOM GENSKE DISDIFERENCIJACIJOM GENSKE EKSPRESIJEEKSPRESIJE (gubitak ekspresije nekih tkivnospecifičnih gena, a ekspresija novih gena, itd.)

GENOMSKA NESTABILNOSTGENOMSKA NESTABILNOST

UZROCI:UZROCI:

1.1. PREVELIKA DOZA FIZIČKE ili HEMIJSKE nokse PREVELIKA DOZA FIZIČKE ili HEMIJSKE nokse (prevelik broj nozogenih oštećenja DNK) u odnosu na (prevelik broj nozogenih oštećenja DNK) u odnosu na kapacitet popravka DNKkapacitet popravka DNK

2.2. Standardno opterećenje nozogenim delovanjem, ali Standardno opterećenje nozogenim delovanjem, ali SMANJEN KAPACITET POPRAVKA DNK (nozogene SMANJEN KAPACITET POPRAVKA DNK (nozogene mutacije gena malog izreznog popravka, hMLS gena mutacije gena malog izreznog popravka, hMLS gena popravka pogrešnog sparivanja, mehanizama popravka pogrešnog sparivanja, mehanizama popravka dvostrukog loma DNK)popravka dvostrukog loma DNK)

3.3. POREMEĆAJ REGULACIJE ĆELIJSKOG CIKLUSA usled POREMEĆAJ REGULACIJE ĆELIJSKOG CIKLUSA usled preskakanja nadzornih tačaka i time sklonost preskakanja nadzornih tačaka i time sklonost razvitku genomske nestabilnostirazvitku genomske nestabilnosti

GENOMSKA NESTABILNOSTGENOMSKA NESTABILNOST• Stalnom deobom nestabilan genom stvara Stalnom deobom nestabilan genom stvara

nove mutacije uz dediferencijaciju genomanove mutacije uz dediferencijaciju genoma:

– Inhibicija apoptoze

– Pojačana ekspresija i aktivnot telomeraza (održava

telomerazni sklop i sprečava njegovo skraćenje što je

preduslov za, praktično, neograničen broj deoba)

– Pojačana ekspresija proangiotskih faktora (obezbeđuje

premošćavanje energetske barijere)

– Pojačana ekspresija FASL-a, a smanjena HLA (

obezbeđuje premošćavanje imunološke barijere)

– Pojačana ekspresija proteaza, nekih receptora, citokina i

hormona (obezbeđuje invzivnost, metastaziranje i pojavu

PARANEOPLASTIČKOG sindromaPARANEOPLASTIČKOG sindroma)

KarcinogenezaKarcinogeneza

• Više “udaraca” i više faktoraViše “udaraca” i više faktora

– Najmanje 2Najmanje 2• 1. – inicijacijainicijacija

– karcinogen = inicijator• 2. – promocijapromocija

– Agens = promoter– 5 5 ili višeili više

• Svaki “udarac” (promena dovodi do promena u genomu koje se prenose na ćelijske potomke – klon)

*Latentni period = Period između ekspozicije (1. “udarca”) i razvoja klinički manifestne promene

Knudson’s Two-Hit Hypothesiswww.fccc.edu

Progresivno sticanje Progresivno sticanje neoplastineoplastičkih čkih karakteristikakarakteristika

Multistepena Multistepena karcinogenezakarcinogeneza

Progresivni model karcinogeneze Progresivni model karcinogeneze kolonakolona

Maligna transformacijaMaligna transformacija

• Da bi došlo do razvoja maligne Da bi došlo do razvoja maligne bolesti maligno transformisane bolesti maligno transformisane ćelije moraju savladati ćelije moraju savladati 3 prepreke:3 prepreke:

– GenomskuGenomsku– EnergetskuEnergetsku– Imunološku kontroluImunološku kontrolu

Maligno transformisane Maligno transformisane ćelije moraju savladati 3 ćelije moraju savladati 3

preprekeprepreke

• Genomska preprekaGenomska prepreka = sistem nadzora i popravke DNK (oštećenje DNK uzrokuju mutacije SAMO ONDASAMO ONDA kada su zaobiđeni mehanizmi popravke DNK)

Maligno transformisane Maligno transformisane ćelije moraju savladati 3 ćelije moraju savladati 3

preprekeprepreke

• Energetska preprekaEnergetska prepreka = ograničenja u dotoku kiseonika ograničenja u dotoku kiseonika i hranljivih materija malignim i hranljivih materija malignim ćelijamaćelijama (savladava se razvojem novih krvnih sudova = neoangiogeneza)

Maligno transformisane Maligno transformisane ćelije moraju savladati 3 ćelije moraju savladati 3

preprekeprepreke• Imunološka kontrolaImunološka kontrola

– Imunski sistem može prepoznati malignu ćeliju kao izmenjenu sopstvenu i kao takvu odstraniti

– Maligne ćelije ovu prepreku zaobilaze:Maligne ćelije ovu prepreku zaobilaze:• promenama u ekspresiji molekula koji su nužni promenama u ekspresiji molekula koji su nužni

za imunološko prepoznavanjeza imunološko prepoznavanje ( smanjena ekspresija HLA gena ili otpuštanje solubilnih HLA koji se vezuju za receptore odgovarajućeg klona limfocita i direktno pokreću apoptozu),

• pojačanom ekspresijom FASL (CD95L)pojačanom ekspresijom FASL (CD95L) može dovesti do imunopareze (imunotolerancije), tako da umesto da tumorska ćelija bude napadnuta od strane citotoksičnih limfocita i ubijena ona uzrokuje smrt citotoksičnih limfocita

Maligna transformacijaMaligna transformacija

• Interakcijom maligno Interakcijom maligno transformisanih ćelija i transformisanih ćelija i domaćina razvija sedomaćina razvija se MALIGNA MALIGNA BOLESTBOLEST

Maligna bolestMaligna bolest

• Ispoljavanje maligne bolesti zavisi od:– lokalnihlokalnih i – opštihopštih promena do kojih dovodi primarni

tumor i njegove metastaze

• Lokalne promeneLokalne promene zavise od lokalizacije tumora

• OpšteOpšte promenepromene zavise od delovanja tumora kao potrošača hranljivih materija i proizvođača različitih proizvođača različitih biološki aktivnih substancibiološki aktivnih substanci

PARANEOPLASTIČKI SINDROM

• Skup znakova i simptoma koji odražavaju Skup znakova i simptoma koji odražavaju poremećaje funkcija organa udaljenih od poremećaje funkcija organa udaljenih od mesta primarnog tumora i njegovih mesta primarnog tumora i njegovih metastazametastaza (nekada prvi znak maligne bolesti, te omogućava njeno otkrivanje)

• Uključuje:– Kahetički sindrom– Povišenje telesne temperature (groznica )– Promene u krvi (anemija, trombocitoza)– Poremećaji lučenja hormona– Pormećaji nervnog sistema– Promene u mišićima, kostima, zglobovima

Maligna bolest Maligna bolest == genetska genetska bolestbolest

KO DOVODI DO PROMENA KO DOVODI DO PROMENA U GENOMU ?U GENOMU ?

• fizički fizički (jonizujuće zračenje, UV zracijonizujuće zračenje, UV zraci), • hemijski hemijski (sastojci duvanskog dima)(sastojci duvanskog dima) i• biološkibiološki

– onkogeni DNK virusi: papova-, hepatitis B-, adeno-, herpes-, pox virusi;

– onkogeni RNK retrovirusi (HTLV-1 i indirektno HIV)

– bakterije (Helicobacter pilory) – paraziti

agensiagensi (kancerogenikancerogeni)

HEMIJSKI AGENSIHEMIJSKI AGENSI

POREKLOPOREKLO– EgzogeniEgzogeni – ksenobiotici (komponente – ksenobiotici (komponente

duvanskog dima, nitrozamini)duvanskog dima, nitrozamini)– EndogeniEndogeni (slobodni radikali kiseonika) (slobodni radikali kiseonika)

• DELUJUDELUJU• Direktno karcinogeno, bez da Direktno karcinogeno, bez da

prethodno budu metabolički prethodno budu metabolički promenjeni promenjeni

• IndireIndirektno karcinogeno,ktno karcinogeno, nakon nakon metaboličke transformacije metaboličke transformacije (pro(prokkarcinogen arcinogen kkarcinogen)arcinogen)

HEMIJSKI AGENSIHEMIJSKI AGENSI

– Deluju genotoksičnogenotoksično ( hemijski oštećuju DNK i tako

izazivaju somatske mutacije )

– Neki, nisu sami po sebi karcinogeni, ali svojim

delovanjem povećavaju delovanje drugih

karcinogena smanjujući latencu od početka

delovanja karcinogena do pojave maligne

transformacije (ppromoterromoterii ). (Deluju uglavnom

stimulišući sintezu DNK i deobu ćelije, što

obezbeđuje da se efekti karcinogena fiksiraju)

HORMONIHORMONI

• Indukuju malignu transformaciju•Rast neoplazije zavisi od hormona

HORMONIHORMONI

Indukuju malignu transformacijuIndukuju malignu transformacijuPrimer:Primer:• Dietilstilbestrol (DES) – karcinomi

uterusa i vagine

HORMONIHORMONI

Neoplazije zavisne od hormonaNeoplazije zavisne od hormona• Hormoni ne izazivaju neoplaziju , ali su

neophodni za njen optimalan rast • Maligne ćelije ispoljavaju receptore za

hormone• Izostanak hormonske stimulacije

usporava ali ne zaustavlja rast• PrimeriPrimeri

– Karcinom prostate– Karcinom dojke– Karcinom tireoideje

RADIJACIJARADIJACIJA

– TipoviTipovi• Ultravioletni zraci (karcinomi kože)• X-zraci (karcinomi kože, leukemija, papilarni

karcinom tireoideje)• Radioizotopi (torijum – Ca jetre, radijum-

osteosarkom)• Nuklearna eksplozija

– DelovanjeDelovanje• Direktan efekat na DNK• Aktivacija ćelijskih proto-onkogena

VIRUSIVIRUSI

– RNK retrovirus – produkuje DNK provirus• DNK provirus može da sadrži viralne onkogene (v-

onc) ili• DNK provirus bez v-onc se insertuje neposredno

pored c-onc u domaćinovoj DNK• smatra se da su RNK virusi stekli v-onc sekvencu

rekombinantnim mehanizmima iz animalnih ćelija

– DNK virus• Ne sadrži viralne onkogene• Deluje blokiranjem produkata tumorskih

supresorskih gena• Primeri –EBV, HBV

REZIMEREZIME

•Patogeneza kompleksna•Genetska bolest•Genetske abnormalnosti su

ili stečene ili nasleđene •Nastaje kada se akumulira

više mutacija u genomu

REZIME

•Nastaje pod dejstvom karcinogena : hemijskih agenasa, radijacije, virusa, bakterija, parazita, toksina gljivica

•Rast tumora je autonoman, nezavisan od delovanja faktora rasta i refrakteran na delovanje proteina koji kodiraju tumorski supresorski geni

Pat

ogen

eza Faktori sredineFaktori sredine

/hemikalije, radijacija, virusi/

Promene u genomuPromene u genomu somatskih ćelijasomatskih ćelija

Aktivacija proto-onkogenaAktivacija proto-onkogena koji aktivišu rastkoji aktivišu rast

Inaktivacija tumorskih Inaktivacija tumorskih supresorskih genasupresorskih gena

Ekspresija izmenjenih gena i gubitak Ekspresija izmenjenih gena i gubitak produkata regularnih genaprodukata regularnih gena

MALIGNA NEOPLAZIJAMALIGNA NEOPLAZIJA

Genetski faktoriGenetski faktori

Feeling sleepy yawwwwwwwn!

Karakteristike maligno Karakteristike maligno transformisane ćelijetransformisane ćelije

• SSamo-održavajuća amo-održavajuća replikacijareplikacija

• Duže preživljavanje• Genomska

nestabilnost• Sposobnost indukcije

neoangiogeneze • Sposobnost

invadiranja i metastaziranja

– Nishodna regulacija apoptoze

– Izostanak odgovora na inhibicijske faktore

– Samo-održavajuća proliferacija

Karakteristike maligno transformisane ćelije

• Samo-održavajuća replikacija

• Duže preživljavanjeDuže preživljavanje• Genomska

nestabilnost• Sposobnost indukcije

neoangiogeneze • Sposobnost

invadiranja i metastaziranja

– Nishodna regulacija apoptoze

– Reaktivacija telomeraze

Karakteristike maligno transformisane ćelije

• Samo-održavajuća replikacija

• Duže preživljavanje• Genomska Genomska

nestabilnostnestabilnost• Sposobnost indukcije

neoangiogeneze • Sposobnost

invadiranja i metastaziranja

– Mutageni agensi

– Poremećen sistem reparacije DNK

Karakteristike maligno transformisane ćelije

• Samo-održavajuća replikacija

• Duže preživljavanje• Genomska

nestabilnost• Sposobnost Sposobnost

indukcije indukcije neoangiogeneze neoangiogeneze

• Sposobnost Sposobnost invadiranja i invadiranja i metastaziranjametastaziranja

Osnovne biološke karakteristike neoplastičnih ćelija

OnOnkkogenogenaa Le Lezijazija((npr.npr. RAS, MYC, E2F A RAS, MYC, E2F Aktivacijaktivacija))

OnOnkkogenogenaa Le Lezijazija((npr.npr. RAS, MYC, E2F A RAS, MYC, E2F Aktivacijaktivacija))

DiferenDiferencijacijacijacija AbnormalAbnormalnana

ProliferaProliferacicijaja

AngiogeneAngiogenezaza InvaInvazijazija

StarenjeStarenjeApoptoApoptozaza

Ne zahtevaju faktore Ne zahtevaju faktore rastarasta

SIMBOLISIMBOLI SVOJSTVASVOJSTVA

Neosetljive na faktore koji Neosetljive na faktore koji sprečavaju rastsprečavaju rastIzbegavaju Izbegavaju apoptozuapoptozuNeograničen replikativni Neograničen replikativni potencijalpotencijalPodržavaju Podržavaju angiogenezuangiogenezuInvazija tkiva i Invazija tkiva i metastazemetastaze

Svojstva transformisanih ćelijaSvojstva transformisanih ćelija

iin n vvitroitro

potreba za faktorima rastafaktorima rasta kkontaontaktnaktna inhibi inhibicijacija• ImortImortalne sualne su• NEdiferentujuNEdiferentuju• NEadheriraju za podloguNEadheriraju za podlogu kohezivnostkohezivnost

Razvoj i rastRazvoj i rast

• Transformacija• Rast transformisanih Rast transformisanih ćelijaćelija• Invazija tumorskih ćelija u okolno tkivo• Metastaze tumorskih ćelija na udaljene

lokacije

FaFakktortori koji utiču na rast i koji utiču na rast tumoratumora

•Snabdevanje krvlju– Tumorske ćelije produkuju faktore

angiogeneze, kao što je fibroblastni faktor rasta.

• Imunološki faktori– Imunski odgovor domaćina na tumor

vs. rezistenca tumorskih ćelija na imunski odgovor.

InvaInvazija tumorskih zija tumorskih ćelijaćelija

• Odvajanje od drugihOdvajanje od drugih tumorskih ćelija.• AAtthehezziijaja za ekstracelularni matriks.• ProteolProteolitičkaitička degrada degradacijacija

ekstracelularnog matriksa.• MotilitMotilitetet ii migra migracijacija kroz

ekstracelularni matriks.

InvaInvazija tumorskih zija tumorskih ćelijaćelija

ĆelijskeĆelijske aadhedhezivnezivne mole molekkule ule posreduju uposreduju u inva invazijiziji ii

metastametastaziranjuziranju

• OdvajanjeOdvajanje• E-kadherin

• TumorTumorskeske ćelijećelije-Endotel-Endotelnana ćelijaćelija adhe adhezijazija

• Sialil Lewis X-E-selectin • VLA-4-VCAM

ĆĆelelijaija-E-Ekskstracelulartracelularnini matri matriksks a atthehezivnezivne molemolekkule ule uključeneuključene uu inva invazijuziju ii

metastametastaziranjeziranje

• IntegrinIntegrinii: Familja koja uključuje mnoge heterodimerne molekule na površini ćelije koje posreduju u adheziji za različite molekule ekstracelularnog matriksa.

• ReceptorReceptorii za laminin za laminin• CD44CD44: Posreduju u vezivanju za

hijaluronate.

StruStrukkturturnini protein proteinii eekskstracelulartracelularnognog matri matriksaksa

• BaBazalnazalna membran membranaa– Tip IV kolagen– Laminin– Proteoglikani

• InterstiIntersticijskicijski stromal stromalnini matri matriksks– Tip I kolagen– Tip II kolagen– Fibronektin– Proteoglikani

EnzEnzimi koji obezbedjujuimi koji obezbedjuju degradacijudegradaciju eksekstracelulartracelularnognog

mmatriatriksaksa• MMetaloproteinaetaloproteinaze matriksaze matriksa

(MMP)(MMP)– Tip IV kolagenaze– Intersticijske kolagenaze– Stromalizini

• PlaPlazzminogen Aminogen Akktivator/Plativator/Plazzminmin• KKatepsinatepsinii B B ii L L• GlikozidazeGlikozidaze

MetastaziranjMetastaziranjee

I am yawning!!

TTipoviipovi neopla neoplazmizmi

• benignbenignee: – lokalizovane– mogu se hirurški odstraniti– pacijent obično preživljava

• malignmalignee: – destrukcija tkiva – mogu da se prošire na udaljena mesta

(metastametastazeze) – mogu dovesti do smrti pacijenta

Smrtnost od karcinoma u zavisnosti od lokalizacije i pola

BENIGNE vs. MALIGNEBENIGNE vs. MALIGNEBenignBenignii MalignMalignii

StruStrukturaktura Slična normalnim ćel. (dobro diferentovanim)

Abnormalna; (slabo diferentovane) manje sl. normalnim ćel.

MitoMitozeze Retke Relativeno česte

RastRast Ekspanzivan Invazivan

Brzina rastaBrzina rasta Sporo rastu Brzo rastu

Dužina rastaDužina rasta Rast se može zaustaviti

Retko prestaju da rastu

InkapsuliranostInkapsuliranost Obično jesu Retko

MetastaMetastazeze Ne daju Često daju

EfekEfektti na domaćinai na domaćina Oštećujući, vezano za lokaciju i komplikacije

Značajno oštećujući zbog invazije & metastaza

Makroskopski Makroskopski izgled dva tipa izgled dva tipa neoplazije dojkeneoplazije dojke

BenignBenignee – ograničene, često inkapsulirane, potiskuje normalno tkivo

MalignMalignee – infiltrativni rast, nema kapsule, destruira normalno tkivo

Dobro diferentovani)

•BenignBenignii tumor tumorii su izgrađeni od dobro diferentovanih ćelija.

“Adenom” kolona kao primer “dobro-diferentovane” neoplazije slične normalnoj mukozi kolona

Slabo diferentovaniSlabo diferentovani

MalignMalignii tumor tumorii se karakterišu širokim spektrom ćelijske diferentovanosti.

AnaplaAnaplazziijjaa – gubitak diferencijacije (ćelijski polimorfizam, hiperhromatska jedra, visok nukleus : citoplazma odnos, velike ćelije, bizarna jedra) je karakteristika malignmalignihih tumortumoraa.

Sve neoplazije (benigne i maligne) imaju dve komponente:

• proliferišuće neoplastične ćelije koje tvore PARENHIMPARENHIM i

• STROMUSTROMU koju tvori vezivno tkivo i krvni sudovi.

Principi nomenklature

(1) Benign(1) Benignii tumor tumorii ime organa i ime tkiva/ćeliie iz

kojeg/koje potiče + sufisufiksks-om-om, npr. adenom tireoidne žlezde

DetaljnijeDetaljnije: Ime organa i ime tkiva/ćelije iz

kojeg/koje potiče + sufisufiksks-om-om + morfološke karakterstike tumora, npr. cistični adenom ovarijuma

BenignBenignee

• FibromFibromii: tumori vezivnog tkivo• LipomLipomii:: tumori masnog tkivo• AdenomAdenomii: žlezdani tumori• HondromHondromii: tumori hrskavice

AdenomAdenom

(2) (2) MalignMalignii tumor tumorii ( (kancerikanceri))

① KKarcinomarcinom: maligni tumor porekla epitelnih ćelija

Ime organa i tkiva/ćelije iz kojeg/koje potiče + sufiks ksufiks karcinomarcinom.

npr. adenokarcinom tireoidne žlezde.

DetaljnijeDetaljnije: Ime organa i ime tkiva/ćelije iz

kojeg/koje potiče + sufiks ksufiks karcinomarcinom + morfološke karakteristike npr. cistični adenokarcinom ovarijuma.

AdenoAdenokkarcinomarcinom

KKarcinomarcinom

Karcinom bazalnih Karcinom bazalnih ćelijaćelija

② Sarkom: maligni tumor koji potiče od mezenhimskog tkiva i njegovih derivata

Ime organa i tkiva/ćelije iz kojeg/koje potiče + + sufiks sarsarkkomom

npr. lejomiosarkom uterusa

Specijalna nomenklatura

③ Neki maligni tumori se označavaju kao bolesti, npr. leukemija

④ Neki maligni tumori nose imena prema naučnicima koji su ih opisali npr. Hodgkin-ov limfom, Ewing-ov tumor

Maligni melanomMaligni melanom

Prekursorne lezije

• Hiperplazija• Metaplazija• Hronična inflamacija• Displazija

MetaMetazijazija• Adaptivna promenaAdaptivna promena

diferentovanjadiferentovanja; reverzibilna, nije neophodna mutacija. (Npr.- promena epitela mukoze ezofagusa od skvamoznog u gastrični tip u prisustvu gastričnog refluksa (“heartburn”), koji bolje podnosi korozivno delovanje kiseline.

• Predstavlja “plodno tle” “plodno tle” za razvoj displazijeza razvoj displazije (poremećaj rasta)

DDisplazijaisplazija• označava gubitak normalne organizacije

ćelija i ćelijske uniformnosti• pleomorfizam i mitoze su češće nego

normalno • ukazuje na prisustvo genetskih mutacija

u ćeliji• obično je gradirana: blaga, umerena i

karcinom in situ (blaga i umerena su potencijalno reverzibilne)

Displazija: kolposkopki Displazija: kolposkopki izgled cerviksa uterusaizgled cerviksa uterusa

Dysplasia: colposcopic appearance of cervix

Normalan Normalan epitelepitel

DisplazijaDisplazija

Displazija: Displazija: CerviCervikkalni razmazalni razmaz

DDiisplasplazziijjaa

• NijeNije neoplastineoplastičnačna prolifera proliferacijacija..• Ne moraNe mora da progradira u da progradira u

kancerkancer..

Displazija: cervikalni razmaz

Normalan

DisplazijaDisplazija

NeoplazijNeoplazijaa

KARCINOM IN SITU (CIS)

Displazija koja se prostire od bazalne membrane do površine epitela (primenjivo samo na neoplazme epitela)

Nema krvnih sudova ni limfnih sudova u epitelnom sloju iznad bazalne membrane, tako da je rizik od metstaziranja ravan nuli.

KKARCINOM ARCINOM IN SITUIN SITU (CIS)

INVAZIJAINVAZIJA

– Rast u okolno tkivo direktnom propagacijom

Brzina rastaBrzina rasta

• Generalno, benignbenigni i dobro i i dobro diferentovani maligni tumoridiferentovani maligni tumori rastu sporijerastu sporije nego umereno umereno diferentovani i slabo diferentovani i slabo diferentovanidiferentovani.

• Postoje izuzeci (snabdevenost krvlju, lokalizacija, hormonska stimulacija mogu uticati na brzinu rasta).

InvaInvazziijaja

• BenignBenignii tumor tumorii rastu sporo i rastu sporo i ekspanzivnoekspanzivno.

• MalignMalignii tumor tumori rasturastu infiltratinfiltrativnoivno i mogu da unište okolno tkivo (površina ćelije i ekstracelularni matriks imaju važnu ulogu).

MetastaMetastazeze

• Ukazuju na Ukazuju na malignitetmalignitet• Diskontinualno širenje tumora• Načini metastaziranja:

naseljavanje telesnih šupljina, širenje limfom širenje krvlju

Metastatski karcinom Metastatski karcinom ovarijumaovarijuma

MRI: metastatski MRI: metastatski adenocarcinomadenocarcinom

PRIMARNI TUMORPRIMARNI TUMOR

– Tumor na mestu nastanka (vs. metastaze)

GGradusradus ii sta stadijumdijum• GradGradusus se određuje na osnovu

mikroskopskih karakteristika ćelija tumora i specifičan je za tip tumora.

• StaStadijumdijum se određuje na osnovu kliničkih, radioloških i hirurških kriterijuma, kao što su veličina tumora, uključenost regionalnih limfnih žlezda, prisustvo metastaza (ima prognostički značaj).

MorbiditMorbiditet iet i mortalit mortalitetet

• metastaze• ruptura velikih krvnih sudova• kompresija vitalnih organa• insuficijencija organa• infekcija

DijagnostiDijagnostiččke ke procedureprocedure

• FNA (fine needle aspiration)• Citološki razmazi• Biopsija• Analiza preseka zamrznutog tkiva

(frozen sections)

Frozen section

Bojenje smrznutih preseka ( engl. frozen section)

DijagnostikaDijagnostika

• immunohistohemija• citogenetika• elektronska mikroskopija• FCA

Bojenje citokeratina u karcinomu

EM: neuroseEM: neurosekkretorretornene granulegranule

EM: miEM: mikkrovili, rovili, ““ttesne esne veze”veze” uu adeno adenokkarcinomarcinomuu

BBiohemiiohemijskejske a analizenalize

• tumortumorskiski marker markerii:: dijagnostički ili prognostički značaj

• Korisni za praćenje efikasnosti terapije ili u detekciji relapsa

TTumorumorskiski marker markerii

• Substance (najčešće proteini) koje proizvodi organizam u odgovoru na rast tumoraorganizam u odgovoru na rast tumora ili substance koje sintetišu same ćelije sintetišu same ćelije tumoratumora (najčešće kao rezultat derepresije gena).

• Neki tumorski markeri su specifični samo za 1 tip tumora, a drugi za više tipova tumora.

• Mnogi od tumorskih markera su prisutni i u prisutni i u uslovima kada u organizmu nema uslovima kada u organizmu nema tumoratumora !!!! (NISU APSOLUTNI DOKAZ ZA POSTOJANJE TUMORA!!!!)

• Cilj određivanja: postavljanje rane dijagnoze i pravovremeno započinjanje terapije.

SSeroloerološkiški marker markerii malign malignihih tumortumoraa

hCG choriocarcinomaAFP hepatocellular cacalcitonin thyroid medullary caprolactin pituitary adenomasCA 125 ovarian carcinomaPSA prostate carcinomachromogranin A endocrine neoplasias

Alfa-fetoprotein

k

k

k

Hepatocelularni karcinom

Medularni karcinom tireoideje

Adenom hipofize

Karcinom ovarijuma

Karcinom prostate

Endokrini tumori

TTumorumorskiski marker markerii

Značajni za:• Screening• Dijagnozu• Stadijum• Prognozu• Određivanje terapije• Praćenje efekata terapije• Praćenje pojave recidiva

REZIMEREZIME• Neoplazija-abnormalna masa tkiva koja je

refrakterna (neosetljiva) na delovanje kontrolnih mehanizama rasta

• Benigni tumori sporo rastu, dobro su diferentovani i nemaju sposobnost metastaziranja

• Benigni tumori, su lokalizovani i hirurški se mogu odstraniti u celini

REZIMEREZIME

• Maligni tumori rastu brže i oštećuju (razaraju) okolno normalno tkivo

• Maligni tumori se razlikuju prema stepenu diferentovanosti i pokazuju znake anaplazije

• Maligni tumori metastaziraju

REZIMEREZIME

• Prognoza tumoraPrognoza tumora zavisi od više faktora: brzine rasta tumora, veličine tumora, tipa ćelija, stepena diferentovanosti, prisustva metastaza, odgovora na terapiju, opšteg stanja pacijenta.