View
216
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
aandrico@ifsc.usp.br
- Variação de substituintes
- Aumento da estrutura molecular
- Extensão/contração de cadeias
- Variação de anéis, padrão de substituição
- Fusão de anéis
- Isósteros e bioisósteros
- Simplificação molecular
- Rigidez e flexibilidade da molécula
SAREstratégias de Otimização Molecular
SAR
VARIAÇÃO DA CADEIA ALQUÍLICA VARIAÇÃO DA CADEIA ALQUÍLICA
PotênciaPermeabilidade
VARIAÇÃO DA CADEIA ALQUÍLICA VARIAÇÃO DA CADEIA ALQUÍLICA
VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE
Atividade antiarrítmica otimizada com o substituinte na posição 7
Aumento da afinidade de ligação através da variação da posição do substituinte
BENZOPIRANO
SUBSTITUIÇÃO NO ANEL AROMÁTICO
Fármaco
Fármaco
EXTENSÃO DA ESTRUTURA MOLECULAR EXTENSÃO DA ESTRUTURA MOLECULAR
InteraçãoFraca Interação
Forte
Extensãoda cadeia
RECEPTORRECEPTOR
1 2 3 45 6
7
8
9
1011
12 13 14150
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
0 3 6 9 12 15
Ati
vida
de B
ioló
gica
No. de carbonos
HO
O
O CH3n
EXTENSÃO DA ESTRUTURA MOLECULAR
O
O-
NH
O
N
C
CH3
O-O
O
O-
NH
O
N
C
CH3
O-O
ENALAPRIL1.000 vezes mais potente
EXEMPLO
Enalapril 1.000x mais potente
Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA)
Zn Zn
Natesh, et al., Biochemistry, 43, 8718- 8724, 2004
Inibidores da Gliceraldeído-3-Fosfato Desidrogenasede Leishmania mexicana (LmGAPDH)
IC50Lm = 0,3 mM
IC50Hu > 10 mM IC50
Lm = 0,002 mM
33 vezes mais seletivo para a enzima do
parasita
Van Calenbergh et al., J. Med. Chem., 38, 3838–3849, 1995.
Roth, Progr. Med. Chem., 40, 1-23, 2002
Merck Pfizer
Inibidores da 3-Hidroxi-3-Metil-Glutaril Coenzima A Redutase (HMGR)
O
HO O
HO O
Mevastatina(hipolipemiante)
Inibidores da 3-Hidroxi-3-Metil-Glutaril Coenzima A Redutase (HMGR)
Roth, Progr. Med. Chem., 40, 1-23, 2002
Roth, Progr. Med. Chem., 40, 1-23, 2002
Inibidores da 3-Hidroxi-3-Metil-Glutaril Coenzima A Redutase (HMGR)
Maleato de Enalapril Enalaprilato
EXEMPLO
EXPANSÃO DE ANÉIS
Desenvolvimento do cilazapril
EXPANSÃO DE ANÉIS
NH2
O
O
N
O
O
O
O
N
Cocaína Procaína
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR
NH2
O
O
N
O
O
O
O
N
Cocaína Procaína
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR
Lidocaína
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR
PADRÃO DE SUBSTITUIÇÃO MOLECULAR
CLOROTIAZIDAAnti-hipertensivo e diurético
DIAZOXIDAAnti-hipertensivo, sem atividade diurética
SN
HN
O O
Cl
A quinina é um alcalóide que originou por estratégia de simplificação molecular planejada, os derivados antimaláricos da classe dos hidroximetilquinolínicos ou quinolinometanóis, exemplificados pela mefloquina
O processo de simplificação molecular que originou a mefloquina compreende, basicamente, a modificação do anel rubânico da quinina para o sistema piperidínico. A presença dos substituintes triflúormetila nos carbonos 2 e 8 do sistema quinolínico foi ditada por razões metabólicas
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR
Guanosina Aciclovir
O aciclovir, usado no tratamento da herpes, foi descoberto em 1977.
É um derivado purínico sintético, obtido por simplificação molecular:abertura do anel da guanosina como mostrado no esquema abaixo
PROPRIEDADES - ABSORÇÃO
• A adição de um grupo polar aumenta a polaridade, ao passo que aremoção de um grupo polar leva a um decréscimo na polaridade
• A variação da estrutura pode alterar o acesso ao sítio de ação
EXEMPLO
Sítio deLigação
Ligação de Hidrogênio
Interação Hidrofóbica
Interação Iônica
EXEMPLO
OTIMIZAÇÃO
EXEMPLO
EXEMPLO
RESVERATROL
Recommended