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Giovanni Sparaventi
U.O. di Ematologia
Centro Trapianti di Midollo Osseo - Pesaro
Leucemia Acuta Linfoblastica
Leucemia Acuta Linfoblastica
Nel Bambino OS 85%
Prognosi sfavorevole nell’adulto (OS 40%)
Elevata incidenza di recidiva
Seconda RC 20-30% con terapia Standard
Sopravvivenza mediana 3-5 mesi nonostante Allo-SCT
Nuove Strategie Terapeutiche
New Immune Strategies
Pre – B 80%
90% CD19 Positive
80% CD22 Positive
50% CD20 Positive
Naked Antibodies
Anticorpi T-Cell bispecifici (BiTE)
Immunoconiugati/Immunotossine
CARs (Chimeric Antigen Receptors)
AS Advani Educational
Naked Antibodies - Rituximab
CD 20+ Prognosi Sfavorevole
GMALL137 PZ
SR
Età 15-55
CMR OS3y
RFS3y
Rituximab 60% 75% 64%
Controlli 19% 54% 54%
P S S S
Analoghi Risultati R-Hyper-CVAD
GRAAL – Studio Randomizzato
LAL Pre-B
LAL Ph –
In Valutazione
GA 101
Ofatumumab
AS Advani Educational
Naked AntibodiesOfatumumab + Hyper-CVAD
19 Pazienti, età mediana 50aa
4 cicli Hyper-CVAD Ofatumumab 1°e 3°ciclo
4 cicli MTX-ARA-C Ofatumumab 2°e 4°ciclo
18 pz (94%) RC dopo 1 ciclo 1pz deceduto per sepsi
Follow-Up Mediano 8 mesi (1-23)
11pz (58%) CD20+ >20%1 pz (5%) CD20+ tra 10 e 20%7 pz (37%) CD22+ <10%
18 (100%) RC citofluorimetrica
12 (67%) RC molecolare
OS 95%H. Kantarjian – Abstract 2664
Naked Antibodies - Epratuzumab
Anticorpo monoclonale
umanizzato anti CD22
Il CD22 appartiene alla classe di
recettori di membrana chemodulano l’attivazione di BCR (BCell Receptor) e ne è
costitutivamente associato
Epratuzumab si lega al CD22 nel
dominio extracellulare con altaaffinità causando una rapido
passaggio di epratutumab/CD22all’interno della cellula
Al’interno della cellula inducefosforilazione delle tirosine sullacoda del CD22 con formazione
di legami crociati con BCR
1. Epratuzumab + CHT nonmigliorano il tasso di CRrispetto a CHT da sola inbambini e giovani adulti con Bprecursor LAL CD22+
2.I pazienti che ottengono CRhanno una probabilitàsignificativamente superiore didivenire MRD- rispetto aipazienti senza MoAb (p<0.0001)
COG
SWOG Analoghi risultati nell’adulto
AS Advani Educational
Naked Antibodies - Alentuzumab
CD52 glicoproteina espressa nel 70-80% LAL Pre-B e Pre-T
Limitata attività come singolo agente
Cancer and Leukemia Group B (CALGB)
24 pazienti nuova diagnosi, 80% pre-B LLA 19% T- LLAEtà mediana 37 anniUtilizzato dopo CHT induzione/consolidamento e mantenimento
Riduzione MRD 1 log in 11 pazientiFollow-Up Mediano 51mesiDFS mediano 53 mesiOverall Survival mediano 55 mesiTossicità non ematologica moderata
Tossicità ematologica grado 3-4, 4 pazienti
AS Advani Educational
Anticorpi Bispecifici - BiTE Blinatumumab
Blinatumumab
21 Pz LAL Pre-B RC ematologica
MRD+15ugr/m2i.c. 4 settimanePh’+ 5 pazienti
CMR80%
RFS RFS RFS
Tutti i pazienti Allo SCT 9 Pz No Allo SCT 11 Pz
6 CMR 9 CMR
GMA
LL
GMA
LL
35 Pz LAL Pre-B Rec/Refr
25 valutabili
RC 18 Pz (72%)
CMR dopo 2 Cicli
BiTEUpfront TherpyLAL Pre-B nuova diagnosi
US Intergroup
AS Advani Educational
Immunotossine/Immunoconiugati
BL22Anti CD22PE38 (esotossina A)Attività in vitro buona
Scarsa attività in vivo
CAT-8015Anti CD22PE38 (esotossina A sec. gen.)Attività in vitro buona
Trials clinici in corso9 pz 5 RC
Frequente Resistenza Cellulareper elevata metilazione
AZACITIDINA
CombotoxAnti CD22 – Anti CD19Ricina AAttività in vitro buona
Trials clinici in corsoAssociato a ARA-C17 pz 3 RCVascular Leak Syndrome
SAR3419Anti CD19Maytansinoid DM4Elevata attività in vitro
Studio fase 2 in corsoMaggiore attività inassociazione
AS Advani Educational
Inotuzumab Ozogamycin
Anticorpo monoclonale umanizzato anti CD22 Potente antibiotico
antitumorale
Tossicita: ipotensione, febbre, alterazioni della
funzionalità epatica (di grado 3 nel 13% dei casi)
Utilizzato principalmente in RECIDIVA
ASH 2011, O’Brien, Abstract 875
Risposta Globale 57%RC 18%RC midollare 10%OS 8 mesi49 pazienti
Inotuzumab Ozogamycin + Mini Hyper-CVDPazienti>60 anni
Frontline Therapy
Desametazone ridotto 50%Ciclofosfamide ridotta 50%Methotrexate ridotto 75%
Citarabina 0.5gr/m2 per 4 dosiNo antraciclineRituximab ad ogni ciclo
Mini Hyper-CVD 4 cicli
Inotuzumab Ozogamicina
Somministrato al 3°giornodi ogni ciclo
15 pazienti14 valutabili13 RC citofluorimetrica (93%)
1 recidiva (solo 3 cicli per PLTpenia)1 no RC
RFS OS
83% 93%
1 anno
N Jain Abstract 1432
Chimeric antigen receptor (CARs)“CD19-targeted T cell-based Therapy” per LAL B
Separazione cellule T dal paziente
Modificazione genetica con CAR – 19-28Z
Costrutto
Legame di CAR con recettore CD19 delle cellule leucemiche
Lisi cellulare
Tossicità Cytokines Release Syndrome (CRS)
CD22-targeted T cell-based Therapy
In RCRecidiva/Persisteza della MRDRecidiva/Resitenza clinica
Singola catena anticorpo antiCD19Dominio di co-stimolzione CD28Catena Z del complesso CD3
LNH indolentiLLC
AS Advani Educational
Chimeric antigen receptor (CARs)“CD19-targeted T cell-based Therapy” per LAL B
M. Davila – Abstract 69
13 pazienti adulti, età mediana 42aa,
Infusione T cells dopo 7 gg dalla CHT 12 pazienti RC – MRD negativa3 pazienri Ph+ - MRD negativaRisposta entro 7-14ggUtile in previsione di Allo-SCT (9 pts avviati a trapianto)
Moderata tossicità
S Grupp – Abstract 67
16 pz pediatrici (14 malattia attiva, 2 MR+)
4 pz adulti (3 malattia attiva, 1 RC morfologica)Chemioterapia con Ciclofosfamide 7gg prima della reinfusione di cellule T14 pazienti RC (82%)3 pazienti senza risposta3 in corso di valutazione
11/17 valutabili BM RC con follow-up si 2.6 mesi (1.2-15)Tossicità non speriore al grado 2°
Anomalie Genetiche Potenziali “Target”
Good RiskIperdiploidia (51-65 cr.)t(12;21) / ETV6-RUNX1
Poor Riskt(9;22) / BCR/ABLMLLIpodiploidia
t(1;19) / TCF3-PBX1t(17;19) / TCF3-HLF
iAMP21Elevata instabilità del Cr.21Età pediatrica
Cattiva prognosi
IGH Translocations PartnersEPOR (EPO receptor)CRLF2 (Cytokine receptor –like factor 2)
ID4 (DNA-binding protein inhibitor)Adolescenti / Giovani Adulti (Cattiva prognosi)
CRLF26% bambini e adulti – 54% S. DownPrognosi “protocol dependent”
40% attivazione JAK-1 - JAK - 2
IKZF-1Codifica per IKAROSInferiore Outcome
Rimozione gene -Delezione braccio corto Cr.7Alterazione intragenica (esoni 4-7)
CJ Harrison Educational
iAMP21Elevata instabilità del Cr.21Età pediatrica
Cattiva prognosi
Terapia Intensiva
Terapia Standard
Anomalie Genetiche Potenziali “Target”
Good RiskIperdiploidia (51-65 cr.)t(12;21) / ETV6-RUNX1
Poor Riskt(9;22) / BCR/ABLMLLIpodiploidia
t(1;19) / TCF3-PBX1t(17;19) / TCF3-HLF
iAMP21Elevata instabilità del Cr.21Età pediatrica
Cattiva prognosi
IGH Translocations PartnersEPOR (EPO receptor)CRLF2 (Cytokine receptor –like factor 2)
ID4 (DNA-binding protein inhibitor)Adolescenti / Giovani Adulti (Cattiva prognosi)
CRLF26% bambini e adulti – 54% S. DownPrognosi “protocol dependent”
40% attivazione JAK1 - JAK 2
IKZF-1Codifica per IKAROSInferiore Outcome
Rimozione gene -Delezione braccio corto Cr.7Alterazione intragenica (esoni 4-7)
CJ Harrison Educational
Anomalie Genetiche Potenziali “Target”
Mutazioni o Delezioni associate a recidivaCREBBP (sensibile a Inibitori dell’Iston-deacetilasi)TP52
NT5C2Riscontrate all’esordio in sub-cloni
BCR/ABL – Like ALL
Sottogruppo geneticamente specificoCattiva Prognosi15% LAL B
15-20% LAL pediatricheEspressione genica simile a BCR/ABL1+50% alta espressione di CRLF2 di cui 30% JAK-2+Traslocazioni di ABL1 (NUP214-ABL1 – LAL T)Traslocazioni di EPOR, JAK2, PDGFRB, EBF1
Mutazioni FLT3, IL7R, SH2B3CJ Harrison Educational
Anomalie Genetiche Potenziali “Target”
PDGFRBSMP e PDGFRB Risposta a TKIsLAL B e riarrangiamento PDGFRB/EBF1 - TKIs RC
CRLF2Associato a mutazioni JAK2Risposta a Ruxolitinib
Aberrante mTOR/PI3K signaling in LAL B Sensibili a Ruxolitinib + Rapamcina
MLL - RiarrangiamentiDOT1L – Iston-metiltransferasi Sviluppo e mantenimento LAL MLL+EPZ5676 - inibitore di DOT1L - Trials clinici in corso
Overexpression di FLT3 Wild-typeLestaurtinib (CEP 70) e PKC412 Inibitori di FLT3 – Trials clinici in corso
CJ Harrison Educational
Anomalie Genetiche Potenziali “Target”
Anomalia Gene Farmaco Modo Azione
t(9;22) BCR/ABL1 Imatinib o Der TKI
BCR/ABL1-like
ABL1 partners NUP214-BL1 o altri Imatinib o Der TKI
PDGFRB EBF1-PDGfR o altri Imatinib o Der TKI
CRLF2 arrang. CRLF2 – JAK2 Ruxolitinib JAK inibitori
IGH-EPOR EPOR Ruxolitinib JAK inibitori
Altri
CREBBP CREBBP Inib. Iston Deac.
MLL DOTL1 EPZ 5676 Inib. Iston Metiltr.
MLL FLT3 CEP70 - PKC412 Inib. FLT3
Ipodiploidia RAS e PI3K Inib. PI3K
CJ Harrison Educational
LAL Ph’+
Reference NMedian age
(years)Median follow-up
(months)CR (%) SCT (%) OS (months)
Lee 20 37 26 95 75 29.4
Delannoy 30 66 64 90 0 23
Wassmann 92 46 NR 95 77 16.3-19.6
Yanada 80 48 13 96 61 75% 1 yr
De Labarthe 45 45 NR 96 48 65% 18 mo
Fielding 175 40 36 95 44 42% 3 yr
Thomas 20 42 20 100 50 75% 20 mo
Bassan 59 45 60 92 63 37
Ribera 30 44 48 90 70 19
Chalandon 118 42 13 95-100 62 62% 2 yr
Principali trials clinici di Imatinib + Chemioterapia nella LAL Ph+ all’esordio
Imatinib e Hyper-CVAD (MDACC)Deborah A. Thomas et al Blood 2004;103(12): 4396-4407
H CVAD
Imatinib
H CVAD VAD
Pazienti 20 50 31
Malattia
Attiva
15
(RC 5)
50 31
Età
Mediana
42
19-75
44
16-79
47
19-73
RC %
CMR %
100
60
94 61
H-CVAD
VAD
H-CVAD
VAD
H-CVAD IM+
H-CVAD IM+
CRD
OS
Dasatinib+ Hyper-CVADReport Finale – Studio fase II
F. Ravandi Abstract 3914
Ciclofosfamide, Vincristina, Doxorubicina, Desamtazone (4 cicli) alternatiMTX e ARA-C HD ogni 21gg (4cicli)
Dasatinib 100mg/die per i primi 14gg di°ogni ciclo - poi
Dasatinib 100mg/die per i primi 14 giorni del I°ciclo e 70mg/die per 7 cicli (dopo 42 pz)Mantenimento con Dasatinib 100mg/die, VCR e Prednisone mensili per 2 anni
72 pazienti
Età mediana 55 anni (21-80)
CR + CyCR = 96% dopo I°ciclo – CR citofluorimetrica 94% dopo 3 sett.(2-37)
CMR 65% dopo 4 settimane (2-38)
Tossicità grado 3°- 4°
Follow-up mediano = 48 mesi 36 pz vivi (50%) e 31 in RC (43%)
DFS mediano 31mesi 0.3-81) – OS 44 mesi (0.2-82)
Reciciva 16 pazienti con rirposta mediana 16 mesi (5-62)
6 pazienti in recicdiva T315I, F359V, V299L
Nilotinib + Chemioterapia nella LAL Ph+ all’esordio
50 90 pazienti
Induzione con vincristina, daunorubicina, prednisone e nilotinib,400 mg bid dal giorno 8 di induzione sino ad alloSCT o fine delmantenimento (6-mercaptopurina + metotrexate per 2 anni)
Età mediana 47 anni (18-71)
CR = 90% CMR = 54% CR = 90% CMR = 55%
Tossicità grado 3: ittero 20% e pancreatite 2%
AlloSCT: 59 pazienti
Follow-up mediano = 20.7 mesi
2-yr RFS = 71% (74%)
2-yr OS = 66% (70%)
D. Kim Abstract 55
Median DFS: 6.5 mesi
Median OS: 7.3 mesi
Pazienti con LAL Ph+ trattati tra 2001-2008 e recidivati o refrattari a TKI+chemioterapia (HCVAD +Imatinib/Dasatinib)
Lee et al. Abstract 1518 - 2011
Ponatinib: 45 mg/dieFollow-up mediano 57 giorni
Tossicità: trombocitopenia, rash, mialgia, dolore addominale,cefalea, artralgia, pancreatite (3.7%)
Cortes et al. Abstract 109 -2011
43 pazienti con LAL Ph+ e T315I
Risposta ematologica = 27%
51 pazienti con LAL Ph+ resistenti/intolleranti dasatinib o nilotinib
Risposta ematologica = 37%
Pan-BCR-ABL inibitore
Potente inibitore di BCR-ABL nativo
Potente inibitore di BCR-ABLT315I
Ponatinib+ Hyper-CVADStudio fase II
E. Jabbour Abstract 2663
Ponatinib 40-50% CCyR in Pz resistenti a TKIs e con T315I
Ciclofosfamide, Vincristina, Doxorubicina, Desamtazone (4 cicli) alternatiMTX e ARA-C HD ogni 21gg (4cicli)Rituximab durante primi 4 cicli nei pz CD20+
Ponatinib 45mg/die per 14gg I°ciclo poi 45mg/die per i restanti 7 cicli
Mantenimento con Ponatinib 45mg/die, VCR e Prednisone mensili per 2 anni
30 Pz, età mediana 55aa, mediana cicli ricevuti 6 (1-8)CCyR 92% dopo 1 cicloRC 100% dopo 1 ciclo
CMR 70% dopo 10 sett. dall’inizio
RFS OS
88% 100%
1 anno
CMR dopo Epratuzumab coniugato con Ittrio90
Paziente 57 anni
Diagnosi LAL Ph’+ nel 2004
Recidiva midollare e meningea nel 2009
Seconda recidiva midollare luglio 2012
Terza recidiva midollare dicembre 2012
Diversi schemi CHT associati a TKIs di tre gen.
Non disponibile donatore per Allo-SCT
Primo ciclo RC citofluorimetrica 4 settimane
CMR 7 settimane
Secondo cicloDopo 8 settimane dal primo
CMR
7 Mesi dal Secondo Ciclo
P. Chevallier Abstract 3910
M. Ruthardt Abstract 3907
PF-114 – Nuovo Pan BCR/ABL Inibitore Selettivo
ATP Competitor
Attivo su Resistenze Mutazionali e Resistenze non Mutazionali
M.Eder Abstract 835
MiRNAs “non coding” RNAs
Reprimomo alcuni geni “Target” espressi in cellule tumorali
Modulando la loro espressione possono indurre apoptosi
LAL Ph’+ hanno permesso di identificare BCL2 come target per ABT - 737
Adulto
Pazienti>60anni – “High Rate” RC non dipende dalla Intensità della Induzione - SKCC
Pz 90Età mediana 66aa (60-83)LAL B 78 (87%)
LAL T 12 (13%)LAL Ph’+ 28 (31%) – 24TKIsTerapia minima 14 (16%)Terapia intensiva 76 (84%)
Pz RC Infezioni Emorragie
TVP
Terapia
Post RC
Ritardo
OS
Mediana
Intensiva 76 84% 85% 31% 35% 14.9 mesi
Minima 14 77% 50% 14% 23% 8.5mesi
P 0.69NS
P 0.009S
Terapia Minima – VCR + Steroide +/- 3°Faramaco
Terapia intensiva >3 farmaci
JH Park Abstract 2638
Età
Medi
Valutabili RC Rel DFS
5 anni
OS
5 anni
RTX 41
(17-77)
44 42 (95%)
10(19%)
70% 70%
Standard 51% 60%
LAL B/L Burkitt20 anni di EsperienzaHyper-CVAD +/- Rituximab
Rituximab 2000-2013MD Anderson
P. Jain Abstract 3917
LAL B LineageEtà>60 anni1992-2001, 2002-2010
Little Rock
Pz Età
Mediana
60-69aa
OS
1anno
60-69aa
OS
5 anni
>70aa
OS
5 anni
1992/
2001
239 71 32% 8% 5%
2002/2010
407 70 50% 20% 12% MinorMortalitàG. Murthy Abstract 1404
Everolimus inibitore di mTOR“Disregulation” PI3K/AKT/mTOREverolimus +Hyper-CVAD
LAL B in recidiva e refrattariaMD Anderson
N. Daver Abstract 3916
2010
2013
Pz Età N°°°° cicli RC M- FUP
mesi
OS
1 anno
1°°°° salv.
OS
1 anno
2°°°° salv.
o oltre
20 >10aa 2(1-5)
6(30%)
19(1-35)
47% 9%
Modesta Tossicità
Cofarabina –Analogo purinicodi seconda generazioneEtinostat inibitore HDACs
LAL B e LA Bilineare in recidiva e resistentiStudio apertoNon risultati definitivi dipsonibiliJohns Hopkins
HE Carraway Abstract 1427
BRACCIO A Ciclci ripetuti C+E 21gg
Cic
li
vs
BRACCIO B 1 Ciclo C+E + CHT
Cic
li
Ben tollerato – Minima Tossicità
Utilizzo nei pazienti anziani non cadidati al CHT standard
L-Asparaginasi
Il numero di Dosi di PEG-ASP influenza il RISCHIO di recidiva60 pazienti, età mediana 32aa (18-59), 6 LAL-T, 37 HRModified “BFM” con 6 dosi totali di PEG-ASP
5 la media di dosi somministrate (0-6) – 43 pz tutte le 6 dosiLFS 2 anni 62% - LFS 5 anni 52%Maggior numero di dosi (>3) Miglior LFS (p=0.009)
I.Aldoss Abstract 3915
Utilità della Terapia Anticoaugulante in corso di CHT + L-asparaginasiNo Episodi trombotici con Profiassi con ENOXAPARINA11% di Eventi in assenza di Profilassi Antitrombotica
RF Grace Abstract 3867
Utilità della Terapia Anticoaugulante in corso di CHT + L-asparaginasi41 pz, in RC, 7 cicli di Intensificazione comprendenti L-ASPProfilassi con ENOXAPARINA
Non differenza in Eventi Trombotici vs no Profilassi (27.3% vs 26.8%) P=ns
H.Sibai Abstract 2636
L-Asparaginasi UKALL14 – Fase III
91 pz, età mediana 47aa (25-65)DNR 1,8,15,22 gVCR 1,8,15,22 g Fase I°
DesametazonePEG-ASP 4,18 g
Ciclofosfamide 1,15 gARA-C 2-5, 9-12, 16-19, 23-26 Fase II°
6-MP
R
RTX
No RTX
BCR/ABL
IMATINIB
PZ Fase1 RC Dec Sepsi+
Epatotox
Sepsi ischemia s.
coronarica
91 73
(80%)
60
(82%)
18(19.8%)
10(55.6%)
3(16.7%)
2(11%)
1(6%)
PEG-ASPTossicità
33 Pz(36.7%)
Epatica 22pz (24.5%)Coaugulopatia 7pz (7.7%)Trombosi 5pz (5.6%)
Tossicità epatica g 3-4°associata a età>40aa e a Imatinib
Una sola dose di PEG – ASP
No PEG-ASP in BCR/ABL+
DNR dose 50%
Emendamento
B.Patel Abstract 3900
AYAs
Adolescent Young Adults - ALL
Età 15-35 anniMigliore Outcome con Protocolli PediatriciGMALL BFM modificato due Protocolli
05/93
07/03
DesametazonePEG-AsparaginasiHD-MTX
MUD SCT per HRSCT per MRD+RituximabImatinib
Pz CR RD5aa
OS OSSR
OSHR
OSVHR
SCT SCTHR
SCTVHRBCR/ABL
OSSCT
05/93 642 88% 49% 45% 58% 24% 36% 15% 22% 62% 36%
07/03 887 91% 61% 66% 74% 58% 55% 43% 68% 73% 68%
P 0.001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0003 0.0001 0.0001 0.0001
TRM 34% 12% - OS 90% in MRD- OS 53% in MDR+
GB>30.000
Late CR>3 sett.ProB
Early T
T MaturaMLL/AF4 –t(4;11)
HR
N. Gokbuget Abstract 839
Adolescent Young Adults – ALLABFM vs Hyper-CVAD
85 PazientiEtà 12-40 ani (età mediana 21 aa)LAL Ph’ Neg
Pre-B 69 (81%)T-cell 16 (18%)GB esordio 14.000 (400-494.000)
Pz CR29g
CR15g
CitoflRC
MRD-84°g
OS3anni
CRD3anni
85 80
(94%)
61
(72%)
46
(58%)
55
(69%)
75% 71%
MRD Neg a 29gg miglior OS
MRD Neg a 84gg miglior CRD
GB>50.000 influenza negativa su OD e CRD
No DIFFERENZA CON Hyper-CVADAnche nelle diverse fasce di età
ME Rytting Abstract1400
Bambino
DFCI ALL Consortium
Protocollo 05-001 (Dana Farber Institute)
Induzione PEG-ASP 2500UI/m2
RC
R
PEG-ASP 2500UI/m2
ogni 2 settimane per
30 settimane
E.Coli-ASP25000UI/m2
Ogni settimana per
30 settimane
SR HR (T ALL) VHR
MRD+ fine ind.
MLLIpodipoidia
BCR/ABL
Consolidamento
VCR
DEXMTX6-MP
DNR
DEXRAZ.
CY- 6MP
VP-16, ARA-CDEXA, HR Th.
Imatnib
Allo-SCT
551 Pz
1-18aaRC 526 (95%)463 Randon ASP.No differnza allergia e pancreatiteE.Coli maggiori eventi trombotici
All SR HR VHR MDR
Low
MDR
High
COLI PEG
PZ 551 268 190 52 338 40 231 232
EFS4aa
86% 94% 87% 79% 91% 77% 90% 92%
P <0.001 0.03 0.31
LB Silverman Abstract 838
MRC UK ALL Trials 1997-2003Pazienti MRD Low Risk in CCR – Follow Up>10 anni
MRD fine Induzione al limite minimo 0.01% (MRD low Risk)Riguarda un largo numero di pazienti (>40%)EFS>90%
UKALL 2003
Pz 225 MRC
ALL 97
MRC
ALL 97-99
MRC
2003
EFS5aa
74% 80% 88%
OS5aa
83% 88% 91%
PZ Median
Follow UP
EFS
10 anni
OS
10 anni
MRCALL 97
26
(39%)
12aa+
11mesi
85% 92%
MRC ALL 97/99
19(25%)
10aa+7mesi
95% 95%
MRCALL 2003
55(66%)
7aa11mesi
93 95%
Pz 100 – MRD LR fine Induzione
J Bartram Abstract 2635
Pz MRD LR – Eccellente Outcome
CCR Stabile nel Tempo
Possibile Riduzione del Trattamento
Blinatumumab nella LAL Pre-B in Recidiva e Refrattaria
Già testato nell’adulto con RCCytokine Release Syndrome (CRS)Tossicità Cerebrale
34 Pz - Eta<18 anniLAL Pre-B Recidiva e RefrattariaInfusione continua per 28gg,con intervallo di 14ggPrevisti 5 cicli
Valutazione di Maximum Tolerated Dose (MTD)
Overall
ResponseRC MO
Ipocellulato
No Blasti
RP
41% 11
(32%)
1(3%)
2(6%)
�Febbre 62%
�Cefalea 35%
�Anemia 29%
�Ipertensione 29%
MTD
15ugr/m2/die(5 15ugr/m2)
A von Stackelberg Abstract 70
Epithelial Membrane Protein1 (EMP1)
178 pazienti – LAL Pre- e LAL-TEMP1 espressione 3.6 volte maggiore nei pazienti RESISTENTI al Prednisone (GEP
e RT-PCR)Maggiore incidenza di Resistenza e Recidiva“Silencing” porta a apoptosi delle cellule leucemiche “Silencing” arresto in G0/G1 – G2/M, riduzione dopravvivenza cellulareLow EMP1 EFS 91% vs High EMP1 82% (5aa)
IM Ariёs Abstract 616
Idelalisib interferisce con B Cell Receptor nelle LAL B
Idelalisib inibitore di Fosfoinositide-3-Kinasi (PI3K)PI3K ruolo importante nella trasmissione dalla superficie di BCRImportante nella sopravvivenza e crescita di cellule B normali e maligne
Efficace in vitro su cellule di LAL BProssmo utilizzo in vivo
NY Rosin Abstract 2632
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