View
376
Download
7
Category
Preview:
Citation preview
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
1/275
CARA PEMBUATAN OBAT YANGBAIK (CPOB)
Excellent in Quality, Competitiveness, and Care (e-QCC)
Modul matrikulasi UKAI
1
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
2/275
2
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
3/275
Penerapan CPOB
1. PIC/S
2. Harmonisasi ASEAN
3. ICH
4. Paradigma QbD
3
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
4/275
1. PIC/S
The Pharmaceutical Inspection Convention and PharmaceuticalInspection Co-operation Scheme (jointly referred to as PIC/S)are two international instruments between countries andpharmaceutical inspection authorities, which provide together
an active and constructive co-operation in the field of GMP. PIC/S' mission is "to lead the international development,
implementation and maintenance of harmonised GoodManufacturing Practice (GMP) standards and quality systemsof inspectorates in the field of medicinal products."
46 participating authorities (member PIC/S)
http://www.picscheme.org/
4
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
5/275
BPOM sudah menjadi anggota PIC/S
artinya apabila Industri Farmasi mengikuti
aturan CPOB maka produk yang dihasilkan
dapat diekspor ke LN tanpa negara tujuanekspor tersebut mengaudit. Data hasil audit
hanya diperoleh dari BPOM yang telah
terlebih dahulu melakukan audit
5
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
6/275
2. Harmonisasi ASEAN
Merupakan bagian dari ASEAN Commitment yang ditandatanganiPimpinan ASEAN, ada 11 sektor prioritas termasuk kesehatan
Dengan adanya Harmonisasi Asean (2008), semua jenis obat yangdiproduksi di seluruh Asean akan mempunyai kualitas dan standaryang sama.
Mengatur cara pembuatan obat yang baik dari soal pengemasanhingga pendaftaran obat serta masalah sistem serta dokumentasidari setiap pekerjaan.
Persaingan terbuka industri farmasi di ASEAN
Pemerintah tidak dapat memberi proteksiMRA (Mutual
Recognition Agreement), GMP inspection Mutu, keamanan, dan khasiat
Indonesiapasar terbesar ASEAN, kapabilitas industri farmasi >>
6
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
7/275
3. International Conference on Harmonisation
www.ich.org
7
http://www.ich.org/http://www.ich.org/7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
8/275
Quality Guideline
Safety Guideline
Efficacy Guideline
Multidisiplinary
Guideline
8
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
9/275
9
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
10/275
4. Paradigma Quality by Design (QbD)
Trevor Schoerie, 2014
10
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
11/275
Pedoman di Indonesia
http://jdih.pom.go.id/
11
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
12/275
CPOB
Peraturan Kepala Badan POM RI No.HK.03.1.33.12.12.8195 Tahun 2012, tentangPenerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat yangBaik
Petunjuk Operasional Penerapan CPOB 2012 jilid 1berisi penjelasan tentang bab-bab Pedoman CPOB2012
Petunjuk Operasional Penerapan CPOB 2012 jilid 2berisi penjelasan tentang aneks-aneks PedomanCPOB 2012.
12
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
13/275
Aspek-aspek Pedoman CPOB 2012
1. Manajemen mutu
2. Personalia
3. Bangunan & Fasilitas
4. Peralatan
5. Sanitasi & Higiene6. Produksi
7. Pengawasan mutu
8. Inspeksi diri, audit mutu, dan audit dan persetujuan pemasok
9. Penanganan keluhan terhadap produk dan penarikan
10. Dokumentasi
11. Pembuatan dan analisis berdasarkan kontrak
12. Kualifikasi & Validasi
13
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
14/275
Aneks-aneks Pedoman CPOB 2012
1. Pembuatan produk steril
2. Pembuatan obat produk biologi
3. Pembuatan gas medisinal
4. Pembuatan inhalasi dosis terukur bertekanan (aerosol)
5. Pembuatan produk dari darah atau plasma manusia
6. Pembuatan obat investigasi untuk uji klinis7. Sistem komputerisasi
8. Cara pembuatan bahan baku aktif obat yang baik
9. Pembuatan radiofarmaka
10. Penggunaan radiasi pengion dalam pembuatan obat
11. Sampel pembanding dan sampel pertinggal12. Cara penyimpanan dan pengiriman obat yang baik
13. Pelulusan parametris
14. Manajemen resiko mutu
Glosarium
14
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
15/275
CPOTB
Peraturan Kepala Badan POM RI No.
HK.00.05.4.1380 Tahun 2005 tentang Pedoman
Cara Pembuatan Obat Tradisional yang Baik
tidak berlaku Peraturan Kepala Badan POM RI No.
HK.03.1.23.06.11.5629 Tahun 2011 tentang
Persyaratan Teknis Cara Pembuatan Obat
Tradisional yang Baik (CPOTB)
15
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
16/275
CPKB
Keputusan Kepala Badan POM RI No.
HK.00.05.4.3870 Tahun 2003 tentang Pedoman
Cara Pembuatan Kosmetik yang Baik
Peraturan Kepala Badan POM RI No.HK.03.42.06.10.4556 Tahun 2010 tentang Petunjuk
Operasional Pedoman CPKB
16
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
17/275
Perbandingan
No CPOB 2012 CPOTB 2011 CPKB 2003
1 Manajemen Mutu - (Manajemen Mutu) Pendahuluan (Manajemen Mutu)
2 Personalia Personalia (Ketentuan Umum )
3 Bangunan dan Fasilitas Bangunan, Fasilitas, Peralatan Personalia
4 Peralatan Sanitasi dan higiene Bangunan dan Fasilitas
5 Sanitasi dan higiene Dokumentasi Peralatan
6 Produksi Produksi Sanitasi dan higiene
7 Pengawasan mutu Pengawasan mutu Produksi
8 Inspeksi diri, audit mutu, dan audit
dan persetujuan pemasok
Pembuatan dan Analisis Berdasarkan
Kontrak
Pengawasan mutu
9 Penanganan keluhan terhadap produk
dan penarikan
Cara Penyimpanan dan Pengiriman Obat
Tradisional yang Baik
Dokumentasi
10 Dokumentasi Penanganan Keluhan terhadap Produk,
Penarikan Kembali Produk, dan Produk
Kembalian
Audit Internal
11 Pembuatan dan analisis berdasarkan
kontrak
Inspeksi Diri Penyimpanan
12 Kualifikasi dan validasi Kontrak Produksi dan Pengujian
13 Penanganan Keluhan dan Penarikan Obat
17
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
18/275
like learning to drive a car - one can read the
instruction manual and guidelines of traffic codes etc
but until we get into a car and drive we can'tunderstand the complexity of it all! GMP is like that
(Linda AmbrosePIC/S Executive Committee)
18
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
19/275
review
End goal of CPOB
Aspects of CPOB ?
PIC/S
ICH
QbD
19
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
20/275
SISTEM MANAJEMEN MUTU
Excellent in Quality, Competitiveness, and Care (e-QCC)
20
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
21/275
1. QMS
Manajemenada kebijakan mutu
Didesain scr menyeluruh
Diterapkan scr benar oleh semua personil
Penggabungan penerapan CPOB, QC, dan QRM Konsisten
Didokumentasikan dan dimonitor efektivitasnya
Menghasilkan obat yang:
- sesuai dengan tujuan penggunaannya- memenuhi persyaratan dalam dokumen izin edar (registrasi)
- tidak menimbulkan risiko yang membahayakan penggunanya
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
22/275
2. Unsur dasar QMS
a) infrastruktur/sistem mutu yang tepat mencakup
struktur organisasi, prosedur, proses dan sumber
daya; dan
b) tindakan sistematis /Pemastian Mutu
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
23/275
3. Aspek QMS dan kaitannya
a) Pemastian Mutu (QA)
totalitas semua pengaturan untuk menghasilkan obat berkualitas.
b) Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB)
bagian dari Pemastian Mutu yang memastikan bahwa obat dibuat dandikendalikan secara konsisten untuk mencapai standar mutu yang sesuai
tujuan penggunaan, dipersyaratkan dalam izin edar dan spesifikasiproduk.
mencakup produksi dan pengawasan mutu.
c) Pengawasan Mutu (QC)
bagian dari CPOB yang berhubungan dengan pengambilansampel, spesifikasi dan pengujian, organisasi, dokumentasi dan prosedurpelulusan yang memastikan bahwa pengujian yang diperlukan danrelevan telah dilakukan.
d) Manajemen Resiko Mutu (QRM)
suatu proses sistematis untuk melakukan penilaian, pengendaliandan pengkajian risiko terhadap mutu suatu produk.
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
24/275
Glosarium24
Pembuatan : Seluruh rangkaian kegiatan dalam
menghasilkan suatu obat, meliputi produksi dan
pengawasan mutu, mulai dari pengadaan
bahan awal dan bahan pengemas, prosespengolahan, pengemasan sampai obat jadi
untuk didistribusi.
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
25/275
25
Pengawasan Mutu : Semua upaya pengawasan
yang dilakukan selama pembuatan produk dan
dirancang untuk menjamin agar produk
senantiasa memenuhi spesifikasi, identitas,kekuatan, kemurnian dan karakteristik lain yang
telah ditetapkan.
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
26/275
26
Produksi : Seluruh kegiatan dalam pembuatan
obat, mulai dari penerimaan bahan, dilanjutkan
dengan pengolahan, pengemasan dan
pengemasan ulang, penandaan dan penandaanulang sampai menghasilkan produk jadi.
Pengolahan : Bagian dari siklus produksi mulai
dari penimbangan bahan awal sampai
menghasilkan produk ruahan.
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
27/275
27
Pengemasan : Bagian siklus produksi yang
dilakukan terhadap produk ruahan untuk
menghasilkan produk jadi.
Catatan:Lazimnya proses pengisian steril tidak dianggap
sebagai bagian dari pengemasan. Dalam hal ini
produk ruahan steril adalah produk yang sudahterisi dalam kemasan primer sebelum
dilanjutkan ke proses pengemasan akhir.
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
28/275
28
Bets : Sejumlah obat yang mempunyai sifat dan mutuyang seragam yang dihasilkan dalam satu sikluspembuatan atas suatu perintah pembuatan tertentu. Esensisuatu bets adalah homogenitasnya.
Lot : Bagian tertentu dari suatu bets yang memiliki sifatdan mutu yang seragam dalam batas yang telahditetapkan.
Spesifikasi Bahan : Deskripsi suatu bahan awal, produkantara, produk ruahan atau obat jadi mengenai sifatkimiawi, fisis dan biologis jika ada.
Spesifikasi tersebut menyatakan standar dan toleransiyang diperbolehkan yang biasanya dinyatakan secaradeskriptif dan numeris.
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
29/275
29
Bahan : Istilah umum yang dipakai untukmenunjukkan bahan awal (bahan aktif obat daneksipien), reagensia, pelarut, bahan pembantuproses, produk antara, bahan pengemas danbahan penandaan (label).
Bahan Awal : Semua bahan, baik yangberkhasiat atau tidak berkhasiat, yang berubah
atau tidak berubah, yang digunakan dalampengolahan obat walaupun tidak semua bahantersebut akan tertinggal di dalam produk ruahan.
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
30/275
30
Bahan Pengemas : Tiap bahan, termasuk bahan
cetak, yang digunakan dalam proses
pengemasan obat, tetapi tidak termasuk kemasan
luar yang digunakan untuk transportasi ataukeperluan pengiriman ke luar pabrik.
Bahan pengemas disebut primer atau sekunder
tergantung tujuan penggunaan apakah
bersentuhan langsung dengan produk atau tidak.
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
31/275
31
Produk Antara : Tiap bahan atau campuran
bahan yang masih memerlukan satu atau lebih
tahap pengolahan lanjutan untuk menjadi produk
ruahan. Produk Ruahan : Bahan yang telah selesai diolah
dan tinggal memerlukan kegiatan pengemasan
untuk menjadi obat jadi.
Produk Jadi : Produk (Obat) yang telah melalui
seluruh tahap proses pembuatan.
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
32/275
PERSONALIA, HYGIENE
Excellent in Quality, Competitiveness, and Care (e-QCC)
32
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
33/275
Personalia
Struktur organisasi
Uraian tugas dan kewenangan tertulis, termasuk
delegasi/perwakilan
Personil kunci
Kepala bag produksi
Kepala bag pengawasan mutu
Kepala bag manajemen mutu (pemastian mutu)Harus independen
Pelatihan
33
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
34/275
Kepala bag produksi
memastikan bahwa obat diproduksi dan disimpan sesuaiprosedur agar memenuhi persyaratan mutu yang ditetapkan;
memberikan persetujuan petunjuk kerja yang terkait denganproduksi dan memastikan bahwa petunjuk kerja diterapkansecara tepat;
memastikan bahwa catatan produksi telah dievaluasi danditandatangani oleh kepala bagian Produksi sebelumdiserahkan kepada kepala bagian Manajemen Mutu (PemastianMutu);
memeriksa pemeliharaan bangunan , fasilitas, serta peralatan dibagian produksi;
memastikan bahwa validasi yang sesuai telah dilaksanakan; dan
memastikan bahwa pelatihan awal dan berkesinambungan bagipersonil di departemennya dilaksanakan dan diterapkan sesuaikebutuhan.
34
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
35/275
Kepala bag pengawasan mutu
menyetujui atau menolak bahan awal, bahan pengemas,produk antara, produk ruahan dan produk jadi;
memastikan bahwa seluruh pengujian yang diperlukan telahdilaksanakan;
memberi persetujuan terhadap spesifikasi, petunjuk kerja
pengambilan sampel, metode pengujian, dan prosedurpengawasan mutu lain;
memberi persetujuan dan memantau semua analisisberdasarkan kontrak;
memeriksa pemeliharaan bangunan, fasilitas, serta peralatan di
bagian pengawasan mutu; memastikan bahwa validasi yang sesuai telah dilaksanakan; dan
memastikan bahwa pelatihan awal dan berkesinambungan bagipersonil di departemennya dilaksanakan dan diterapkan sesuai
kebutuhan.
35
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
36/275
Kepala bag pemastian mutu
memastikan penerapan sistem mutu; ikut serta dalam atau memprakarsai pembentukan manual
mutu perusahaan;
memprakarsai dan mengawasi audit internal atau inspeksi diriberkala;
melakukan pengawasan terhadap fungsi bagian Pengawasan Mutu; memprakarsai dan berpartisipasi dalam pelaksanaan audit
eksternal (audit terhadap pemasok);
memprakarsai dan berpartisipasi dalam program validasi;
memastikan pemenuhan persyaratan teknik atau peraturanBadan POM yang berkaitan dengan mutu produk jadi;
mengevaluasi/mengkaji catatan bets; dan
meluluskan atau menolak produk jadi untuk penjualan denganmempertimbangkan semua faktor terkait.
36
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
37/275
Hygiene personil
Pakaian pelindung sesuai dengan kegiatan
APD lainnya : penutup kepala, masker, sarung
tangan, sepatu khusus
Pemeriksaan kesehatan di awal perekrutan dan scrberkala
Sehat (tidak sdg sakit atau ada luka terbuka)
Prosedur higiene perorangan jelas
37
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
38/275
38
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
39/275
BANGUNAN DAN FASILITAS
Excellent in Quality, Competitiveness, and Care (e-QCC)
39
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
40/275
Prinsip40
Harus memiliki desain, konstruksi dan letak yangmemadai, serta disesuaikan kondisinya dan dirawatdengan baik untuk memudahkan pelaksanaanoperasi yang benar.
Tata letak dan desain ruangan harus dibuatsedemikian rupa untuk:
- memperkecil risiko terjadi kekeliruan,
- pencemaran silang dan kesalahan lain,
- memudahkan pembersihan, sanitasi, perawatan yg efektif
Tidak menurunkan mutu obat.
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
41/275
Area penimbangan41
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
42/275
Aliran udara
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
43/275
Area penyimpanan43
Kapasitas memadai Rapi dan teratur, pemisahan/penandaan antar bahan jelas
Kondisi penyimpanan sesuai stabilitas bahan
Area terpisah dgn lingkungan terkendali untuk sampling
bahan awal Area terpisah dan terkunci untuk :
- bahan aktif potensi tinggi, radioaktif
- narkotik, psikotropik, obat berbahaya/resiko tinggi
disalahgunakan- bahan mudah terbakar/meledak
- bahan pengemas cetakan/bahan label
- bahan/produk ditolak, produk kembalian
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
44/275
44
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
45/275
Area pengawasan mutu45
Terpisah dari area produksi
Luas memadaimencegah pencampurbauran dankontaminasi silang
Ruang terpisah untuk area uji biologi/mikrobiologi,instrumen, reagen, sampel, baku pembanding,
pelarut, dan catatan.
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
46/275
46
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
47/275
Area produksi47
Tata letak ruang produksi sebaiknya dirancang
sedemikian rupa untuk:
a) memungkinkan kegiatan produksi dilakukan di area
yang saling berhubungan antara satu ruangan denganruangan lain mengikuti urutan tahap produksi dan
menurut kelas kebersihan yang dipersyaratkan;
b) mencegah kesesakan dan ketidak-teraturan; dan
c) memungkinkan komunikasi dan pengawasanyang efektif terlaksana.
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
48/275
Kelas kebersihan
A,B,C,D untuk produksi steril
E untuk produksi non steril
48
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
49/275
Rekomendasi AHU untuk tiap kelas
POPP lampiran 3.5b hal 78-79
49
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
50/275
50
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
51/275
51
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
52/275
52
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
53/275
53
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
54/275
Sarana khusus dan self-contained
Untuk pengolahan produk di bawah ini:
- antibiotika golongan betalaktam penisilin,
- antibiotika golongan betalaktam nonpenisilin,
- hormon seks,
- onkologi,
- preparat biologi (selama masih belum diinaktivasi),
- produk darah, dan
- vaksin
54
Permukaan dinding lantai langit2
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
55/275
Permukaan dinding, lantai, langit2,
pintu
Dicat dengan epoksi, poliakrilik, atau poliuretan Kedap air
Tidak terdapat sambungan, rata
Tidak merupakan media tumbuh mikroba
Mudah dibersihkan Tahan terhadap proses pembersihan
Sebaiknya tidak dari kayu
Lampu rata dgn langit2
Pipa saluran udara dipasang diatas langit2
Pipa yang ada diruang produksi, tidak menempel dgn dinding Pipa diberi penandaan (isi dan arah) yang jelas
55
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
56/275
Alur barang dan personil56
57
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
57/275
SARANA PENUNJANG
Excellent in Quality, Competitiveness, and Care (e-QCC)
57
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
58/275
58
Air Handling Unit (AHU) / Heating, Ventilation andAir- Conditioning (HVAC)
Sistem pengolahan air
Sistem pengolahan limbah
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
59/275
Supplementary Training Modules on GMP
Heating, Ventilation and Air- Conditioning
(HVAC)
Part 1 :
Introduction and overview
WHO Technical Report Series, No.937, 2006. Annex 2
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
60/275
HVAC
Introduction and Scope
HVAC systems can have an impact on product quality
It can provide comfortable conditions for operators The impact on premises and prevention of contamination and
cross-contamination to be considered at the design stage
Temperature, relative humidity control where appropriate
Supplement to basic GMP text
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
61/275
HVAC
The guideline further focuses on three conceptsof the system: Product protection
Contamination
Cross-contamination
Environmental conditions Personnel protection
Prevent contact
Comfort conditions Environment protection
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
62/275
Factors contributing to quality
products
Starting materials
Personnel
Procedures
Validated processes
Equipment
Premises
Environment
Packing materials
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
63/275
The manufacturing environment is critical for product quality.
Factors to be considered include:1. Light
2. Temperature
3. Relative humidity
4. Air movement
5. Microbial contamination
6. Particulate contamination
Uncontrolled environment can lead to product degradation
product contamination (including cross-contamination)
loss of product and profit
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
64/275
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
65/275
What is Cross-contamination?
"Contamination of a starting material, intermediate product, orfinished product with another starting material or product duringproduction".
Cross-contamination can result from, e.g.
1. Poorly designed, operated or maintained air-handling systems anddust extraction systems
2. Inadequate procedures for, and movement of personnel, materialsand equipment
3. Insufficiently cleaned equipment
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
66/275
Contamination
Contaminant
from
Environment
Operators
Contaminant
from
Equipment
CrossContamination
Product
fromEnvironment
Operators
Productfrom
Equipment
Cross-Contamination
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
67/275
Cross-contamination can be minimized by, e.g.1. Personnel procedures
2. Adequate premises
3. Use of closed production systems
4. Adequate, validated cleaning procedures
5. Appropriate levels of protection of product
6. Correct air pressure cascade
HVAC
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
68/275
HVAC
The classification should beachieved in the state as
specified (1):
"As built"
Bare room, without equipment or
personnel
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
69/275
HVAC
The classification should beachieved in the state as
specified (2):
"At rest"
Equipment may be operating, but
no operators present
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
70/275
HVAC
The classification should beachieved in the state as
specified (3):
"In operation"
Normal production process with
equipment and personnel,
Clean up time validated
normally in the order of 20
minutes
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
71/275
Definition of Conditions
air
as built
airair
at rest in operation
HVAC
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
72/275
HVAC
Level of protection and air cleanliness
determined according to:
Product to be manufactured
Process to be used Product susceptibility to degradation
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
73/275
Parameters influencing Levels of Protection
Number of particles in the air, number of microorganisms in the airor on surfaces
Number of air changes for each room Air velocity and airflow pattern
Filters (type, position)
Air pressure differentials between rooms
Temperature, relative humidity
HVAC
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
74/275
Air Handling
System
Production Room
WithDefined
Requirements
Supply
AirOutlet
Air
HVAC
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
75/275
Tools to help achieve the desired Level of Protection
Air-handling system can be the main tool for reaching requiredparameters
May not be sufficient as such Need for additional measures such as
appropriate gowning (type of clothing, properchangingrooms)
validated sanitation
adequate transfer procedures for materials andpersonnel
HVAC
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
76/275
Cleanroom Classdefined by
Critical Parameters
Air Handling
SystemAdditional Measures
HVAC
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
77/275
Examples of Levels of Protection
Types of Clean room classes
WHO, EC, PIC/S: A, B, C, D
US FDA: Critical and controlled
ISPE: Level 1, 2 or 3
ISO: Class 5, 6, 7 or 8
HVAC
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
78/275
HVAC
Air Filtration
Degree of filtration is important to prevent contamination
Type of filters to be used dependent on the quality of ambient air,
return air and air change rates Manufacturer to determine, select and prove appropriate filters
for use considering level of ambient air contamination, national
requirements, product specific requirements
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
79/275
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
80/275
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
81/275
HVAC
Airflow patternsFiltered air entering a production room or covering a
process can be
turbulent, or
unidirectional (laminar)
GMP aspect
economical aspect
Other technologies: barrier technology/isolator technology.
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
82/275
Unidirectional/laminar
displacement of dirty air
Turbulent
dilution of dirty air
Airflow patterns
HVAC
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
83/275
HVAC
Infiltration
Facilities normally under positive pressure to
the outside
Prevent infiltration of unfiltered, contaminatedair from outside
Some cases - negative pressure (e.g. penicillin
manufacture). Special precautions to be taken
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
84/275
HVAC
Pressure differential concept
Calibrated monitoring devices, set to alarm system
Monitoring and recording of results Doors open to higher pressure
Dust extraction system design
Interlocked with air-handling system
No airflow between rooms linked to same system
Room pressure imbalance
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
85/275
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
86/275
86
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
87/275
HVAC
Temperature and relative humidity (RH)
Controlled, monitored and recorded where relevant
Materials and product requirements, operator comfort
Minimum and maximum limits Premises design appropriate, e.g. low humidity areas, well
sealed and airlocks where necessary
HVAC designalso prevent moisture migration
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
88/275
HVAC
Dust Control
Dust and vapour removed at source
Point of use extractionfixed points or movable hood
plus general directional airflow in room
Ensure sufficient transfer velocity to prevent dust settling in
ducting
Risk analysisairflow direction, hazards, operator
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
89/275
HVAC
Protection of the environment (Exhaust air dust) Exhaust air from equipment and some areas of production carry
heavy loads of dust (e.g. FBD, coating, weighing)
Filtration needed to prevent ambient contamination
Not highly potent material
EN779 F9 filter recommended
Harmful substances (e.g. hormones)
EN1822 H12 (HEPA) filter recommended
In some cases two banks of HEPA filters
Safe change filter housings ("bag-in bag-out" filters)
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
90/275
Heating, Ventilation and Air- Conditioning (HVAC)
Part 2:
HVAC systems and components
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
91/275
HVAC
General
Design of HVAC is dependent on required degree of air
cleanliness
Suitable components should be selected including:
fans,
driers,
filters,
ducts, grilles, etc.
HVAC Main subsystems
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
92/275
+
Production Room
Exhaust air treatment
Central air handling unit
Terminal air treatmentat production room level
Fresh air treatment
(make-up air)
HVAC Main subsystems
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
93/275
FilterSilencer
Terminal filter
Weather louvre Control damper
FanFlow rate controller
Humidifier
Heatingcoil
Cooling coil
with dropletseparator
Production Room
Overview components
+
Prefilter
Exhaust Air Grille
Heater
Secondary Filter
Recirculated air
HVAC
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
94/275
Weather louvre
Silencer
Flow rate controller
Control damper
To prevent insects, leaves, dirt and rain
from entering
To reduce noise caused by air circulation Automated adjustment of volume of air
(night and day, pressure control)
Fixed adjustment of volume of air
Components (1)
V C
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
95/275
Heating unit
Cooling unit/dehumidifier
Humidifier
Filters
Ducts
To heat the air to the proper
temperature
To cool the air to the required
temperature or to remove moisture from
the air To bring the air to the proper humidity, if
too low
To eliminate particles of predetermined
dimensions and/or microorganisms To transport the air
Components (2)
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
96/275
Control damper for airflow
De-humidification
Filter PressureGauges
AHU with fan Variable
Speed Controller
Humid room air
Air heater
Regeneration air
Humid room airAdsorber wheel Dry air
Air-handling unit
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
97/275
Humidifier Silencer Heating and
cooling units
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
98/275
Filter classes Dust filters
Standard Aerosol
FineCoarse ULPAHEPA
10 m > Dp > 1 mDp > 10 m Dp < 1 m
F5 - F9G1 - G4 U 14- 17H 11 - 13
EN 1822 StandardEN 779 Standard
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
99/275
Primary panel filter
Secondary filter
HEPA or tertiary filter
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
100/275
Average EfficiencyIntegral Value
Peak ArrestanceLocal Value
Retention in%
Penetration Efficiency Penetration
F9 85 0.15
H11 95 0.05
H12 99.5 5x10-3
97.5 25x10-3
H13 99.95 5x10-4
99.75 25x10-4
U14 99.995 5x10-5 99.975 25x10-5
Classification of filters according to their efficiency
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
101/275
Positioning of filters (1)
Filter in terminal positionAHU mounted final filter
Production Room
+
Production Room
HEPA Filter
HEPA Filter
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
102/275
Prefilter
AHU
Main filter
1 2 3
Low level exhausts
Ceiling
exhausts
Positioning of filters (2)
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
103/275
AHU
Prefilter
Final filter
21
Positioning of filters (3)
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
104/275
Swirl Type air diffusors with
terminal filters1 Filter2 Tightening frame
3 Register outlet
4 Screw fixation for register
1
2
3
4
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
105/275
Low induction
swirl diffusor
(preferred)
High induction
office type diffusor
(avoid)
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
106/275
Regulation of room pressure
pressure differentials concept
Room pressure
gauges
Room pressure indication panel
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
107/275
Flow rate controller
Control damper
Humidifier
Cooling battery
Filters
Ducts
Blocked
Poorly adjusted, bad pressure differential
system
Bad water/steam quality/
poor drainage
No elimination of condensed water/ poor
drainage
Incorrect retention rate/damaged/badly
installed
Inappropriate material/internal insulator
leaking
Problems with components
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
108/275
HVAC
In the next slidesConsider different air types, e.g.:
Supply air
Return air (recirculated air)
Fresh air (make-up air) Exhaust air
And: Concepts of air delivery to production areas:
Recirculation systems
Full fresh-air systems
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
109/275
+
Production Room
Exhaust air
Return air
(recirculated)
Fresh air
(make-up air)Supply
air
Air types
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
110/275
Recirculation systems There should be no risk of contamination and cross-contamination
when air is recirculated
Normally, HEPA filters (EN1822 H13) needed in supply air stream
Not required in single product facility with no risk of cross-contamination Not required where no dust generation (e.g. secondary packaging)
HEPA filters placed in AHU or terminally
Dust from highly toxic processes should not be recirculated
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
111/275
Ventilation with recirculated air + make-up air
Central Air-Handling Unit
Return air
Exhaust Unit
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
112/275
Full fresh-air systems 100% fresh air - normally where toxic products are processed, and
recirculation not recommended
No contamination from fresh airsufficient filtration needed
Degree of filtration on exhaust dependent on exhaust aircontaminants and environment regulations
Energy-recovery wheels
Should not be source of contamination
Relative pressure between supply and exhaust air
HVAC
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
113/275
Ventilation with 100% fresh air (no air recirculation)
W
Washer (optional)
Central Air-Handling Unit
Production Rooms
Exhaust Unit
Supplementary Training Modules onGood Manufacturing Practice
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
114/275
Water forPharmaceutical Use
Part 1:Introduction and
treatment
Good Manufacturing Practice
WHO Technical Report Series No929, 2005. Annex 3
Water for Pharmaceutical Use
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
115/275
Additional guidelines
WHO Guideline for Drinking water quality (WHO)
Water and steam systems (ISPE)
Bioprocessing Equipment Standard (ASMEBPE 2000)
European Pharmacopoeia, United States Pharmacopeia,International Pharmacopoeia
Inspection of Utilities (PIC/S)
Water for Pharmaceutical Use
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
116/275
Principles
Like any starting material, production of water should conform to
Good Manufacturing Practice (GMP) norms
Potential for microbial growth
Systems must be properly validated / qualified
Water for parenteral use should not be contaminated with pyrogens
or endotoxins
Specifications and periodic testing are required
Water for Pharmaceutical Use
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
117/275
Why purify raw water?
Although reasonably pure, it is always variable due to
seasonal variations, regional variation in water quality
Must remove impurities and control microbes to avoid
contaminating products
Treatment depends on waters chemistry and contaminants,
influenced by, e.g. rainfall, erosion, pollution, dissolution,
sedimentation, decomposition
Water for Pharmaceutical Use
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
118/275
Biofilm formation1. Free-swimming aquatic bacteria use polymucosaccharidesto
colonize surfaces
2. Complex communities evolve which shed
microcolonies and bacteria
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
119/275
Water for Pharmaceutical Use
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
120/275
Background to water requirements and use (2)
Control quality of water
Production Storage and distribution
Contaminants, microbial and chemical quality
Microbial contamination risk and concern
Water is used on demand
not subjected to testing and batch or lot release before use,
therefore has to meet specification "on demand" when used Micro test results require incubation periods
Water for Pharmaceutical Use
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
121/275
Water system requirements
Design, installation, commissioning, qualification / validation,operation, performance and maintenance to ensure reliable,
consistent production of water of required quality Operate within design capacity
Prevent unacceptable microbial, chemical and physicalcontamination during production, storage and distribution
Quality Assurance involved in approval of use after installationand maintenance work
Water for Pharmaceutical Use
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
122/275
Water system requirements (2)
Monitoring of water sources regularly
Chemical and microbiological
Endotoxin level where relevant Monitoring of system performance, storage and distribution
systems
Records of results, and action taken
Validated sanitization procedure followed on a routine basis
Water for Pharmaceutical Use
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
123/275
Water quality specifications
Here address water in bulk(not for patient administration)
Specifications in pharmacopoeiarelevant to national orinternational recommendations.Types of water include:
Drinking water / potable water
Purified water (PW)
Highly Purified Water (HPW)
Water for Injection (WFI)
Water for Pharmaceutical Use
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
124/275
Drinking water / potable water
Must comply with specification (WHO, ISO and national orregional agencies)regular testing needed
Supplied under continuous positive pressure
Defect free plumbing system to prevent contamination
Could be from public water supply system or natural sources
Source water quality influences the treatment required
Water for Pharmaceutical Use
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
125/275
Drinking water:Natural sources could include
springs, wells, rivers and lakes
Treatment includes softening,
ion removal, particlereduction, antimicrobialtreatment
Water for Pharmaceutical Use
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
126/275
Purified Water (PW)
Prepared from potable water source
Meet pharmacopoeia specification for chemical and microbial
purity
Protected from recontamination
Protected from microbial proliferation
Water for Pharmaceutical Use
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
127/275
Highly Purified Water (HPW)
Prepared from potable water source
Specification only in the European Pharmacopoeia
Same quality standard as WFI including limit for endotoxins,but treatment method considered less reliable than distillation
Prepared by combination of methods including reverse osmosis(RO), ultrafiltration (UF) and deionization (DI)
Water for Pharmaceutical Use
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
128/275
Water for Injections (WFI)
Prepared from potable water source
WFI is not steril
WFI is not a final dosage form
WFI is an intermediate bulk product
According to The International and European Pharmacopoeias
final purification step should be distillation
Spesifikasi
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
129/275
129
Water for Pharmaceutical Use
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
130/275
Application of specific water to processes and dosageforms
Water used for different stages of:
Washing, preparation, synthesis, production,
formulation, control
Which grade of water is suitable for a particular stage?
Consider nature and intended use of intermediate or finished
product, and stage at which water is used
Let's look at types of water and indicate their use
Water for Pharmaceutical Use
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
131/275
Complete the table
Which type of w ater?Use
?Preparation of injectable
products
?Final rinse of equipment aftercleaning
?Final rinse of equipment and
components that come into
contact with injectable products
HPW?
Potable water?
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
132/275
Water for Pharmaceutical Use
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
133/275
Water purification system considerations
Leaching from contact materials
Adsorption
Hygienic and sanitary design
Corrosion resistance
Leakage
Proliferation of microbiological organisms
Water for Pharmaceutical Use
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
134/275
Pre-treatment steps
Primary filtration and multimedia filter
Coagulation or flocculation
Desalination Softening
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
135/275
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
136/275
136
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
137/275
137
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
138/275
138
Water for Pharmaceutical Use
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
139/275
raw water
High pressure
Feed
water
under
pressure
Reject
water
Semi-permeable
memb
rane
Permeate
water
drain or recycle
Low pressure
Purified water
Reverse osmosis (RO) theory
Water for Pharmaceutical Use
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
140/275
System sanitization and bioburden control
Systems in place to control proliferation of microbes
Techniques for sanitizing or sterilization
Consideration already during design stagethen validated Special precautions if water not kept in the range of 70 to 80
degrees Celsius
Water for Pharmaceutical Use
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
141/275
Storage and distribution Pipes and heat exchangers
Continuous circulating loop needed
Filtration not recommended in loop and take-off point
Heat exchangers: Double tube plate or double plate and frame type
Designed to ensure no stasis of water
Where water is cooled before use, done in minimum time, and
validated process
Water for Pharmaceutical Use
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
142/275
Water must
be kept
circulating
Spray ball
Cartridge
filter 1 m
Air break
to drain
Outlets
Hygienic pump
Optional
in-line filter
0,2 m
UV light
Feed Water from
DI or RO
Heat Exchanger
Ozone Generator
Hydrophobic air filter
& burst disc
Typical water storage and distribution schematic
Water for Pharmaceutical Use
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
143/275
Biocontamination control techniques
Continuous turbulent flow circulation
Specified velocity proven (qualification), and
monitored Avoid dead legs
Hygienic pattern diaphragm valves
Shortest possible length of pipe work
Water for Pharmaceutical Use
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
144/275
Biocontamination control techniques
There should be no dead legs
Water scours dead leg
If D=25mm & distance X is
greater than 50mm, we have
a dead leg that is too long
Dead leg section
>1.5D
Flow direction arrows
on pipes are important
Sanitary Valve
D
X
Water for Pharmaceutical Use
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
145/275
Biocontamination control techniques
Periodic sanitization with hot water
Periodic sanitization with super-heated hot water or clean steam
Reliable
Monitoring temperature during cycle
Routine chemical sanitization using, e.g. ozone
Removal of agent before use of water important
6.5.3
Penanganan Limbah
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
146/275
146
Limbah cair- IPAL
- Perlakuan khusus untuk limbah produksi betalaktam dan sitotoksik.
Limbah padat
- Limbah B3 (Bahan Berbahaya dan Beracun) dalam bentuk padatdiolah menggunakan incenerator.
Limbah udara
- debu produksi dikumpulkan dalam dust collector.
Limbah suara- berasal dr mesin produksi, mesin AHU, boiler, genset
- tolok ukur : angka kebisingan (maks. 65 dB), getaran (maks. 7,5 Hz)
Alur pengolahan limbah cair scr umum
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
147/275
147
Bak penampungan awal
Bak ekualisasi untuk limbah betalaktam dan sitotoksik
Bak netralisasi
membuat pH limbah berada pada pH 6-9
Bak aerasi
untuk menumbuhkan bakteri dalam air sehingga senyawa-senyawa organik yang
ada di dalam limbah dapat diubah menjadi senyawa yang lebih sederhana. Bak sedimentasi
Limbah kemudian dipisahkan antara cairan limbah (filtrasi) dengan lumpur(masuk limbah B3).
Bak filtrasi
Proses filtrasi dilakukan dengan melewatkan limbah cairan melalui filter ijuk,pasir kerikir, dan karbon aktif. Setelah melewati serangkaian filter tersebut, limbahcairan dilewatkan resin kation dan resin anion untuk menghilangkan muatan limbah.
Bak penampungan akhir
Bak kontrol (kolam ikan) untuk memantau keamanan air limbah dan diujifiltratnya di laboratorium
Limbah cair betalaktam
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
148/275
148
Prinsip : pemecahan cincin beta laktam Cara :
- hidrolisis dengan basa (NaOH) sampai pH 10-12lbhdipilih.
- hidrolisis dengan asam- Hidrolisis dengan merkuri klorida
Cth proses ekualisasi limbah :
Pada bak equalisasi dilakukan proses alkalinasi dengan
menambahkan NaOH dengan konsentrasi 40% hingga pHcairan limbah lebih dari 9. Setelah itu, ditambahkankaporit 100 g untuk menghilangkan bau dan warna.
Alur pengolahan limbah cair sitotoksik
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
149/275
149
Proses penonaktifan struktur senyawa sitotoksik
dibantu dengan senyawa Natrium Hipoklorit(NaOCl) melalui reaksi oksidasi.
Baku mutu limbah cair
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
150/275
150
Menurut Peraturan Menteri Lingkungan Hidup No. 5Tahun 2014, persyaratan air limbah yaitu:
Total Suspended Solid (TTS) : 75 mg/L
pH : 6,0-9,0 COD : 150 mg/L
BOD5 : 75 mg/L
151
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
151/275
PERALATAN DAN SANITASI
Excellent in Quality, Competitiveness, and Care (e-QCC)
Peralatan
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
152/275
Luas area kerja produksi min 2 kali luas yg diperlukanuntuk penempatan peralatan
Bagian peralatan yang bersentuhan dengan produkharus inert (tidak ada reaksi, adisi, absorbsi)
Desain peralatan:
- sederhana, sesuai tujuan penggunaan, mudahdibongkar dan dipasang kembali stlh dibersihkan
- semua bagian terjangkau pada pembersihan
- tidak ada bagian yang menahan sisa produk atau larpencuci- tidak berkarat dan tidak mudah tergores
152
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
153/275
Satu ruangan untuk satu atau satu set peralatan, jarakcukup
Produksi campaignpembersihan antar bets ditentukan,jumlah maksimal bets ditentukan
Bahan pelumas food grade
Mesinterkualifikasi Alat ukurterkalibrasi dan diperiksa pada interval waktu
ttt.
Buku log permakaian dan perawatan
Pembersihan peralatan sesuai prosedur (mencegahkontaminasi silang)
Perawatantidak berpengaruh thd mutu
153
154
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
154/275
PRODUKSI
Excellent in Quality, Competitiveness, and Care (e-QCC)
Prinsip
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
155/275
155
Tujuan :menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu serta memenuhiketentuan izin pembuatan dan izin edar.
Produksi hendaklah dilaksanakan dengan :
- memenuhi ketentuan CPOB- mengikuti prosedur yang telah ditetapkan (tervalidasi)
- oleh personel yang kompeten
- bahan yang jelas dan memenuhi spesifikasi
- peralatan yang sesuai
Untuk mencegah :- pencemaran silang (cross contamination)
- ketercampurbauran (mix-up)
Alur produksi
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
156/275
156
Produksi : Seluruh kegiatan dalam pembuatanobat, mulai dari penerimaan bahan, dilanjutkan
dengan pengolahan, pengemasan dan
pengemasan ulang, penandaan dan penandaan
ulang sampai menghasilkan produk jadi.
Pengolahan : Bagian dari siklus produksi mulai
dari penimbangan bahan awal sampai
menghasilkan produk ruahan.
157
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
157/275
157
Pengemasan : Bagian siklus produksi yangdilakukan terhadap produk ruahan untuk
menghasilkan produk jadi.
Catatan:
Lazimnya proses pengisian steril tidak dianggap
sebagai bagian dari pengemasan. Dalam hal ini
produk ruahan steril adalah produk yang sudah
terisi dalam kemasan primer sebelumdilanjutkan ke proses pengemasan akhir.
Pencemaran silang158
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
158/275
158
Pencemaran bahan awal atau produk olehbahan atau produk lain.
Penyebab :
- tidak terkendalinya debu, gas, uap, percikan atauorganisme dari bahan atau produk yang sedang
diproses,
- dari sisa yang tertinggal pada alat,- dari pakaian kerja operator.
Pencegahan pencemaran silang159
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
159/275
159
produksi di dalam gedung terpisah (diperlukan untuk produk sepertipenisilin, hormon seks, sitotoksik tertentu, vaksin hidup, dan sediaanyang mengandung bakteri hidup dan produk biologi lain sertaproduk darah);
tersedia ruang penyangga udara dan penghisap udara;
memperkecil risiko pencemaran yang disebabkan oleh udara yang
disirkulasi ulang atau masuknya udara yang tidak diolah atauudara yang diolah secara tidak memadai;
memakai pakaian pelindung yang sesuai di area di mana produkyang berisiko tinggi terhadap pencemaran silang diproses;
melaksanakan prosedur pembersihan dan dekontaminasi yang
terbukti efektif, karena pembersihan alat yang tidak efektifumumnya merupakan sumber pencemaran silang;
menggunakan sistem self-contained;
pengujian residu dan menggunakan label status kebersihan padaalat.
Sistem penomoran bets160
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
160/275
160
Sebagai identitas produk. Mempermudah dentifikasi produk.
Mempermudah pencocokan dan pelacakan produk.
Penerimaan bahan awal &bahan pengemas
161
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
161/275
161
Dari pemasok yang telah disetujui Disertai certificate of analysis (CoA)
Bahan awal dan pengemas dikarantina
dilakukan sampling dan pengujian kesesuaiandengan spesifikasi
Pelabelan jelas
Hanya bahan yang diluluskan (oleh QC/QA) yg
bisa digunakan untuk proses produksi Sistem pengeluaran bahanFIFO atau FEFO
Penimbangan & penyerahan bahan untukproduksi
162
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
162/275
162
Sesuai formula dalam catatan bets Kapasitas dan ketelitian alat timbang sesuai
Re-check hasil penimbanganprint-out
penimbangan dan oleh supervisor produksi Peralatan bersih dan sesuai
Pengolahan produk padat dan kering163
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
163/275
163
Produk padat dan kering Produk cair, krim, dan salep non steril
Produk steril
Pengemasan164
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
164/275
164
Pencegahan ketercampurbaurandilakukan line clearance sblm proses
Sesuai prosedur pengemasan.
In process control165
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
165/275
165
Ada prosedur tertulis untuk sampling dan pengujianselama proses produksi
Selama proses pengolahan dan pengemasan bets
hendaklah diambil sampel pada awal, tengah dan
akhir proses oleh personil yang ditunjuk
Hasil pengujian/inspeksi selama-proses dicatat dan
menjadi bagian dari Catatan Bets.
Proses karantina dan penyerahanproduk jadi
166
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
166/275
166
Selama karantina dilakukan sampling danpengujian oleh QC
Produk yang memenuhi spesifikasi diluluskan oleh
QA.
Diambil sampel pertinggal
Produk jadi yang sudah diloloskan diserahkan ke
bagian gudang, dicatat dlm kartu stok.
Pengolahan ulang (rework)167
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
167/275
167
Produk jadi tidak memenuhi spesifikasi dan kriteriamutu lain yang ditetapkan
Prosesnya dikerjakan menurut prosedur yang ada
dan telah disetujui oleh QA
mutu produk akhir tidak terpengaruhmemenuhi
spesifikasi
Penyimpanan168
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
168/275
Penyimpanan dilakukan secara rapi dan teraturuntuk mencegah risiko kecampurbauran
Kondisi penyimpanan disesuaikan berdasarkan
hasil uji stabilitas
Bahan dan produk hendaklah diletakkan tidak
langsung di lantai dan dengan jarak yang cukup
terhadap sekelilingnya
Identitas/penandaan jelas
Dokumentasi169
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
169/275
Dokumen produksi induk Dokumen prosedur pengolahan induk
Dokumen prosedur pengemasan induk
Catatan pengolahan bets Catatan pengemasan bets
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
170/275
PEMBUATAN DAN ANALISISBERDASARKAN KONTRAK
Excellent in Quality, Competitiveness, and Care (e-QCC)
CPOB 2012
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
171/275
Bab 11 : pembuatan dan analisis berdasarkankontrak
Pemberi kontrakkey performance indicator
Penerima kontrakkompetensi
Sertifikat CPOB Kontrak tertulistanggung jawab dan kewajiban
masing-masing pihak
Produk dan analisa sesuai ijin edar
Prosedur pelulusan bets jelasoleh kepala bagQA (pemberi kontrak)
Latar belakang
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
172/275
Tuntutan ketersediaan produk dan penurunan hargaobat
Efisiensi dan efektivitas produksiutilitas mesin
investasi teknologi canggih pada produksi ?
Maintenance ?
Mempercepat waktu tercapainya produk ke pasar
(time to market)
Pemberi kontrak
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
173/275
Menilai kompetensi penerima kontrak Menyediakan semua informasi yang diperlukan
Memastikan semua produk/bahan dari penerima
kontrak memenuhi spesifikasi
Penerima kontrak
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
174/275
Mempunyai gedung, peralatan, pengetahuan danpengalaman, personil yang kompeten
Memiliki sertifikat CPOB
Memastikan semua bahan/produk sesuai tujuanpenggunaan
Tidak mengalihkan pekerjaan ke pihak ketiga,
tanpa dievaluasi dan disetujui pemberi kontrak
Menjaga mutu produk
Pemilihan penerima kontrak
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
175/275
Kompetensi dan stabilitas keuangan jangkapanjangreputasi
Validasi proses yang terintegrasi dengan
dokumentasi
Beaya produk dan waktu untuk transfer teknologi
Jaminan kualitas
Isi kontrak
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
176/275
Tanggung jawab tiap pihak Prosedur pelulusan bets
Penanggung jawab pengadaan, pengujian, pelulusan,
produksi, pengendalian mutu, IPC, dan sampling
Penanganan catatan pembuatan, analisis, distribusi,
sampel pertinggal
Penanganan bahan awal, bahan pengemas, produk
antara, produk ruahan, dan produk jadi yang ditolak Izin untuk audit
Jenis kerjasama
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
177/275
Jasapemberi kontrak menyediakan rawmaterials
Pembelian finished goodpemberi kontrak hanyaberikan rolling forecast
Penyewaan mesinoperator dari penerima
kontrak
178
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
178/275
PENGAWASAN MUTU
Excellent in Quality, Competitiveness, and Care (e-QCC)
Materi179
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
179/275
Peranan QC Personil
GLP
Dokumentasi Sampling
Pengujian
Stabilitas on-going
180
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
180/275
Pembuatan : rangkaian kegiatan untukmenghasilkan produk/obat, meliputi produksi dan
pengawasan mutu.
Memastikan produk mempunyai mutu yang sesuai
dgn tujuan pemakaiannya scr konsisten.
Aspek QMS181
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
181/275
a) Pemastian Mutu (QA)
totalitas semua pengaturan untuk menghasilkan obat berkualitas.b) Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB)
bagian dari Pemastian Mutu yang memastikan bahwa obat dibuatdan dikendalikan secara konsisten untuk mencapai standar mutu yangsesuai tujuan penggunaan, dipersyaratkan dalam izin edar dan
spesifikasi produk.mencakup produksi dan pengawasan mutu.
c) Pengawasan Mutu (QC)
bagian dari CPOB yang berhubungan dengan pengambilansampel, spesifikasi, pengujian, organisasi, dokumentasi dan prosedur
pelulusan yang memastikan bahwa pengujian yang relevan telahdilakukan.
d) Manajemen Resiko Mutu (QRM)
suatu proses sistematis untuk melakukan penilaian,pengendalian dan pengkajian risiko terhadap mutu suatu produk.
Personil182
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
182/275
Kepala bag QC tmsk personil kunci, independen,qualified, membawahi bbrp lab.
Personil di bag QC qualified sesuai dgntugasnya
Tugas dan wewenang ?
GLP (Good Laboratory Practice)183
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
183/275
Personil Bangunan dan fasilitas
Peralatan
Pereaksi dan media perbenihan
- prosedur pembuatan jelas dan tertulis
- label : konsentrasi, faktor standardisasi, masa simpan,
tgl standardisasi ulang, kondisi penyimpanan
- tanggal dan ttd petugas pembuat- kontrol positif, kontrol negatif
184
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
184/275
Baku pembanding- personil penanggungjawab
- sesuai dgn peruntukannya
- working standard terkoreksi
- penyimpanan dan penanganan, mutu terjaga
- label : kadar, MD, ED, tanggal pertama kali tutup wadah
dibuka, kondisi penyimpanan
Instruksi penggunaan, penyimpanan, penanganan,atau perawatan jelas
Hewan uji
Dokumentasi185
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
185/275
Dokumen yang ada di QC :- Spesifikasi
- Prosedur sampling
- Prosedur dan catatan pengujian
- Laporan/sertifikat analisis
- Catatan validasi metode analisis- Prosedur dan catatan kalibrasi alat
- Prosedur penggunaan dan perawatan alat
- Data pemantauan lingkungan
Review berkala
Dokumen terkait catatan bets disimpan sampai 1 tahunstlh ED.
Sampling186
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
186/275
Harus mewakili satu bets Prosedur tertulis utk sampling mencakup:
- metode sampling
- alat sampling
- jumlah sampel yg diambil
- instruksi pembagian sampel yg diperlukan
- tipe dan kondisi wadah sampel
- penandaan wadah sampel (nama, no.bets, no. wadah yg disampling,
tgl sampling, ttd petugas)
- tindakan khusus yang diperhatikan.- kondisi penyimpanan
- instruksi pembersihan dan penyimpanan alat sampling
187
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
187/275
Sampel pembanding/sampel pertinggal disimpanmin 1 tahun setelah ED, min. dlm kemasan primer.
Jumlah sampel pembanding/pertinggal min 2x
analisis lengkap sesuai ijin edar.
Pengujian188
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
188/275
Metode analisis tervalidasi Catatan pengujian mencakup :
- nama bahan/produk
- no.bets, pembuat/pemasok
- rujukan spesifikasi dan prosedur pengujian- hasil pengujian
- tanggal pengujian
- paraf analis
- paraf orang yg melakukan verifikasi pengujian/hasil- pernyataan pelulusan/penolakan, tanggal dan ttd
penanggungjawab
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
189/275
Uji stabilitas on-going190
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
190/275
Setelah produk dipasarkan. Tujuan : memantau produk slm masa edar tetap
memenuhi spesifikasi dlm kondisi penyimpanan
yang tertera pada label.
Berlaku bagi produk dlm kemasan yg dijual.
Alat (stability chamber) terkualifikasi
DokumentasiProtokol dan laporan uji
191
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
191/275
Cakupan protokol uji :- jumlah bets per dosis
- metode pengujian
- kriteria keberterimaan
- rujukan metode pengujian
- uraian sistem tutup wadah/kemasan
- interval pengujian
- uraian kondisi penyimpanan (menurut standar ICH utkuji jangka panjang sesuai penandaan produk)
- Parameter lain yg spesifik utk produk
192
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
192/275
Jumlah bets dan frekuensi uji ckp utk membuatanalisis tren.
Min 1 bets produk pertahun utk tiap dosis dan tiapjenis kemasan primer.
Desain bracketing dan matrixing dpt diterapkanjika ada justifikasi ilmiah.
HULS atau tren negatif diselidiki, dicatat, dandilaporkan ke BPOM , terkait dampak produk yg
mungkin ada di pasaranpenangan keluhan danpenarikan kembali.
193
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
193/275
INSPEKSI DIRI, AUDIT MUTU, DANAUDIT PEMASOK
Excellent in Quality, Competitiveness, and Care (e-QCC)
Inspeksi diri194
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
194/275
Tujuan inspeksi diri :
- untuk mengevaluasi apakah semua aspek produksi danpengawasan mutu industri farmasi memenuhi ketentuan CPOB.
- untuk mendeteksi kelemahan dalam pelaksanaan CPOB danuntuk menetapkan tindakan perbaikan yang diperlukan.
Inspeksi diri hendaklah dilakukan secara independen dan rinci.
Oleh petugas yang kompeten dan obyektif.
Dilakukan secara rutin, minimal 1 kali/tahun
Prosedur dan catatan inspeksi diri didokumentasikan.
Hasil inspeksiCAPA (Corrective Action an Preventive Action)dilaksanakan.
Audit mutu195
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
195/275
Sebagai pelengkap inspeksi diri. Audit mutu meliputi pemeriksaan dan penilaian
semua atau sebagian dari sistem manajemen mutu.
Dilaksanakan oleh spesialis dari luar atau
independen atau suatu tim yang dibentuk khusus
oleh manajemen perusahaan.
Audit mutu juga dapat diperluas terhadap
pemasok dan penerima kontrak.
Audit pemasok196
b l M M
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
196/275
Penanggung jawab : Kepala Bagian Manajemen Mutu(Pemastian Mutu)
Dibuat daftar pemasok yang disetujui untuk bahanawal dan bahan pengemas.
Dilakukan evaluasi sebelum pemasok disetujui dan
dimasukkan ke dalam daftar pemasok,mempertimbangkan riwayat pemasok dan sifat bahanyang dipasok.
Jika audit diperlukan, audit tersebut hendaklahmenetapkan kemampuan pemasok dalam pemenuhan
standar CPOB. Semua pemasok yang telah ditetapkan dievaluasi
secara teratur.
197
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
197/275
PENANGANAN KELUHAN DANPENARIKAN KEMBALI
Excellent in Quality, Competitiveness, and Care (e-QCC)
Penanganan keluhan198
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
198/275
Keluhan mutu produk bisa berasal dr:- dalam industri : bag produksi, QC, gudang,
pemasaran, dsb.
- luar industri : pasien, dokter, paramedis, klinik, RS,apotek, distributor, dan Badan POM.
Personil penanggung jawab di bag pemastian mutu
atau lainnya (terlatih dan mampu).
Prosedur tertulis mengenai penyelidikan, evaluasi,
serta tindak lanjut.
199
E l i k i
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
199/275
Evaluasi terkait :
- pengkajian seluruh informasi laporan/keluhan
- pengujian sampel yg dikeluhkan/diterima, bila perlu
sampel pertinggal bets yg sama
- pengkajian semua data dan dokumentasi(catatan bets, pengujian, dan distribusi)
Tindak lanjut :
- tindakan perbaikan (perubahan formula, prosespembuatan, bahan pengemas, kondisi penyimpanan)
- penarikan kembali
- tindakan lain yg tepat.
200
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
200/275
CAPA
keberulangan keluhan FarmakovigilansMESO
Perhatian khusus utk keluhan krn pemalsuan.
Dikoordinasikan dan dilaporkan ke Badan POM.
Penarikan kembali201
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
201/275
Penarikan satu/bbrp/seluruh bets produk tertentudr rantai distribusi karena keputusan produk tidak
layak lagi utk diedarkan.
Produk cacat mutu atau ada reaksi merugikan.
2 jenis penarikan kembali :
- mandatoryatas perintah Badan POM
- sukarela/inisiatif industri.
202
Ad i j k ik k b li d k
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
202/275
Ada sistem manajemen untuk menarik kembali produkyang diketahui atau diduga cacat dr peredaran scrcepat, efektif, dan tuntassmp tingkat konsumen.
Personil penanggung jawab di bag pemastian mutuatau lainnya (terlatih dan mampu).
Prosedur penarikan kembali tertulis, review berkala.
Dibutuhkan catatan distribusi.
Rekonsiliasi hasil penarikan produk
Identifikasi, pemisahan, dan penyimpanan produk ygditarik kembali jelas.
Dikoordinasikan dan dilaporkan ke Badan POM.
203
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
203/275
VALIDASI
Excellent in Quality, Competitiveness, and Care (e-QCC)
Definition of Validation204
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
204/275
DOCUMENTED EVIDENT/PROGRAM WHICHPROVIDE A HIGH DEGREE OF ASSURANCE
THAT MANUFACTURING PROCESS IS CAPABLE
OF CONSISTENTLY DELIVERING PRODUCT
MEETING ITS RELEASE SPECIFICATIONS,
CRITICAL QUALITY ATTRIBUTE, AND PROCESS
PARAMETER WITHIN THE ESTABLISHED
RANGE.
New life cycle concept for validation
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
205/275
Development
I Process design
Defined
manufacturing
process (CPP,
CQA,CMA)Define a strategy of
process control
Develop process
knowledge and
understanding
III Continued Process
Verifications
Continuous
assurance that
the process
remains in state
of control
Statistic based
continuous
monitoring
Improvement
and optimizethe process
II Process Qualification
Evaluation process
capability in
commercial scale
Facility design,equipment
qualification and
utilities
PPQ (Process
performancequalifications)
Operations Quality andcompliance
Life Cycle of Validation206
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
206/275
Qualification and Validation
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
207/275
Qualification and validation are essentially components of the
same concept
The term qualificationis normally used for machinery, equipment,utilities and systems
The term validationis normally used for processes
In this sense, qualification is part of validation
Qualification should be completed before process validation is
performed
Validation Master Plan (VMP)
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
208/275
Contains key elements of the validation programme. Concise, clear, contain at least:
a validation policy
organizational structure of validation activities
summary of facilities, systems, equipment andprocesses validated (and to be validated)
documentation format (e.g. protocol and report)
planning and scheduling
change control and references to existing documents
Validation should be performed:
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
209/275
Validation should be performed: for new premises, equipment, utilities and
systems, and processes and procedures; at periodic intervals; and when major changes have been made.
Following are components of validation ;
Risk assessment
PPQ/validation protocol
PPQ/validation report.
Type of validation210
PROCESS VALIDATION
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
210/275
PROCESS VALIDATION
Validation of manufacturing process of pharmaceutical products
CLEANING VALIDATION
Validation of equipment cleaning procedure
COMPUTERIZED SYSTEM VALIDATION
Validation of computerized system of equipment/instrument
ANALYTICAL METHOD VALIDATION
Validation of analytical method
PROCESS Validation
Introduction
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
211/275
Validation is an essential part of GMP, and an element of QA
Basic principles include:
Safety, quality and efficacy of products
Regulatory compliance
Built into the product
Critical steps in the process need to be validated
Need for confidence that the product will consistently meet
predetermined specifications and attributes
The BasicsApproach of Validation
Prospective Validation (evidence obtained through testing)
212
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
212/275
Prospective Validation (evidence obtained through testing) Conducted prior to use or to distribute the products Preferred
Concurrent Validation Validation is conducted during first use of system and during the routine
process
No longer encouraged Retrospective Validation
Conducted using historical data
Least common
Highest risk
Only used when absolutely necessary 10-30 batches
Approaches to validation
Both prospective and concurrent validation, may include:
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
213/275
extensive product testing
extensive sample testing
demonstration of batch homogeneity;
simulation process trials; challenge/worst case tests, which determine the
robustness of the process; and
control of process parameters being monitored
during normal production runs to obtain additionalinformation on the reliability of the process.
Validation Strategy
Validation requires an appropriate and sufficient infrastructure
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
214/275
Va da o equ es a app op a e a d su c e as uc u e
including: organization, documentation, personnel and finances
Involvement of management and quality assurance personnel
Personnel with appropriate qualifications and experience (QA,QC, Production, Validation, Engineering)
Extensive preparation and planning before validation is performed
Validation done in a structured way according to documentationincluding procedures and protocols.
Documentation and quality critical associated with process validation:
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
215/275
q y p
Validation Master Plan (VMP)
SOPs (Machine, Process, etc), Development report (Manufacturing specifications)
Specifications (Testing specification, method) for release
Master batch record
Qualification protocols and reports of the equipment
Validation protocols and reports (Process and Analytical method)
Stability protocol
The quality critical should be completed and verified before process: premises, equipment, utilities and systems qualification
Validation analytical method
Calibration of machine, instrument
Approved protocols and BR
Training
Components of validation ;
216
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
216/275
Components of validation ;
Risk assessment
PPQ/validation protocol
PPQ/validation report.
Computerized Systems, Validation & Compliance / Mario Hertlein
217
Quality Risk Management Process (ICH Q9)
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
217/275
Computerized Systems, Validation & Compliance / Mario Hertlein
FMEA
Criticallity
and risk
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
218/275
Scope of validation study including the objectives, approach,type of validation and personnel
Short description of the process (process flow)
Batch size and number of batches that are validated
Equipment list and room list (if applicable)
Formula and material source (manufacturer)
Sampling plan
Risk assessment
Key process parameter (IPC, final product release, additional
testing) based on RA Acceptance criteria and reference
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
219/275
Cross-reference to the validation protocol Detail material : Batch number and material lot no
Equipment, procedures and test methods
Process parameter of each validation batch
Sample analytical results
Results evaluated, analyzed and compared against thepre-determined acceptance criteria
Discrepancy/deviation and or change to the protocols withappropriate justifications,
Conclusion of the validation studies whether process is state
of the controls Approval
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
220/275
Revalidation may be required, at periodic interval
and/or when changes are made in equipment, utility
systems, process or component which could impact
current validation status.
Revalidation may be required as a result from
periodic review and/or product quality review.
Change control
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
221/275
Changes should be formally requested, documented andapproved before implementation
Describe the actions to be taken, including the need for and
extent of qualification or validation
Records should be maintained
Changes requiring revalidation should be defined in thevalidation plan and may include:
changes in starting materials e.g. including physical properties, such as density,
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
222/275
change of starting material manufacturer
transfer of processes to a different site
changes of primary packaging material
changes in the manufacturing process
changes in the equipment
production area and support system changes
appearance of negative quality trends
appearance of new findings based on currentknowledge
support system changes
g g p y p p , y,viscosity or particle size distribution that may affect theprocess or product
e.g. change of facilities and installations which influencethe process
e.g. substituting plastic for glass
e.g. mixing times or drying temperatures
e.g. addition of automatic detection systems, installationof new equipment, major revisions to machinery orapparatus and breakdowns
e.g. rearrangement of areas, or a new water treatmentmethod
e.g. new technology
223
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
223/275
KUALIFIKASI PERALATAN
Excellent in Quality, Competitiveness, and Care (e-QCC)
General Principles
Validation of Equipment is the documented
224
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
224/275
Validation of Equipment is the documented
evidence/program that provides a high degree of
assurance that the system will consistently meet
predetermined requirements and functions as designed
Qualification is the part of validation that incorporates
relevant testing, verification, and documentation to
establish that Equipment and ancillary systems meet
predetermined requirements and function as designed
Qualification Model (simple)
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
225/275
Qualification Phase
User Requirement
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
226/275
Document regarding baseline requirements of the
equipment/instrument/systems, e.g. the relevance of GxP, desired function,
operating environment.
Functional Requirement
Document regarding more detailed technical specification that derives from
URS, e.g. modes of operation.
Design Requirement
Document regarding detail design of the facilities, equipment, or systems, e.g.dimension of equipment, construction materials.
Qualification Phase
Installation Qualification
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
227/275
Documented verification that the equipment and systems comply with the
approved design and are correctly installed.
IQ should include, but not be limited to the following:
Installation of equipment, piping, services and instrumentation checked to
current engineering drawings and specifications Collection and collation of supplier operating instructions;
Maintenance requirements, e.g. change parts and recommended frequency
of maintenance; Calibration requirements; Cleaning requirements;
Verification of materials of construction;
Technical documentation;
Acceptance criteria
Qualification Phase
Operational Qualification
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
228/275
Documented verification that the equipment and systems perform as defined inthe design specification/user requirements.
OQ should include, but not be limited to the following:
Tests that have been developed from knowledge of processes, systems andequipment;
Tests should include a condition or a set of conditions encompassing upperand lower operating limits, sometimes referred to as worst case conditions
and alarm points;
Acceptance criteria
The completion of a successful Operational Qualification should allow the
finalization of calibration, operating and cleaning procedures, operatortraining and preventative maintenance requirements.
Qualification Phase
Equipment Essential Recommended
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
229/275
Mixer/Dissolving Machine Speed of revolution Operating procedure;Safety device; Switch
operation; Operation
time
Granulator Speed of revolution Same as above
Dryer Temperature Same as aboveOscillator Speed Same as above
Tablet Compression Pressure Same as above
Coating machine Speed of revolution;
Temperature; Air
volume; Pressure
Same as above
Qualification requirements of Korean FDA
Qualification Phase
Performance Qualification
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
230/275
Documented verification that the equipment and ancillary systems, asconnected together, can perform effectively and reproducibly based on theapproved process/method and specifications.
PQ should include, but not be limited to the following:
Tests, using production materials, qualified substitutes or simulated product,
that have been developed from knowledge of the process and the facilities,systems or equipment;
Tests should include a condition or set of conditions representative for theprocess. If appropriate the PQ testing should include a verification of upperand lower operating limits,
Although PQ is described as a separate activity, it may in some cases beappropriate to perform PQ in conjunction with OQ or with process validation.
Qualification Phase
Equipment Essential Recommended
Mixer/Dissolving Machine Speed of revolution Operating procedure;
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
231/275
/ g Speed of revolution Operating procedure;
Safety device; Switch
operation; Operation time
Granulator Speed of revolution;
Weight/Volume
Same as above
Dryer Temperature;
Weight/Volume
Same as above
Oscillator Speed Same as above
Tablet Compression Pressure; Weight/Volume;
Pressure
Same as above
Coating machine Speed of revolution;
Temperature; Air volume;
Pressure; spray volume
Same as above
Qualification requirements of Korean FDA
Qualification Phase
Test Item
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
232/275
Equipment Essential Test ItemMixer/ Dissolving
MachineUniformity of content Appearance; Angle of repose;
pH; Moisture (LOD); Particle size
distribution
Granulator Uniformity of content;
Dissolution
Appearance; Moisture (LOD);
Particle size distribution
Dryer - Appearance; Moisture (LOD
Oscillator - Appearance; Moisture (LOD);
Particle size distribution
Tablet Compression Uniformity of content;
Dissolution
Appearance; Air tightness;
Friability; Moisture (LOD);
Hardness; Weight variation;Disintegration; Thickness
Coating machine Dissolution Appearance; Moisture (LOD);
Hardness; Weight variation;
Disintegration; ThicknessQualification requirements of Korean FDA
Life Cycle for Validation of Equipment(Future requirement)
233
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
233/275
Validation Determination
Specification and Design
Phase
Planning for System
Implementation and
Validation
System Build and Installation
Retirement
Operational Use
Verification (Qualification)
Phase
System Changes
and Improvements
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
234/275
UJI BIOEKIVALENSI
Excellent in Quality, Competitiveness, and Care (e-QCC)
Sejarah
1934-1970 : uji waktu hancur obat
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
235/275
j
1970-1995 : uji disolusi (kelarutan obat thd waktu)
Sekarang : uji BA-BE (kadar obat dalam
darah/urin thd waktu)
Data yang dibutuhkan untuk registrasi
7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti
236/275
Data administratif
Summary Product Characteristics(SPC)
Expert report
Komposisi produk obat Deskripsi proses pembuatan (sesuai
cGMP)
Spesifikasi starting material
Spesifikasi produk jadi
Stability test (API dan produk jadi) Profil disolusi
Dokumentasi uji pre-klinik dan klinik
Recommended