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Diacereína. Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante
Dirección General para la Prestación Farmacéutica
INFORME
Nº: 28
Principio activo: Diacereína.
Especialidades: Glizolan®
Fecha de la última revisión: diciembre 2003
Revisores: Horga JF, Más P, Peiró AM, Zapater P.
CONTENIDO
Ficha informativa
Informe y Evaluación
Ficha Técnica remitida por el laboratorio: Glizolan®
ELABORADO POR:
Unidad de Farmacología Clínica
Hospital General Universitario de Alicante
Dirección General para la Prestación Farmacéutica
MEDICAMENTOS INFORMACIÓN Y EVALUACIÓN DE NOVEDADES TERAPÉUTICAS
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Desloratadina. Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante
Dirección General para la Prestación Farmacéutica
FICHA INFORMATIVA
FICHA Nº: 28 Diacereína (DCI); Glizolan®
Última Actualización: diciembre 2003
EFICACIA
La diacereína a dosis de 50mg/12h en el tratamiento sintomático de la osteoartrosis es significativamente más eficaz que placebo, sin presentar diferencias significativas frente a tenoxicam. A corto plazo disminuye más que placebo el dolor cuantificado por las escalas analógicas visuales (EAV) –20 vs –9 mm (p<0.05), a los 6 meses, con una persistencia de su efecto a los 2 meses de su interrupción: –22 vs -11.6 mm (p<0.05). Diacereína reduce la afectación funcional evaluada mediante los índices que valoran el dolor, la función y rigidez de la rodilla y cadera, el WOMAC y/o el índice de Lequesne (reducción 24% Tto. estándar +diacereína vs 13% Tto. estándar, p<0.05; 6 meses). A largo plazo produce un enlentecimiento en la degradación del cartílago articular (progresión radiológica significativamente menor con diacereína vs placebo (media±DE, 0.18±0.25 vs 0.23±0.23mm/año). Su acción es diferida y no es significativa hasta transcurridos 30-45 días.
TOXICIDAD MÁS RELEVANTE
Los eventos adversos más comunes son los gastrointestinales (10-20%) que son dosis dependientes (17.5%, 29.7%, 53.3% diacereína a las dosis de 50, 100 Y 150 mg/24h vs 13.6% placebo) y entre los que destaca diarrea (37.8% vs 12% placebo) y dolor abdominal. Rara vez se han descrito casos de oscurecimiento del color de la orina (>10%), hiperpigmentación de mucosas como la recto-cólica (melanosis cólica), prurito, eccema y erupciones exantematicas (1-10%).
COSTE / EFICACIA
No existen estudios coste eficacia comparativos con otras especialidades de su grupo.
INDICACIONES AUTORIZADAS
Tratamiento sintomático de la artrosis.
APORTACIONES PRINCIPALES
La eficacia de la diacereína es significativamente superior a placebo en el control sintomático y en la mejora de la función articular, así como la progresión de la artrosis. No existen diferencias significativas frente a tenoxicam en las variables sintomáticas. No existen otros estudios comparativos con otros tratamientos activos.
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Diacereína.. Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante
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Mecanismo de acción y Farmacocinética
La diacereína es un derivado de la antraquinona, de reciente comercialización en el tratamiento de los síntomas de la osteoartrosis. Su principal acción se basa en la capacidad de inhibir la acción de la interleuquina-1 (IL-1), junto a la de determinadas proteasas, como la colagenasa y la estromelisina, que están implicadas en la degeneración del cartílago articular (Ficha Técnica, Madaus, 2001).
Tras la administración oral, la diacereína sufre un efecto de primer paso hepático y es desacetilada en su totalidad en forma de reína, el principal metabolito activo. Una dosis única de 100 mg produce un pico plasmático máximo (Cmax) del orden de los 8-10 g/ml de reína libre.Tmax de 1,8-2,0 horas. La ingestión simultánea durante la comida induce un retraso en el proceso de absorción. Más del 99% de la reína no conjugada se halla unida principalmente a la albúmina. El Vss/F fue aproximadamente de 17,1 l. La diacereína se metaboliza rápidamente a reína. La t½ es de 5-7 horas. La excreción es vía renal en forma de reína y conjugado de reína (glucurónidos y sulfatos) (Ficha Técnica, Madaus, 2001).
Eficacia
La diacereína ha mostrado una eficacia significativamente mayor que placebo y similar a tenoxicam, a dosis de 50mg/12h en el tratamiento sintomático de la artrosis. -A corto plazo es eficaz en el contro sintomático del dolor (escalas analógicas visuales [EAV] –20 vs –9 mm placebo, p<0.05, a los 6 meses, con una persistencia de su efecto a los 2 meses después de su interrupción –22 vs -11.6 mm placebo, p<0.05) o a través de la afectación funcional mediante los índices que cuantifica el dolor, la función y rigidez de la rodilla y cadera el WOMAC y/o el índice de Lequesne, (reducción 24% Tto. estándar +diacereína vs 13% Tto. estándar, p<0.05; 6 meses) (Lequesne. Rev Prat. 1998;48:S31-5; Fagnani. Pharmacoeconomics. 1998;13:135-46;Pelletier. Arthritis Rheum. 2000;43:2339-48).
-A largo plazo produce un enlentecimiento en la degradación del cartílago articular (progresión radiológica significativamente menor con diacereína vs placebo (Media ± DE, 0.18±0.25 vs 0.23±0.23mm/año), siendo la progresión con diacereína de 0.18 mm/primer año, 0.14 mm/segundo año, 0.13 mm/tercer año), mientras que con placebo fue 0.19mm/año, cada año (Dougados. Arthritis Rheum. 2001;44(11):2539-47).
Seguridad
Los eventos adversos más comunes (10-20%) son los gastrointestinales que son dosis dependientes (17.5%, 29.7%, 53.3% diacereína (50, 100 Y 150 mg/24h) vs 13.6% placebo), entre los que destaca la diarrea (37.8% vs 12% placebo) y el dolor abdominal. Rara vez se han descrito casos de oscurecimiento del color de la orina relacionado con la estructura del fármaco sin relevancia clínica (>10%) y hiperpigmentación de mucosa o pigmentación de la mucosa recto-cólica (melanosis cólica), prurito, eccema y erupciones exantematicas (1-10%).
Pauta terapéutica e indicaciones
Tratamiento sintomático de la artrosis. En adultos (50 mg/12h de GLIZOLAN vía oral durante o después de las comidas) en el tratamiento sintomático de la osteoartrosis (Ficha Técnica, Madaus, 2001).
Coste del tratamiento
No existen estudios coste eficacia comparativos con otras especialidades de su grupo, siendo su coste diario de 0.80€. Sin embargo, en un estudio no ciego al añadir diacereína se redujo en un 20% las visitas médicas adicionales, 65% las inyecciónes intraarticulares, 70% el cuidado de enfermería, 30% la hidroterapia, tan sólo se incrementó 33% las pruebas radiológicas complementarias (Fagnani y cols. Pharmacoeconomics 1998;13:135-46).
Lugar en la terapéutica
La diacereína es un antiinflamatorio y antirreumático, no esteroideo con capacidad de inhibir la acción de la interleuquina-1 (IL-1) junto a la de determinadas proteasas, implicadas en la degeneración del cartílago articular de la osteoartrosis. La eficacia de la diacereína es significativamente superior a placebo en el control sintomático y en la mejora de la función articular, así como la progresión de la artrosis. La diacereína se relaciona con la presencia de diarrea en el 37.8% de los tratados. No existen diferencias significativas frente a tenoxicam en las variables sintomáticas. No existen otros estudios comparativos con otros tratamientos activos. Hasta que dichos estudios no estén disponibles, no se puede establecer si la diacereína constituye un avance terapéutico relevante frente a otros fármacos de su misma indicación médica.
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INFORME Y EVALUACIÓN
Informe Nº: 28
Fármaco: GLIZOLAN 50 MG 30 CAPSULAS
Código 749184
Grupo Terapéutico M01AX: OTROS ANTIINFLAMATORIOS Y ANTIRREUMATICOS NO ESTEROIDEOS Laboratorio 91: MADAUS
Forma Farmacéutica CAPSULAS
Caducidad C: CADUCIDAD INFERIOR A 5 AÑOS
Fecha de alta 01/02/2002
Fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf
Especialidades comercializadas en España que contienen diacereína:
Clase Código Nombre
ESPEC. 13739-02-1 GLIZOLAN 50 mg 30 cápsulas Fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf
Coste de las especialidades de comercializadas en España:
Especialidad Laboratorio PVP (IVA incl.) Fecha de alta
GLIZOLAN 50 mg 30 cápsulas MADAUS 11,81euros 01/02/2002
Fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf
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ÍNDICE
A) INTRODUCCIÓN .......................................................................................................... 6
OSTEOARTROSIS ..................................................................................................................... 6 Patogenia......................................................................................................................... 7 Tratamiento...................................................................................................................... 9
Tratamiento no farmacológico ....................................................................................................9 Tratamiento farmacológico .........................................................................................................9 Tratamiento quirúrgico.............................................................................................................10
FARMACOLOGÍA DE LA DIACEREÍNA........................................................................................ 10 Farmacodinamia. Mecanismo de acción ....................................................................... 10 Farmacocinética............................................................................................................. 11
Absorción..................................................................................................................................12 Distribución...............................................................................................................................12 Metabolismo .............................................................................................................................12 Eliminación ...............................................................................................................................12 Farmacocinética en grupos especiales de pacientes ...............................................................12
B) EFICACIA EN LA OSTEOARTROSIS.............................................................................. 14
Contraindicaciones y precauciones ............................................................................... 21 Interacciones.................................................................................................................. 22
D) PAUTA TERAPÉUTICA E INDICACIONES..................................................................... 23
E) FARMACOECONOMÍA..................................................................................................... 23
F) CONCLUSIONES .............................................................................................................. 24
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS...................................................................................... 26
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A) INTRODUCCIÓN
La diacereína es un derivado de la antraquinona de reciente comercialización
en España, en el tratamiento de los signos y síntomas funcionales de la
osteoartrosis (Ficha Técnica, 2001; AEM, 2003). En otros países como Francia e
Italia se encuentra comercializado desde el año 1994. Su principal acción se basa
en su capacidad de inhibir el efecto de la interleuquina-1 (IL-1) junto a la de
determinadas proteasas, como la colagenasa y la estromelisina, implicadas en la
degeneración del cartílago articular de la osteoartrosis, una enfermedad no
inflamatoria de las superficies articulares, sobre todo de las que tienen gran
movimiento como las manos, pies, rodillas, cadera y la columna vertebral.
Osteoartrosis
La etiología de la osteoartrosis, también conocida como artrosis o artropatía
degenerativa, es multifactorial y su aparición se relaciona con una alteración de la
síntesis del cartílago, que es continuamente remodelado durante el crecimiento, el
desarrollo y durante la vida adulta. Si este proceso se ve afectado conduce a un
deterioro progresivo del cartílago y un avance de la enfermedad. Su progresión
puede ser silente en su inicio, pero con el tiempo el paciente empieza a presentar
dolor, rigidez, limitaciones progresivas al movimiento y deformidad por el
engrosamiento de las articulaciones afectadas. En este proceso son de gran
relevancia los factores de riesgo algunos de ellos prevenibles con cambios en el
estilo de vida (pérdida de peso, practicar ejercicios aeróbicos, entre otros) y con el
tratamiento de las enfermedades asociadas. Entre ellos destacan los siguientes:
Edad mayor de 45 años.
Sexo femenino.
Predisposición genética.
Fuerzas mecánicas que comprometen la articulación.
Uso articular excesivo.
Antecedentes de traumatismo articular.
Enfermedades articulares previas (artritis reumatoide, gota, entre otras).
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Obesidad.
Patogenia
Los cambios bioquímicos que ocurren en la osteoartrosis afectan a los dos
principales componentes del cartílago: los proteoglicanos y el colágeno tipo II.
Durante la progresión de la osteoartrosis existe una pérdida progresiva de
proteoglicanos que no es compensada por los condrocitos, con la consecuente
pérdida de la matriz ósea. Esta pérdida se acentúa por la acción de las
metaloproteasas (estromelisina, colagenasa y gelatinasa), cuya actividad no es
suficientemente contrarrestada por los inhibidores tisulares de estas enzimas
(ITMP–1 y 2). Además, las enzimas lisosomales (catepsinas) parecen poseer un
papel patogénico, aun cuando su acción se limitaría al espacio intracelular o
pericelular adyacente.
Entre los mediadores que participan en este proceso de lesión tisular
destacan las citoquinas: la interleuquina 1 (IL–1), el factor de necrosis tumoral alfa
(FNT–a) y la interleuquina 6 (IL–6). Estas no sólo inhiben la síntesis de
proteoglicanos, sino que también estimulan la producción de las proteasas y del
activador del plasminógeno. Por otra parte, en cuanto al proceso de reparación, los
mediadores polipeptídicos tales como el IGF–1 y el TGF–ß podrían intervenir en el
desarrollo de la osteaoartrosis, puesto que lo que finalmente se observa es un
desequilibrio entre la producción y la degradación del cartílago. En relación con el
colágeno, aun cuando su contenido total varía poco, resulta evidente un cambio en
el arreglo y tamaño de sus fibras, así como una disminución en la capacidad de
estas de permanecer unidas en la matriz.
Cuadro clínico
En etapas tempranas de la enfermedad aparece un dolor articular que se
hace evidente con el esfuerzo físico pero que se alivia con el reposo. En estadios
más avanzados, el dolor se presenta también en reposo. También destaca la
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presencia de rigidez, ya sea por las mañanas o después de permanecer en reposo,
que generalmente es de corta duración, lo que la diferencia de la observada en la
artritis reumatoide, que cuando la enfermedad está activa tiene una duración mayor
a una hora.
En las manos, la enfermedad se caracteriza por la presencia de nódulos de
Heberden (osteofitos localizados en la cara dorsolateral y medial de las
articulaciones interfalángicas distales) y los nódulos de Bouchard (localizados en las
interfalángicas proximales). En la mayoría de los casos los nódulos de Heberden
presentan un desarrollo lento, pero puede haber períodos de crecimiento rápido,
incluso con cambios inflamatorios y formación de quistes de aspecto gelatinoso.
Además, la osteoartrosis puede afectar también a la primera articulación
metacarpofalángica y a la trapecioescafoidea.
A nivel de las rodillas, también puede existir crepitación articular e hipotrofia
del cuadriceps además del dolor e hipersensibilidad. Dado que a este nivel la
afección articular es más acentuada por lo general en uno de los espacios
femorotibiales, puede observarse deformidad en varo o en valgo al avanzar el
proceso.
Diagnóstico
Desde el año 1950 se han diseñado diversos criterios para la clasificación y
el diagnóstico de la osteoartrosis. Estos pueden dividirse en radiológicos, clínicos y
artroscópicos, y generalmente hacen referencia a cada una de las regiones
anatómicas relevantes. Así mismo, existen diferentes instrumentos para evaluar el
estado funcional y la discapacidad en esta enfermedad como el WOMAC (índice de
osteoartrosis de la Western Ontario y de la MacMaster University) que es un
instrumento validado para evaluar la osteoartritis de los miembros inferiores (cadera
y rodilla), sensible al cambio. Es una encuesta de autoevaluación que incluye
preguntas sobre el dolor, la rigidez y la función física (como la capacidad
ambulatoria). El WOMAC es específico de la enfermedad, pero no de la
intervención; puede ser utilizado para evaluar cualquier intervención realizada en la
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osteoartritis. También se utiliza el índice de Lequesne que incluye mediciones de
dolor (5 preguntas), distancia caminada (1 pregunta) y actividades de la vida diaria
(4 preguntas) (las puntuaciones se suman para obtener una puntuación de la
gravedad [de 1 a 4, leve; 5 a 7, moderada; 8 a 10, grave; 11 a 13, muy grave; 14,
extremadamente grave]).
Tratamiento
Una vez establecido el diagnóstico, el tratamiento sigue el objetivo de
controlar el dolor y recuperar la movilidad de las articulaciones, intentando evitar y
modificar la evolución de la enfermedad. El tratamiento de la artrosis es
multidisciplinario agrupando un área no farmacológica, farmacológica y quirúrgica.
Tratamiento no farmacológico
La práctica de ejercicio es muy importante en el alivio del dolor y la
incapacidad funcional. Se deben emplear ejercicios aeróbicos y ejercicios
específicos relacionados a la articulación afectada con la artrosis. En ella, también
se incluyen otras técnicas como la acupuntura o el uso de tens (estimulador
eléctrico trancutáneo). Debe destacarse el posible papel de las deficiencias de
Vitamina C y Vitamina D en la patogénesis de la osteoartrosis y el posible papel de
suplementos nutricionales.
Tratamiento farmacológico
1. Fármacos modificadores de los síntomas
Los fármacos más empleados son los AINEs, pero presentan una limitación
de uso asociada a los frecuentes efectos adversos que poseen (Zeidler, 1994) y,
como se ha sugerido en algunos trabajos, podrían deteriorar el proceso
degenerativo articular (Newman y Ling, 1985). En este informe se valorará el perfil
terapéutico de la diacereína, cuya actividad antiartrósica está mediada por
mecanismos diferentes a los AINEs al no inhibir a la ciclooxigenasa. Además,
también se han utilizado las infiltraciones con ácido hialurónico como una alternativa
para el alivio temporal del dolor y las infiltraciones con corticoides, que cada vez se
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usan menos porque el alivio del dolor es temporal, y se considera que a la larga se
puede lesionar aún mas las superficies articulares.
2. Fármacos modificadores de la estructura articular
Estas estrategias terapéuticas están diseñadas para prevenir, retardar,
estabilizar o retroceder el daño morfológico mejorando sustancialmente la calidad
de vida de estos enfermos. Son un conjunto de fármacos con capacidad de
estimular el proceso natural de reparación del cartílago articular, que intentan
detener la destrucción del cartílago en las zonas afectadas o al menos evitar que se
destruya más adelante. Estos son los denominados Fármacos Sintomáticos de
Acción Lenta en osteoartrosis (SYSADOA: Symptomatic Slow Acting Drugs in
osteoartrosis ) o los Fármacos Modificadores de la Evolución de la osteoartrosis
(DMOADS: Disease Modifying osteoartrosis Drugs).
Tratamiento quirúrgico
Las técnicas mas usadas son la artroplastia y la artroscopia, y
mayormente se usan cuando la artrosis ha comprometido severamente las
articulaciones. La artroplastia consiste en poner una prótesis a la articulación
afectada y la artroscopia, usando un endoscopio, es útil para hacer lavados y
debridamientos intrarticulares.
Farmacología de la diacereína
Farmacodinamia. Mecanismo de acción
Las propiedades antiartrósicas de la diacereína se deben a su capacidad de
inhibir las citocinas proinflamatorias y procatabólicas como la IL-1 que desempeña
un importante papel en la degradación del cartílago articular. La diacereína también
es capaz de inhibir la producción y liberación de enzimas que degradan el cartílago
(colagenasa y estromelisina). Su uso terapéutico es el tratamiento sintomático de la
artrosis como antiinflamatorio y antirreumático no esteroideo.
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Diacereína. Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante
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El fármaco tiene un inicio de acción lento, que no es significativo hasta
transcurridos 30-45 días y que se mantiene al menos dos meses una vez
suspendido el tratamiento (Ficha Técnica, 2001). La diacereína es eficaz en cuanto
a mejorar los signos y síntomas de la osteoartrosis (dolor y función articular) a
través de diferentes mecanismos evidenciados en trabajos de experimentación
animal:
1. Inhibir la producción y modular la actividad de la IL-1, estimulando la
producción de TGF beta (Moore y cols, 1998; Yaron y cols, 1999).
2. Reducir la actividad colagenolítica al inhibir la activación del complejo
activador de proteínas (AP-I) (Boittin y cols, 1993).
3. Estimular la síntesis de proteoglicanos y colágeno (Pujol y cols, 2000).
4. Inhibir la quimiotaxis y la capacidad fagocítica de los polimorfonucleares y
macrófagos (Saleh y cols, 1999). Inhibición in vitro de la producción de iones
superóxido de los polimorfonucleares y de la peroxidación lipídica (Martel-
Pelletier y cols, 1998).
En humanos, Mathieu (1999) evaluó la capacidad de inhibir la IL1 de la
diacereína en 8 pacientes con osteoartrosis (criterio ACR: American College of
Rheumatology criteria), que recibieron diacereína (100 mg/24h) durante 4 semanas,
y a los que se les extraía líquido sinovial mediante una artroscopia de rodilla,
muestras sanguíneas y se les recogía orina para evaluar la farmacocinética de la
diacereína. Se evaluaron los resultados a los 28 días. El índice Lequesne
(puntuación de la gravedad [de 1 a 4, leve; 5 a 7, moderada; 8 a 10, grave; 11 a 13,
muy grave;14, extremadamente grave]) disminuyó de 10.9 a 7.3. La EVA de 68.1 a
30.8 mm y los resultados del análisis de la artrocentesis mostraron un descenso de
la IL1 (pg/ml) de 2.47 hasta 0.56 a los 28 días.
Farmacocinética
La diacereína, cuando se administra por vía oral, se hidroliza antes de
alcanzar la circulación sistémica y se absorbe, metaboliza y excreta en forma de
reína y sus conjugados (Ficha Técnica, 2001).
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Absorción
Tras la administración oral, la diacereína sufre un efecto de primer paso
hepático y es desacetilada en su totalidad en forma de reína. Después de la
absorción de una dosis única de 100 mg, aparece un pico plasmático máximo
(Cmax) del orden de los 8-10 µg/ml de reína libre. Los valores de tmax fueron de
1,8-2,0 horas después de la administración a voluntarios en ayunas. La ingestión
simultánea durante la comida induce un retraso en el proceso de absorción y
prolonga el tmax, a la vez que proporciona una biodisponibilidad superior (aumento
de alrededor del 25% del AUC), por lo que se aconseja la ingesta del medicamento
con las comidas.
Distribución
La práctica totalidad de la reína no conjugada (más del 99%) se halla unida a
las proteínas del plasma, principalmente a la albúmina. El volumen medio de
distribución en estado estable, Vss/F fue aproximadamente de 17 l.
Metabolismo
La diacereína se metaboliza muy rápidamente a reína, que se conjuga con
una amplia variabilidad dependiente de la especie.
Eliminación
La semivida de eliminación del plasma (t½) es del orden de 5-7 horas. La
excreción es por vía renal en forma de reína y conjugado de reína (glucurónidos y
sulfatos). Cuando se administra por vía oral a dosis de 50-100 mg, alrededor del
50% de la dosis total de diacereína se recupera en orina como reína, con
predominio (más del 90%) de los gluco y sulfoconjugados de reína. En estudios de
linealidad de dosis efectuados con 50 y 200 mg de diacereína, las Cmax y AUC de
reína libre y total fueron proporcionales a la dosis administrada.
Farmacocinética en grupos especiales de pacientes
En pacientes cirróticos con insuficiencia hepática leve y moderada, no
se encontraron diferencias estadísticamente significativas de los
parámetros farmacocinéticos de la reína, obtenidos a partir de las
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determinaciones de la concentración plasmática o urinaria, en
comparación con el grupo de referencia de sujetos sanos de edad
similar. La Ficha Técnica no especifica la necesidad de efectuar
ajustes de la dosis de diacereína en estos pacientes.
La comparación entre sujetos sanos y pacientes renales demostró que
existía un incremento altamente significativo del AUC y de la semivida
terminal (t½), con descenso simultáneo del aclaramiento renal de
reína, en sujetos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de
creatinina inferior a 30 ml/min), por lo que en esta clase de pacientes
el empleo de la diacereína está contraindicado. En la insuficiencia
renal moderada se recomienda una reducción de la dosis del 50%.
Cuando se compararon pacientes ancianos con voluntarios sanos de
un grupo control más joven, se observó un incremento del AUC
proporcional a la edad y una prolongación de la semivida plasmática
terminal de reína libre.
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B) EFICACIA EN LA OSTEOARTROSIS
Para el estudio de eficacia se han revisado una serie de trabajos
experimentales y revisiones (Tabla 1).
Tabla 1. Trabajos experimentales y revisiones analizadas: Referencia Comparación Tipo de estudio
Experimentación humana
Dougados y cols, 2000 Diacereína vs. placebo
Ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico.
Pelletier y cols, 2000 Diacereína vs. placebo
Ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, 4 brazos terapéuticos.
Mathieu, 1999 Diacereína Estudio piloto abierto
Fagnani y cols, 1998 Tto habitual vs. Tto habitual + Diacereína
Ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, y multicéntrico. Estudio farmacoeconómico.
Lequesne y cols, 1998 Diacereína vs. placebo
Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo
Nguyen y cols, 1994 Diacereína vs. placebo
Ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, 4 brazos terapéuticos.
Revisiones farmacológicas
Pujol y cols, 2000 Diacereína Revisión Moldovan y cols, 2000 Diacereína Revisión Frode Saleh y cols, 1999 Diacereína Revisión Spencer y Wilde, 1997 Diacereína Revisión
De todos ellos los ensayos clínicos aleatorizados y controlados se muestran
en la tabla 2. Las variables de evaluación principal fueron:
la modificación de los síntomas, como el dolor (escalas analógicas
visuales [EAV]) o a través de la afectación funcional mediante los
índices que cuantificaban el dolor, la función y rigidez de la rodilla y
cadera (mediante WOMAC y/o el índice de Lequesne).
la modificación de la estructura articular mediante una
determinación radiológica del Estrechamiento del Espacio Articular
(EEA).
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Tabla 2: Ensayos clínicos de eficacia de la diacereína:
Autores Pacientes Tratamiento (dosis: mg/24h)
Variables de eficacia
Dougados y cols, 2000 ECHODIAH
Artrosis cadera N=507
D 100 Placebo 36 m
Estrechamiento espacio interarticular (EEA); recambio cadera
Pelletier y cols, 2000 Artrosis rodilla N=484
D 50, 100, 150 Placebo 4 m
Dolor movimiento (EVA); WOMAC; rigidez matutina, flexión/extensión articular; consumo analgésicos
Fagnani y cols, 1998 Artrosis rodilla o cadera N=207
-Tto artrosis habitual -Tto habitual+ D 100 6m+3 m seguimiento
Consumo AINEs y analgésicos, índice Lequesne; Dolor movimiento (EVA); calidad de vida. Estudio farmacoeconómico.
Lequesne y cols, 1998 Artrosis rodilla N=183
0-2m:D 100 /Pb +Diclofenaco 2-6m: D100/Pb 6-8m:sin tto 6m+2m seguimiento
Dolor movimiento; índice Lequesne; consumo AINEs; reagudizaciones; nº respondedores; evaluación global
Nguyen y cols, 1994 Artrosis cadera N=288
-D 100 -Tenoxicam 20 -D+Tenoxicam/Pb 2m
Dolor movimiento(EVA); función articular (índice Lequesne).
m: meses; D: diacerina; Pb: placebo; EVA: escala analógica visual; WOMAC: índice de osteoartrosis de la Western Ontario y de la MacMaster University.
Pelletier y cols (2000) evidenciaron una mayor eficacia en el control del dolor
en el grupo de la diacereína significativa frente a placebo en un ensayo clínico
prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, 4
brazos terapéuticos, de búsqueda de dosis, en el que la de 100 mg/24 horas de
diacereína presentó una mejor relación beneficio-riesgo y es la que hoy en día se
recomienda. En el trabajo, un total de 484 pacientes diagnosticados por los criterios
de la ACR de osteoartrosis participaron en el estudio aleatorizado de tres dosis de
diacerina 50 mg/24h, 100 mg/24h, y 150 mg/24h (administrado dos veces al día). En
el análisis por intención de tratar, la dosis de 100 mg/24h (50 mg b.i.d.) fue
significativamente superior (p < 0.05) a placebo en la primera variable a estudio
(EAV, dolor en movimiento). El descenso sobre la línea basal fue de 10.9 (sobre
70.5) mm con placebo, de 15.6 (sobre 67.3) mm con 50 mg de diacereína, de 17.3
(sobre 73.5) mm con 100 mg de diacereína y de 14.5 (sobre 69.8) mm con 150 mg
de diacereína. Sólo la dosis de 100 mg de diacereína fue significativa vs placebo en
la EAV y en la valoración del segundo criterio, el índice de WOMAC (Western
Ontario and McMaster Universities index).
Dougados y cols (2000) estudiaron la capacidad de la diacereína de producir
efectos modificadores de la estructura articular, después del tratamiento a largo
plazo, siendo el criterio primario de eficacia el cambio del estrechamiento del
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espacio articular (EEA). Así en un ensayo clínico (ECHODIAH) prospectivo,
aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico sobre un total de
507 pacientes con 3 años de seguimiento, se observó que el porcentaje global de
pacientes con reducción de la EEA fue mayor en el placebo que con la diacereína
(64% vs 50.7%, p<0.05). La evolución de la progresión radiológica fue
significativamente menor con diacereína (Media ± DE, 0.18±0.25mm/año) que con
placebo (Media ± DE, 0.23±0.23mm/año). Además, la progresión fue estable con
placebo (0.19mm/año, cada año), mientras que con diacereína se apreció un
descenso de la misma (0.18 mm/primer año, 0.14 mm/segundo año, 0.13 mm/tercer
año) (Tabla 3).
Tabla 3. Cambios desde la basal en el grupo de diacereína (100 mg/24h) o
placebo durante los 3 años de tratamiento (Dougados y cols, 2000):
Intención de tratar Análisis completo
Parámetro
Placebo
(n=247)
Diacereína
(n=246)
Placebo
(n=138)
Diacereína
(n=131)
EEA (evolución radiográfica
de 0.5mm) (%) 60.4% 50.7% 62.3% 47.3%
Dolor (EAV) (Media ± DE) -3.0±29.9 -3.0±30.2 -10.7±29.1 -6.6±30.1
Función articular (índice
Lequesne, Media ± DE) -0.5±4.2 -0.5±4.0 -1.5±4.2 -1.2±4.1
Fagnani y cols (1998) llevaron a cabo un estudio farmacoeconómico
prospectivo, aleatorizado y multicéntrico, sobre 207 pacientes con artrosis rodilla o
cadera, a los que se les organizó en dos grupos para recibir el tratamiento de la
artrosis habitual o el mismo más la diacereína (D 100 mg/24h) durante 6 meses. En
las variables de eficacia se observó que en el grupo de la diacereína se producía un
descenso en el consumo AINEs y analgésicos (se evidenció una reducción a los 6
meses de un 26.1% y a los 9 meses de un 14.6%, NS.), en el índice Lequesne (24%
en el grupo de la diacereína vs 13% en el estándar, p<0.05; a los 6 meses) y en la
magnitud del dolor cuantificado por la EAV (-27% vs –16%, p<0.05). En este trabajo
también se evaluó la calidad de vida mediante una serie de escalas (AIMS2=
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Arthritis Impact Measurement Scales; NPH= Nottingham Health Profile) que
evidenciaron una mejora significativa en el grupo de la diacereína.
Lequesne y cols (1998) en un estudio doble ciego aleatorizado con 183
pacientes que padecían coxartrosis o gonartrosis, intentaron determinar si la
diacereína era capaz de disminuir el dolor (cuantificado por EAV) y de reducir el
consumo de AINEs concomitante, frente a placebo. Los pacientes se distribuyeron
en dos grupos paralelos y recibieron diacereína (100mg/24h) o placebo. La
respuesta a tratamiento (definición de respondedor se basa en la recuperación de
un 30% o más en las escalas de dolor o en el índice funcional) fue un 41% en el
grupo de la diacereína frente a un 24% en el grupo placebo (p<0.05), es decir, el
tratamiento con diacereína se asoció a una reducción significativa frente a placebo
del dolor desde el 4 al 8 mes (EAV descenso medio de –20 vs –9 mm en el grupo
placebo, p<0.05), con una persistencia de su efecto a los 2 meses después de su
interrupción (EAV descenso medio de –22 vs 11.6 mm en el grupo placebo, p<0.05).
La evolución de la respuesta según la EAV se puede apreciar en la tabla 4. El
consumo de AINEs fue significativametne menor en el grupo que recibía diacereína
(p<0.05), con una menor incidencia de reagudizaciones en el grupo de diacereína
(Tabla 2; Fig 1). A partir de estos datos los autores afirmaron que la diacereína
poseía una eficacia significativamente superior a placebo en términos de
disminución de dolor (a partir del 4 mes) y al inducir un menor consumo de AINEs.
Tabla 4. Evolución del dolor en los dos grupos de seguimiento (análisis por
intención de tratar):
Dolor
(EAV, mm)
n Basal 2m
(+Diclofenaco)
4m 6m 8m
(sin Tto.)
Placebo 23 60.1±15.6 42.8±24.3 50.0±27.1 51.0±25.2 48.5±26.8
Diacereína 90 59.0±18.2 39.7±25.5 40.3±25.1 38.9±24.4 36.8±25.5
p - NS. NS. <0.05 <0.05 <0.05
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Figura 1. Dolor medio (mm en la EAV) de la artrosis de cadera o rodilla
cuantificado a lo largo del estudio (M=mes) (Lequesne y cols, 1998):
0
20
40
60
80
D0 M2 M4 M6 M8
PlaceboD
Nguyen y cols (1994) evaluaron la eficacia de la diacereína (50mg dos veces
al día, n=75) frente a tenoxicam (20 mg una vez al día, n=75), la combinación de
ambos (n=67) o placebo (n=71). En total participaron 288 pacientes con
osteoartrosis en cadera, en un estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado,
doble ciego, controlado con placebo, en un diseño factorial 2 x 2 de 2 meses de
duración. Ambos fármacos y su combinación fueron más eficaces significativamente
que el grupo que recibía placebo (Tabla 5; Figura 2). El tenoxicam presentó un inicio
de acción a las 2 semanas y con la diacereína el efecto se inició a las 6 semanas,
pero los resultados evidenciaron que no se encontraron diferencias significativas
frente a tenoxicam. Los pacientes tratados con diacereína exclusivamente
requirieron más mediación analgésica concomitante.
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Tabla 5. Variables clínicas evaluadas al final de ensayo en los grupos de
tratamiento:
Variable Placebo (n=71) Tenoxicam (n=75)
Diacereína
(n=75)
Diacereína más
Tenoxicam (n=67)
Dolor (EAV, mm) 48±24 38±27* 40±26* 32±20*
Función articular
(índice Lequesne) 8.4±4.1 6.9±4.6* 7.7±4.6 6.3±3.8*φ
Consumo analgésicos (paracetamol, nº pacientes)
54 50*# 59 33*φ
significación: * vs placebo; # tenoxicam vs diacereína; φ diacereína más tenoxicam vs tenoxicam
Figura 2. Cambio medio en el dolor cuantificado según el índice de Lequesne
(Fig. 2a) y las EAV (mm.) (Fig 2b) en los grupos de pacientes, que reciben
diacereína (D), tenoxicam, ambos o placebo (Pb):
0
2
4
6
8
10
12
0 2 4 6 8
Figura 2a Figura 2b
0
10
20
30
40
50
60
70
0 2 4 6 8
DTenoxicamD+ TenoxicamPb
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B) SEGURIDAD
Según la Ficha Técnica del producto (2001), la seguridad de este
medicamento se valoró en más de 5000 pacientes en los ensayos clínicos, en
donde hasta un 6% de los pacientes abandonó el tratamiento debido a las
reacciones adversas. Los efectos adversos cuantificados que se han observado con
más frecuencia se exponen a continuación (Tabla 5; 6) y son los relacionados con:
Las alteraciones gastrointestinales: se han registrado en
aproximadamente un 10-20% de los pacientes durante el tratamiento
con diacereína. Estos efectos son dosis-dependientes. Generalmente
son de intensidad moderada y desaparecen a los pocos días, incluso
sin abandonar el tratamiento. La toma del fármaco con las comidas o
el inicio del tratamiento con la mitad de la dosis diaria recomendada
(50 mg/día), puede disminuir la incidencia de los mismos. En la tabla 5
se muestra el porcentaje de pacientes que en los diferentes trabajos
que se han revisado, presentaron alteraciones gastrointestinales.
Tabla 6. Reacciones adversas gastrointestinales en los trabajos
revisados: Trabajo Reacciones adversas
Dougados y cols, 2000 ECHODIAH
Gastrointestinales (diarrea)
73% diacereína vs 46% placebo (46% diacereína vs 12% placebo)
Pelletier y cols, 2000 Gastrointestinales 17.5%, 29.7%, 53.3% vs 13.6% diacereína (50, 100 Y 150MG) vs placebo
Lequesne y cols, 1998 Diarrea 37.8% vs 12% diacereína vs placebo
Fagnani y cols, Diarrea
día15 (17.4%), día 45 (12.6%), 6 mes (13.5%). Abandono 12% de los pacientes (11/13) presentaron diarrea y/o heces blandas y/o dolor abdominal.
Alteraciones renales y urinarias: Se ha observado un oscurecimiento
del color de la orina relacionado con la estructura del fármaco que
carece de relevancia clínica.
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Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo.
Según documentación del laboratorio fabricante, se han comunicado un total
de 269 notificaciones de efectos adversos tras su comercialización en Francia, entre
los años 1994-1999, de los que un total de 40.5% se debieron a alteraciones
gastrointestinales seguidos de las cutáneas (19%) y de malestar general (7.4%). En
el sistema urinario sólo se detectó un 6.7%. El resto de las reacciones clínicas
fueron de poca frecuencia y de poca relavancia clínica. El informe asegura que la
frecuencia acumulada de reacciones adversas graves recogidas de todas las
fuentes de farmacovigilancia y comunicadas en la literatura, representan 10 eventos
graves/ millón de prescripción.
Tabla 7. Efectos adversos asociados a la diacereína con más frecuencia
organizados por sistemas (Ficha Técnica, 2001):
Sistema Efecto adverso Gastrointestinal (10-20%) diarrea, deposiciones blandas y dolor abdominal al inicio del
tratamiento, dosis-dependientes y de intensidad moderada. Desaparecen a
los pocos días, incluso sin abandonar el Tto.
(1-10%) se ha observado hiperpigmentacion de mucosa o pigmentación de
la mucosa recto-cólica (melanosis cólica).
Genitourinario (> 10%) oscurecimiento del color de la orina.
Piel y tejido subcutáneo (1-10%) se ha registrado prurito, eccema y erupciones exantematicas.
Contraindicaciones y precauciones
Contraindicado en caso de hipersensibilidad a la diacereína, a
sustancias de estructura similar o a cualquiera de los excipientes, así
como en caso de enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa,
enfermedad de Crohn, obstrucción intestinal o seudoobstrucción e
insuficiencia renal y/o insuficiencia hepatica graves.
Precauciones: Se recomienda la realización de pruebas periódicas de
funición renal en pacientes con deterioro moderado de la función renal
a los que se les administra este medicamento.
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SOBREDOSIS: en caso de sobredosis puede producirse diarrea masiva.
Como medida inmediata se recomienda la reposición electrolítica.
EMBARAZO: los estudios realizados sobre ratas, no han demostrado
efectos nocivos sobre la fertilidad ni la función reproductora. En ratas, ratones
y conejos no se han revelado signos de teratogenicidad ni de genotoxicicidad.
Además, la diacereína tampoco ha demostrado efecto alguno sobre el parto o
el desarrollo post-natal de las crías. No obstante, no existen ensayos clínicos
adecuados y controlados en mujeres embarazadas.
LACTANCIA: la diacereína, como los fármacos de su mismo grupo, puede
aparecer aunque en cantidades mínimas, en la leche materna, por lo que no
se aconseja la administración de este medicamento durante el periodo de
lactancia.
NIÑOS: al no disponerse de estudios clínicos y dado que no se ha
establecido su seguridad y eficacia en este grupo de edad, no se recomienda
su uso en niños.
ANCIANOS: en ensayos clínicos con ancianos, se observó un incremento
del AUC proporcional a la edad y una prolongación de la semivida plasmática
terminal de reína libre. No obstante, estos resultados no alcanzaron la
significación estadística que justificase una modificación de la dosis en estos
pacientes. Uso aceptado.
CARCINOGENICIDAD: no se ha asociado a efectos mutagénicos en estudios
en modelos animales ni se han observado variaciones en la frecuencia de
tumores.
Interacciones
Antiácidos derivados de magnesio, aluminio y calcio: éstos medicamentos
pueden disminuir la absorción digestiva de la diacereína. En el caso de
administración concomitante, debe dejarse un intervalo de tiempo de cómo mínimo
2 horas entre la toma de cualquiera de estos preparados y diacereína.
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D) PAUTA TERAPÉUTICA E INDICACIONES
Dosis habitual recomendada: 50 mg de GLIZOLAN 2 veces al día, vía oral
por la mañana y por la noche durante o después de las comidas (Monografía del
producto, 2002). En adultos: 50 mg/12 h (mañana y noche). No obstante, en caso
de intolerancia gástrica (ej, posible aparición de heces blandas) puede ser
recomendable iniciar el tratamiento con 50 mg/24h durante la primera semana.
Duración del tratamiento: la diacereína presenta un inicio lento de la acción,
pero con unos efectos que perduran por lo menos durante 2 meses después de que
se haya suprimido el tratamiento. Como consecuencia precisamente del retraso en
su acción inicial (30-45 días para alcanzar el efecto antiálgico), debe tomarse
ininterrumpidamente durante como mínimo un mes para empezar a observar sus
efectos beneficiosos. Por esta misma razón, puede ser necesario iniciar el
tratamiento con analgésicos / antiinflamatorios habituales cuya acción es inmediata.
Normas para la correcta administración: se recomienda tomar este medicamento
junto con las comidas.
E) FARMACOECONOMÍA
Fagnani y cols (1998) realizaron un estudio prospectivo aleatorio de diseño
abierto y multicéntrico con 207 pacientes, se estimaron los costes del tratamiento
estándar (medidas higiénicas, AINEs (vía oral o tópicos) u otros fármacos anti-
osteoartrosis, inyecciones intraarticular con corticoides, inyecciones intrasinoviales,
fisioterapia, hidroterapia y ortopedia) y del mismo más la diacereína (100 mg/24h).
El estudio duró 6 meses, con un seguimiento posterior de 3 meses. Los costes se
calcularon según el consumo de fármacos, las visitas médicas adicionales, las
inyecciónes intraarticulares, los pruebas radiológicas complementarias, el cuidado
de enfermería, hidroterapia y los ingresos hospitalarios. El coste resultante del
tratamiento en los que recibieron diacereína y tratamiento habitual fue de 1072
francos franceses, mientras que en los que siguieron exclusivamente el tratamiento
habitual fue de 1893 francos franceses, lo que supone un ahorro del 43% en la
asociación de ambos tratamientos. En el estudio se compararon los costes del
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tratamiento ambulatorio y de la hospitalización de los dos grupos. Al añadir
diacereína se redujo en un 20% las visitas médicas adicionales, 65% las
inyecciónes intraarticulares, 70% el cuidado de enfermería, 30% la hidroterapia. Tan
sólo se incrementó en un 33% los pruebas radiológicas complementarias. Se debe
tener en cuenta que los resultados proviene de un estudio no doble ciego. En la
tabla 15 se indica el coste diario de un tratamiento con diacereína.
Tabla 15. Coste diario de un tratamiento calculado con las dosis iniciales
establecidas para los fármacos prescritos en la osteoartrosis mas utilizados en
nuestro medio:
Fármaco
Especialidad (Lab.)
Dosis día
Envase.
Precio (E)
Coste (E)
tratamiento/día GLIZOLAN 50 mg 30 cápsulas MADAUS 100 mg 11,81 0.8 ARTRIZAN 50 mg 30 cápsulas LESVI 100 mg 11,81 0.8 CONDROSULF 400 mg 60 cápsulas DIAFARM 800 mg 21,09 0.7 HESPERCORBIN 1.5 g 20 sobres ZAMBON 1.5 g 12,38 0.6 LISTRAN 1 g 20 compr dispersab URIACH 1 g 11,87 0.6 NIFLACTOL 250 mg 30 cápsulas UPSA MEDICA 750 mg 3,69 0.4 NIXYN HERMES 400 mg 30 cápsulas
TEOFARMA IBERICA 800 -1600 mg 5,15 0.7-0.35
ROBERVITAL 40 comprimidos ROBERT 2- 6 comp 8,50 0.4-1.3 XICIL 1.5 g 20 sobres ROTTAPHARM 1.5 g 13,08 0.7
Los precios considerados son los de especialidades de referencia de cada uno de los productos en el año 2003. Precios (PVP IVA incluido) tomados de la Base de datos www.portalfarma.com/home.nsf del medicamento del Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España.
F) CONCLUSIONES
La diacereína es un agente antiinflamatorios y antirreumático, no esteroideo,
que se prescribe en el tratamiento sintomático de la artrosis. Las propiedades anti-
artrósicas de la diacereína se deben a su capacidad para inhibir las citocinas pro-
inflamatorias y pro-catabólicas como la IL-1, la cual desempeña un importante papel
en la degradación del cartílago articular, así como a la inhibición de la producción y
liberación de enzimas que degradan el cartílago (colagenasa y estromelisina). Es un
fármaco de reciente comercialización que ha mostrado una eficacia, a dosis de
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50mg/12h, significativamente mayor que placebo a corto plazo en el contro
sintomático del dolor y de la disfunción articular y a largo plazo provocando un
enlentecimiento en la degradación del cartílago articular y no significativa frente a
tenoxicam.
La diacereína presenta la peculiaridad de tener una acción diferida que no es
significativa hasta transcurridos 30-45 días y que se mantiene una vez suspendido
el tratamiento al menos 2 meses. La diacereína posee una buena tolerancia
gástrica, sin embargo se relaciona con la presencia de diarrea en el 37.8% de los
tratados.
Hasta la fecha no existen otros estudios comparativos con otros tratamientos
activos, por ello mientras que dichos estudios no estén disponibles, no se puede
establecer si la diacereína constituye un avance terapéutico relevante frente a otros
fármacos de su misma indicación médica.
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