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aandrico@ifsc.usp.br
SAR
- Variação de substituintes
- Aumento da estrutura molecular
- Extensão/contração de cadeias
- Variação de anéis, padrão de substituição
- Fusão de anéis
- Isósteros e bioisósteros
- Simplificação molecular
- Rigidez e flexibilidade da molécula
SAREstratégias de Otimização Molecular
VARIAÇÃO DA CADEIA ALQUÍLICA VARIAÇÃO DA CADEIA ALQUÍLICA
PotênciaPermeabilidade
VARIAÇÃO DA CADEIA ALQUÍLICA VARIAÇÃO DA CADEIA ALQUÍLICA
VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE
VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE
Atividade antiarrítmica otimizada com o substituinte na posição 7
Aumento da afinidade de ligação através da variação da posição do substituinte
BENZOPIRANO
VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE
VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE
VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE
Ativantesorto- e para-
ativantes fortes
ativantes moderados
ativantes fracos
VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE
Desativantes
desativantes fracos
desativantes moderados
desativantes fortes
meta-
Referência
VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE
Atividade in vitro para a COX-1 e COX-2
• Medida da lipofilia de um substituinte em relação aohidrogênio
• Valores tabelados para substituintes aromáticos ealifáticos
• Medida experimental pela comparação com o log P docomposto original
CONSTANTE HIDROFÓBICA DO SUBSTITUINTE
Exemplo:
• Valores positivos implicam em substituintes maishidrofóbicos do que o H
• Valores negativos implicam em substituintes menoshidrofóbicos do que o H
Benzeno(Log P = 2,13)
Clorobenzeno(Log P = 2,84)
Benzamida(Log P = 0,64)
Cl CONH2
Cl = 0,71 CONH = -1,492
CONSTANTE HIDROFÓBICA DO SUBSTITUINTE
• O valor de é somente válido para compostosrelacionados estruturalmente
• É possível calcular log P usando valores de
● P é uma medida da lipofilia total da molécula
● identifica regiões específicas da molécula que podeminteragir com regiões hidrofóbicas na cavidade deligação de proteínas
m- Clororobenzamida
Cl
CONH2
Log P(teórico) = log P(benzeno) + Cl + CONH= 2.13 + 0.71 - 1.49= 1.35
Log P (observado) = 1.51
2
CONSTANTE HIDROFÓBICA DO SUBSTITUINTE
CONSTANTE HIDROFÓBICA DO SUBSTITUINTE
● Valores de para diferentes substituintes alifáticos earomáticos
(Substituintes alifáticos)
(Substituintes aromáticos)
SUBSTITUIÇÃO NO ANEL AROMÁTICO
Fármaco
Fármaco
EXTENSÃO DA ESTRUTURA MOLECULAR EXTENSÃO DA ESTRUTURA MOLECULAR
InteraçãoFraca Interação
Forte
Extensãoda cadeia
RECEPTORRECEPTOR
1 2 3 45 6
7
8
9
1011
12 13 14150
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
0 3 6 9 12 15
Ati
vida
de B
ioló
gica
No. de carbonos
HO
O
O CH3n
EXTENSÃO DA ESTRUTURA MOLECULAR
Maleato de Enalapril Enalapril
EXEMPLO
Enalapril 1.000x mais potente
Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA)
Zn Zn
Natesh, et al., Biochemistry, 43, 8718- 8724, 2004
Inibidores da Gliceraldeído-3-Fosfato Desidrogenasede Leishmania mexicana (LmGAPDH)
IC50Lm = 0,3 mM
IC50Hu > 10 mM IC50
Lm = 0,002 mM
33 vezes mais seletivo para a enzima do
parasita
Van Calenbergh et al., J. Med. Chem., 38, 3838–3849, 1995.
Roth, Progr. Med. Chem., 40, 1-23, 2002
Merck Pfizer
Inibidores da 3-Hidroxi-3-Metil-Glutaril Coenzima A Redutase (HMGR)
O
HO O
HO O
Mevastatina(hipolipemiante)
Inibidores da 3-Hidroxi-3-Metil-Glutaril Coenzima A Redutase (HMGR)
Roth, Progr. Med. Chem., 40, 1-23, 2002
Roth, Progr. Med. Chem., 40, 1-23, 2002
Inibidores da 3-Hidroxi-3-Metil-Glutaril Coenzima A Redutase (HMGR) EXPANSÃO DE ANÉIS
Desenvolvimento do cilazapril
EXPANSÃO DE ANÉIS
NH2
O
O
N
O
O
O
O
N
Cocaína Procaína
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR
NH2
O
O
N
O
O
O
O
N
Cocaína Procaína
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR
Lidocaína
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR PADRÃO DE SUBSTITUIÇÃO MOLECULAR
CLOROTIAZIDAAnti-hipertensivo e diurético
DIAZOXIDAAnti-hipertensivo, sem atividade diurética
SN
HN
O O
Cl
A quinina é um alcalóide que originou por estratégia de simplificação molecular planejada, os derivados antimaláricos da classe dos hidroximetilquinolínicos ou quinolinometanóis, exemplificados pela mefloquina
O processo de simplificação molecular que originou a mefloquina compreende, basicamente, a modificação do anel rubânico da quinina para o sistema piperidínico. A presença dos substituintes triflúormetila nos carbonos 2 e 8 do sistema quinolínico foi ditada por razões metabólicas
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR
Guanosina Aciclovir
O aciclovir, usado no tratamento da herpes, foi descoberto em 1977.
É um derivado purínico sintético, obtido por simplificação molecular:abertura do anel da guanosina como mostrado no esquema abaixo
PROPRIEDADES - ABSORÇÃO
• A variação da estrutura pode alterar o acesso ao sítio de ação
EXEMPLO
Sítio deLigação
Ligação de Hidrogênio
Interação Hidrofóbica
Interação Iônica
EXEMPLO
OTIMIZAÇÃO
EXEMPLO EXEMPLO
RESVERATROL
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