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Les complications aigues des Hémoglobinopathies
Anoosha Habibi
Unité des maladies génétiques du globule rouge
Henri Mondor , AP-HP
– ANOMALIES DE SYNTHÈSE DE L’Hb:
• α ou β-THALASSÉMIE
– ANOMALIES STRUCTURALES DE L’Hb:
• DRÉPANOCYTOSE
MALADIES HÉRÉDITAIRES
DE L’HÉMOGLOBINE
a1 a2
e g b
z
4 genes α(α1 et α2) sur les chr 16
2 gene ß sur les chr 11
Hb A
L’Hémoglobine
Hb Composition profil adulte %
HbA α2β2 96%
HbF α2γ2 <1%
HbA2 α2δ2 2.1-3.1%
Hb Bart’s γ4
HbH β4
• Etude d’Hb • NFS • Bilan martial
Les valeurs Borderline de l’HbA2
Δ et α
thalassémie
Thalassémies
- Dues à des mutations surtout ponctuelles
abolissent ou diminuent la synthèse de la chaîne
- Plus de 400 mutations identifiées
-En général, une mutation donnée ne se rencontre que dans une population donnée
- La sévérité du désordre est fonction du type de la mutation.
Les b thalassémies sont fréquentes
en Afrique de l’Ouest
β
Hb 11 - 13 g/dL, Hb A2 2.1-2.5 %,
TCMH 20 - 23 pg, VGM 65 - 70 fL
α2 α1
β α2 α1
β
Hb 12.5 - 15 g/dL, Hb A2 2.1-2.8 %,
TCMH 25 - 28 pg, VGM 78 - 88 fL
α2 α1
β α2 α1
β β
β
α2 α1
β
β g g g
g
α β β α
Hb 10 g/dL, A2 0.5-1.8% HbH 15-20
%,
TCMH 20 - 22 pg, VGM 60 - 65 fL,
α / β = 0.4
Hb Bart’s Hb H
β α β β α
Hb 12 - 16 g/dL, Hb A2 2.1-3.1 %
TCMH 27-32 pg, VGM 80-100 fL
α2 α1
Normal a+-thal hétérozygote
Hémoglobinose H β β
β β
athal mineur a+-thal homozygote
ou a0-thal hétérozygote
Hydrops Fœtalis
Hb H
Physiopathologie de la ß Thalassémie majeure
Déficit chaînes ß
Excès de chaînes a
Hémolyse périphérique
Altérations cellulaires
et membranaires
Erythroblastes moelle
osseuse
Dysérythropoiès Transfusions
Anomalies Hyperabsorption
squelettiques de fer
(Ostéopénie,
déformations) Hémochromatose secondaire
Splénomégalie
SEVERITE COMPAREE THALASSEMIE MAJEURE (TM)
THALASSEMIE INTERMEDIAIRE (TI)
Thal majeure Thal Interm. Thal mineure
SEVERITE ++++ ++ +
Splénomégalie ++++ ++ à +++ 0 à +
Anomalies ++ à ++++ 0 à ++ 0
osseuses
Taux Hb <7g/dl 7-10g/dl >10g/dl
Hypochromie ++++ +++ ++
Microcytose +++ ++ +
Erythroblastose +++ 0 à + 0 à +
sanguine
Réticulocytes Normaux N
Suppression de l’érythropoïèse
thalassémique:
expansion par
dysérythropoïèse (tumeurs
hématopoïétiques,
déformations osseuses)
Correction de l’anémie:
Taux Hb > 9-10,5g/dl
nécessaire pour croissance
et activité normales (seuil
minimal pré-TF)
Hb F relargue mal O2 aux
tissus
Seuils plus bas chez l’adulte
(mais risque accru de
tumeurs hématopoïétiques)
2 buts du traitement transfusionnel
BASES DU TRAITEMENT DE LA THALASSEMIE MAJEURE
• Transfusion Hb >9-10g/dl •Splénectomie si hypersplénisme (besoins >200ml/kg /an et/ou signes biologiques); après 5ans (avec prévention thrombose) •Chélation du fer à partir de 2-3ans. •Supplémentation en acide folique •Prévention infections : Oracilline 50000 UI/kg, Pneumo 23, vaccin hépatite B, traitement de •tout foyer infectieux potentiel (ORL, dentaire, urinaire).
– ANOMALIES DE SYNTHÈSE DE L’Hb:
• α ou β-THALASSÉMIE
– ANOMALIES STRUCTURELES DE L’Hb:
• DRÉPANOCYTOSE
MALADIES HÉRÉDITAIRES
DE L’HÉMOGLOBINE
Syndrome drépanocytaire majeur
Anémie hémolytique chronique
+
Complications vaso-occlusives
Aiguës Chroniques
Les complications aiguës
• La crise vaso-occlusive
• le syndrome thoracique aigu
• les infections (germes encapsulés)
• Anémie, séquestration splénique
• priapisme
• surdité, cécité
• AVC
Les syndromes drépanocytaires majeurs
S S S S β°thal
β+thal
C
anémie Fréquence CVO hémolyse
SS
+++ +++ ++
Sβ°thal
+++ +++ ++
SC
Peu ou pas +, rétinopathies, osteonécrose
peu
Sβ+thal
Peu ou pas +, rétinopathies, osteonécrose
peu
Histoire naturelle de la drépanocytose
• 0 à 2 mois 1/2 : asymptomatique, organisation de la prise en charge.
• 2 mois 1/2 à 5 ans : - séquestration splénique aiguë - septicémie à pneumocoque - crise douloureuse = Syndrome pied-main(dactylite)
• 5 ans à 15 ans : - fréquence des crises douloureuses(CVO) - syndrome thoracique - diminution des risques infectieux et d’ostéomyélites
Équilibre entre production et déstruction Durée de vie d’une GR drepano environ 17 jours
Espérance de vie
• L’espérance de vie augmente régulièrement avec l’amélioration de la prise en charge
• il n’existe pas de facteurs prédictifs de sévérité
• Qualité de vie médiocre
• pas de traitement curatif
Facteurs déclenchants des CVO
• La déshydratation • perte importante d’eau globale en raison de manque de
concentration des urines qui doit être compensée par des apports importants.
• Les GR subissent également une fuite d’eau qui nécessite une dépense énergétique importante pour maintenir en état l’hydratation au niveau du GR
• Les vomissements, la diarrhée, L’alcool, La transpiration importante, la chaleur,Manque d’apport ; préparation à l’anesthésie, ramadan…
• L’Hypoxie le seuil d’hypoxie est très abaissé
• L’Acidose acidose tubulaire fréquente
• Le stress
• L’inflammation
Médicaments à utiliser avec prudence :
• Corticoïdes : les corticoïdes ne doivent pas être utilisés sans précaution
car ils peuvent déclencher des crises vaso-occlusives sévères. Si indication est formelle, il faut réaliser au préalable un échange transfusionnel.
• AINS : respecter les contre-indications habituelles. Ils sont notamment contre-indiqués en cas de suspicion d’infection, d’atteinte rénale ou de grossesse.
• Benzodiazépines: Elles risquent de provoquer une dépression respiratoire et une désaturation nocturne.
• Diurétiques: Ils augmentent la viscosité et provoquent une déshydratation aggravant la crise.
• Morphiniques à domicile contre-indiqués
• IVG médicamenteuse
La crise douloureuse
• La crise vaso-occlusive (CVO) est définit par la survenue de douleurs intenses au niveau des articulations et/ou au niveau osseuses.
• On parle de CVO simple lors qu’il n’y a pas d’atteinte franche d’autres organes ;
– Syndrome thoracique
– Atteinte neurologique
– Séquestration splénique ou atteinte hépatique
– Atteinte rénale
CVO
• Les sites douloureuses peuvent :
– unique
– multiples
– Changer de place au cours de la même crise
– Survenue de syndrome thoracique secondaire en cours d’hospitalisation
– Anti coagulation préventive durant l’hospitalisation
Nbr de crise/an 0 2 >3
homozygote SS 30% 60% 10%
hétérozygote SC 50% 48% 2%
La crise vaso-occlusive aux urgences
Caractéristiques (à comparer aux valeurs de base)
- Douleur osseuse +++
- Fièvre possible. 38.5°
- Hyperleucocytose
- CRP augmentée
- LDH augmentées
- Hémoglobine stable
La crise vaso-occlusive
• Survenue inopinée,
• facteurs déclenchant à rechercher
• localisée ou diffuse
• intensité très variable
Nbr de crise/an 0 2 >3
homozygote SS 30% 60% 10%
hétérozygote SC 50% 48% 2%
Perturbation biologiques lors des crises
vaso-occlusives
– Leucocytes augmentés
– CRP augmentée
– L’hémoglobine reste stable ou diminue légèrement en début de crise
– Les réticulocytes diminuent en rapport avec l’importance de l’inflammation
– LDH est un facteur pronostic
– Valeurs différents en fonction des labos
– TP plus basse
– Perturbation du bilan hépatique fréquente
– Insuffisance rénale fonctionnelle
– D-Dimères sont élevée
– La troponine n’augmente pas
Douleurs abdominales
• Cas particulier des douleurs abdominales chez l’adulte : la CVO
est rarement la cause de douleurs abdominales, contrairement aux
enfants.
• Iléus reflexe fréquent lors des douleurs du rachis lombaire.
• La constipation est très fréquente en raison de la prise
d’antalgiques de palier II et de l’immobilisation. Les autres causes
de douleur abdominale doivent être systématiquement recherchées.
• Séquestration splénique surtout chez les patients SC et S beta+
Thalassémique ou les SS peu symptomatiques avec Hb F élevée ou
ayant une alpha thalassémie associée.
• Lithiase vésiculaire compliquée (cholécystite, angiocholite...)
• Pyélonéphrite aigue
Traitement de la crise douloureuse à
domicile :
• hydratation orale, 3 litres d’eau et ½ litre de vichy par jour, éviter les sodas
• repos dans un lieu calme et chaud,
• soulagement de la douleur par des antalgiques de palier II en ambulatoire.
• Pas de prescription de morphinique à domicile
• Arrêt de l’activité et réévaluation à 24 heures de la douleur et des signes de gravité.
• Le patient doit être dirigé vers l’hôpital si la douleur ne peut pas être calmée, ou s’il existe un des items indiqués dans le tableau II.
1ère impérative dans la prise en charge des
crises vaso-ossclusives
ANTALGIE AUX URGENCES
• En France : utilisation de la morphine
• TITRATION MORPHINIQUE :
• Bolus de 0,1 mg/kg toutes les 10minutes jusqu’à une ENS < 4
• Pas d’intérêt à débit continu en terme d’efficacité antalgique et risque d’hypoventilation
• PCA peut servir de mode de titration mais ne dédouane pas d’une surveillance rapprochée
Traitement de la crise vaso-occlusive
Soulagement rapide du patient
1) Titration de la morphine : 1 injection 1mg/ 10 kg puis 3 mg / 10 à 15 minutes jusqu’à EVA < 4
2) PCA : 2 mg/15 à 20 minutes, dose max 16 -24 mg/4h
3) Pas de dose continue,
4) Reprendre la titration à chaque fois que la douleur n’est pas soulagée
• Bolus de 5 mg de morphine en IV toutes les 2 à 4 heures selon l’EVA
• Une perfusion continue peut être mise en place de 1mg/h avec une surveillance de FR et échelle de sédation et doit être arrêté dès que possible
• Tubulure anti reflux est recommandé
• La titration doit être repris à chaque fois que le patient n’est pas soulagé.
Pas de PCA
Antalgique de palier III
Pas de morphinique à domicile:
- Syndrome dépressif fréquente Mésusage des opioïdes
- Les obligations de la vie
Problème de dépendance très importante, car très rapidement les opioïdes sont pris en préventifs et la dépendance s’installe.
D’autre part les patients arrivent avec des complications plus graves
Lors d’une CVO pas de opioïdes per os, transcutanée,….sauf si patients imperfusable ou gestion de la douleur difficile
Ca particulier : Insuffisant rénal
Traitement adjuvants
• Paracétamol systématique
• Agoniste morphinique
• Acupan
• Vichy ½ litre par jour
• O2 thérapie
• Folates
• Traitement de l’anxiété (hydroxyzine)
• AINS
CVO (PRESEV 75 épisodes)
Total sans STA avec STA
Épisodes
(n) 67 patients
75 78.4 %
(58)
21.6 %
(16)
Age 26
26 25
Ratio H/F 1 1.3 0.8
Délai moyen d’apparition d’un syndrome thoracique: 4 jours
• Prévention des STA pour les patients hospitalisés
pour crise vaso-occlusive et douleurs thoraciques
• 10 inspirations maximales toutes les 2 heures entre 8 et 22
heures.
38 épisodes
19 patients 19 patients
Spirométrie oui non
Complications 1 patient 8 patients
pulmonaires
Prévention: spirométrie incitative
Bellet, NEJM 1995
Syndrome thoracique aigu(STA)
• Définition : douleur thoracique, dyspnée, fièvre, infiltrat pulmonaire.
• 20% des hospitalisations, 1ère cause de mortalité adulte jeune.
• Physiopathologie : +++
- Hypoventilation
–Atteinte costale : infarctus osseuse
–Atteinte sous diaphragmatique : chirurgie abdominale, iléus reflex, syndrome sub-occlusif
- Infection moins fréquent que chez l’enfant
- Thrombose pulmonaire (17%)
- Embolie graisseuse (>5 % macrophages avec graisse) : 78% (LBA) ; expectorations induites
- Vaso-occlusion in situ
STA
• Tableau infectieux : – Hyperleucocytose
– Fièvre> 38°5
– Image pulmonaire
– CRP augmenté
Ex clinique : crépitants , souffles tubaires ou abolition des murmures vésiculaires, dyspnée, douleurs pariétales
• Diagnostic différentiel : embolie pulmonaire et infection, car traitement spécifique
J1 J2
Syndrome thoracique aigu (sévère).
Caractéristiques du Sd thoracique de l'adulte (108 épisodes)
Traitements
Antibiothérapie(probabiliste) 97/108
Transfusion 50/108
Simple 15/50
Echange 35/50
Transfert en réanimation 30/108
Chest 2001
Caractéristiques du Sd thoracique de l'adulte
(108 épisodes)
Evolution: 5 décès
Patients 1 2 3 4 5
Age 35 24 28 31 25
Génotype SS SS SC SC SS
Contexte Gros. ---- Gros. Gros. Chir
Chest 2001
STA et HTAP aiguë
•Corrélation entre la
mortalité à distance et la
présence d’un HTAP aiguë
•Corrélation entre
l’augmentation du BNP et la
présence d’un HTAP
Armand Mekontso-Dessap
Signes de gravité
– clinique : • FR > 30/mn ou FR<10/min en absence de surdosage morphinique • respiration superficielle, difficulté à la parole, • troubles de conscience • anomalies auscultatoires étendues • Insuffisance cardiaque droite , HTAP, BNP augmenté
– gazométrie :
• hypoxie < 60mmHg • PH acide
– la saturation n’est pas fiable – atteinte pulmonaire radiologique étendue. - L’existence d’un critère de gravité doit faire discuter l’échange
transfusionnel, le transfert dans une unité de soins intensifs et demander un avis spécialisé
Cause de décès chez les patients suivis sur Mondor
à propos de 96 cas
Echange transfusionnel ponctuel urgent
Pour les équipes spécialisées, les indications formelles d'échange transfusionnel ponctuel sont la survenue :
• d'un accident vasculaire cérébral (AVC),
• d’un syndrome thoracique aigu (STA) sévère (cf critères de gravité de STA),
• d’une crise vaso-occlusive qui se prolonge (>8 jours)
• d’un priapisme aigu pris en charge tardivement (plus de 3 heures d’évolution), situation où l'étiléfrine seule peut ne pas suffire,
• d’une défaillance mono ou multiviscérale,
• d’une infection sévère intercurrente,
• de toute complication grave intercurrente pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou fonctionnel.
• Femme enceinte en crise
• Patient en programme d’échange transfusionnel au long cours
L’échange transfusionnel ; modalités
• Tenir compte du taux de l’Hb de base
• saignée volume pour volume si taux d’Hb > 9-10 g/dl
• un culot globulaire = 350 ml
• ex ; Hb de base 10 g/dl Hb du jour 9.5g/dl
• si on fait 2 culots, il faut une saignée de 500 à 600ml avant la transfusion
• si on fait 3 culots, il faut une saignée de 900 à 1200ml avant la transfusion
• ne pas dépasser 7ml/kg de saignée en une fois
• Il est préférable de fractionner les saignées
Echange transfusionnel
Taux d’Hb initial Volume de la 1ère saignée
Volume de la 2ème saignée
Transfusion
< 7 g/dl 0 0 2 à 3 CG
7.5 0 0 à 200 ml 2 CG
8 0 350 ml 2 CG 700 ml
8.5 0 350 ml 2 CG
9 200 ml 250 ml 2 CG
9.5 200 ml 300ml 2 CG
10 350 ml 350 ml 2 CG
10.5 350 ml 400 ml 2 CG
11 450 ml 450 ml + saignée complementaire
2 CG
11.5 450 ml 450 ml + saignée complementaire
2 CG
12 3 saignées de 350 à 400 ml avant la TF 2 CG
Hb à contrôler , l’Hyperviscosité peut provoquer des complications notamment des AVC ; si Hb > 11 g/dl prévoir une saignée
Echange transfusionnel manuel
1er temps : Saignée 2ème temps : Transfusion
Efficacité TF
• Un Culot GR apporte entre 7 à 12% d’Hb A
• Cela dépend du taux d’Hb avant la Transfusion
• Plus faible est la concentration d’Hb , meilleur est le rendement
• Normalement la trace de la transfusion reste au moins 1mois à 1 mois1/2 avec une diminution progressives mais lente.
• le contrôle du % d’Hb A après une TF, permet d’avoir un valeur de référence en de problème
Saignée
• Une saignée est proposée aux patients ayant un taux d’Hb supérieur ou égal à 11g/dl
• Même si leur taux d’Hb de base est supérieur à 11 g /dl
• Cela concerne surtout les patients SC , S beta+ thal et des patients sous HU avec augmentation du Taux d’Hb
• On peut instaurer un programme de saignée avec surveillance de bilan martial
- Nécrose médullaire étendue
- Erythroblastopénie
- Carence en folates
- Hémolyse post-transfusionnelle
- Séquestration splénique
- Saignement, paludisme, G6PD (rare)
LDH, Réticulocytes,%HbS
Nécrose médullaire
Anémie aiguë
Prise en charge d’une anémie hémolytique
Post transfusionnelle
• Hémolyse retardé J4 à J15
• Motif de hospitalisation secondaire CVO diffuses hyperalgique
• Urines foncées un des premiers signes
• Chez les drépanocytaire il n’y a pas d’Hb A
• On peut facilement évaluer le rendement transfusionnel
• Les examens :
– Electrophorèse d’Hb
– NFS, retic , LDH, BiliT
– Bilan immuno-hématologique: RAI test, d‘élution érythrocytaire, coombs
Moment du diagnostic J 11 +/- 6,5 jours
nombre de CG transfusés 3 +/- 2,1 CG
durée de séjour en
réanimation 6,1 +/- 4,6 jours
durée d'hospitalisation 15,8 +/- 10,3 jours
Hb post TF 9,5 +/- 1,2 g/dl
HB le plus bas 5,4 +/- 1,6 g/dl
Jour Hb le plus bas 11,6 +/- 6 jours
LDH max 1707 +/- 1306 UI/l
Jour LDH max 10,9 +/- 4,7 jours
Retic 190 +/- 97 /mm3
Jour HbA le plus bas
14 +/- 5
Jours
Étude rétrospectives sur 99 hémolyses post TF
RAI
0
10
20
30
40
50
60
70
RAI DHTR - RAI DHTR +
RAI ant -
RAI ant +
RAI DHTR
- RAI DHTR +
RAI ant - 19 17 36
RAI ant + 10 52 62
29 69
29% des cas RAI restent négatives Délai de détection de nouvel anticorps est de 20 jours ( médiane) 76 jours en moyenne dans cette étude ATCD de DHTR antérieur dans 28% des cas 36% des cas RAI antérieure positive 42 % cas un nouvel ac a été retrouvé
Patients DCD D’hémolyse post transfusionnelle
Hb post TF delta Hb Nadir Hb J Hb bas LDHmax J LDH max retic bas
1 11,1 8,1 3 8 5453 8 30
2 8,2 3,2 5 7 5436 7 109
3 10,9 6,7 4,2 8 6181 8 217
4 11,5 6,7 4,8 11 2898 10 127
5 8,2 2,2 6 15 882 13 259
6 7,6 3,7 3,9 14 4800 14 156
Moyenne 9,98 5,10 4,48 10,50 4275 10 149,67
ecart-type 1,64 2,37 1,03 3,39 2002 2,90 81,26
mediane 10,90 5,20 4,50 9,50 5118 9,00 141,50
• L’hémolyse post TF est une complication grave et sous- diagnostiquée de la transfusion avec une mortalité importante.
• Le diagnostic précoce pourrait permettre d’éviter de recourir à une nouvelle transfusion, qui est inefficace dans 85% des cas.
• Les patients ayant des ATCD de DHTR sont à haut risque de récidive et il faut restreindre les TF au maximum.
• Les patients ayant des anticorps sont probablement à haut risque d’en faire d’autres
• Dans 30% des cas les RAI restent négatives.
• Les indications transfusionnelles chez les femmes enceintes
drépanocytaires et les Transfusion de confort et préventives devraient être reconsidérées.
Hémolyse post transfusionnelle
Hb
Type
Age
(years)Reason of transfusion
Specific
treatement
RBC Unit
numberOutcom of transfusion
post TF Hb
(g/dl)
Lowest Hb
(g/dl)
days of Hb
basLDHmax
SS 33 Total hip replacement ENDOXAN, IgG, EPO 7 DHTR8,5 3,2 12 4236
36 Total hip replacement RITUXIMAB 6 correct performance 6,8 6,8 2 271
42 Total hip replacement RITUXIMAB 3 Mild destructiuon of RBC 8,8 5 18 416
SS 32 ACS RITUXIMAB 4 correct performance 10,9 9,1 0
SS 27 Hepatitis None 10 DHTR 11,9 8,3 11 800
27 Hepatitis RITUXIMAB 6 correct performance 10,2 8,9 6 430
SS 53 cerebral vascular accident None 6 DHTR11,8 6,9 20 1356
58 urological surgery RITUXIMAB, EPO 3 Mild destructiuon of RBC 9,2 6,3 5 350
SS 35 pregnancy None 2 DHTR9,8 7,7 12 1550
41 abortion None 2 DHTR9,9 7,0 10 2058
43 cardiac surgery RITUXIMAB 10 correct performance 8,8 7,9 0 528
SS 25 pregnancy rien 4 DHTR9,0 5,0 0
27 PTH RITUXIMAB, EPO 2 Mild destructiuon of RBC 8,6 7,7 14 1180
SS 22 orthopedic surgery None 3 DHTR9,1 3,0 12 2523
26 ACS None 6 Mild destructiuon of RBC10,8 6,8 16 898
28 orthopedic surgery None 2 DHTR11,1 6,8 17 889
29 Total hip replacement None 3 DHTR8,7 5,8 9 1426
31 ACS RITUXIMAB 0 correct performance 6,8 6,4 0 486
SS 31 Lupus and VOC RITUXIMAB 2 Mild destructiuon of RBC 7,2 ND 359
36 ACS RITUXIMAB 2 correct performance 7,3 5,2 520
Prévention des DHTR par Rituximab
Cause de décès chez les patients suivis sur Mondor
à propos de 96 cas
Stephanie NGO
Conclusion
• Prise en charge rapide de la douleur
• Recherche et surveillance d’atteinte d’organe
notamment STA
• La présence de douleurs thoracique est une signe de
gravité
• Mise en place des mesures préventives(spiromètrie
incitative)
• Indication d’échange TF ou TF , ou saignée
• Pour les patients récemment TF penser à l’hémolyse
post TF
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