Le syndrome de sharp aspects cliniques et évolutifs à ... · PDF...

UNIVERSITE CHEIKH ANTA DIOP DE DAKARFACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE

ANNEE 2001

LE SYNDROME DE SHARPASPECTS CLINIQQES ET EVOLUTIFSA PROPOS DE TROIS OBSERVATIONS

POUR OBTENIR LE GRADE DE DOCTEUR EN MEDECINE(DIPLOME D'ETAT)

PRESEJ':'TTEE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENTLE 26 JUIN 200 l

PARMASSAMBA SENE

NE LE 15 SEPTEMBRE 1959A DAKAR

MEMBRES DU JURYPrésident: Mme Thérèse Moréira DiopMembre: M. Jean Luc Perret

Membre: M. Mamadou Mourtalla Ka

ProfesseurProfesseur agrégé cl uservice de santé des armées(France)Maître de conférenceagrégé

DIRECTEUR DE THESE : M. Mamadou Mourtalla KaMaître de conférence agrégé

FACULTE DE MEDECINE DE PHARMACIEET D'ODONTOLOGIE

.............................................

DECANAT & DIRECTION

••••••••••

DOYEN M. Doudou THIAM

PREMIER ASSESSEUR

DEUXIEME ASSESSEUR

CHEF DES SERVICES ADMINISTRATIFS

M. Cheikh Saad Bouh BOYE

M. Malick SEMBENE

M. Assane CISSE

Fait, le 17 Avril 2001

LISTE DU PERSONNEL ENSEIGNANT PAR GRADEPOUR L'ANNE UNIVERSITAIRE 2000 - 2001

•••••••••••••••l. MEDECINE

PROFESSEURS TITULAIRES

M. José MarieM. MamadouM. MamadouM. Serigne AbdouM. SalifM. FallouM. Moussa FafaM. Fade!M. Baye AssaneM. Lamine

*M. El Hadj MalickMme Thérèse MOREIRAM. SémouM. SouvasinM OumarM. MamadouM. MomarM. Serigne MaguèyeM. NicolasM. BassirouM. Ibrahima Pierre

*M. Madoune RobertM. Mouhamadou

M. Mouhamadou MansourMme Mbayang NIANGPape Amadou

*M. MamadouM. AbibouM. Mamadou

§Mme Awa Marie COLLM. Seydina Issa LayeM. Dédéou

* Associé§ Détachement

AFOUTOUBABABABADIANECISSECISSEDIADHIOUDIAGNEDIAKHATEDIOPDIOPDIOUFDIOUFGAYEGUEYEGUEYEGUEYEKUAKUVINDIAYENDIAYENDIAYENDIAYE

NDIA\\'ENDIAYENDIAYENDOYESAMBSARRSECKSEYESIMAGA

Histologie-EmbryologiePédiatrieUrologieCardiologie·Maladies InfectieusesPhysiologieBactériologie-VirologieGynécologie-Obstétriq ueUrologieHématologieO.R.L.Clinique MédicaleCardiologieOrthopédie-TraumatologieParasitologieNeuro-ChirurgiePsychiatrieUrologiePédiatrieDermatologieNeurologieOphtalmologieChirurgie Thoracique & CardioVasculaire

NeurologiePhysiologieOphtalmologieChirurgie InfantileBactériologie-VirologiePédiatrieMaladies InfectieusesOrthopédie-TraumatologieChirurgie Générale

M. AbdourahmaneM. Housseyn dembeIM. Mamadou LamineM. Moussa Lamine

*M. Cheikh TidianeM. MeïssaM. PapeM. Alassane

SOWSOWSOWSOWTOURETOURETOUREWADE

Maladies-I n fectieusesPédiatrieMédecine LégaleAnatomie-Chirurgie GénéraleChirurgie GénéraleBiochimie MédicaleCancérologieOphtalmologie

MAITRES DE CONFERENCES AGREGES

M. MoussaM. Seydou BoubakarM. Mohamed DiawoM. Jean MarieM. Abdarahmane

*M. Massar*M.Issakha

M. Amadou GalloM. Bernard MarcelM. El Hadj IbrahimaM. Ibrahima BaraM. Saïd NourouM. AlassaneM. BoucarM. RaymondM. BabacarM.lbrahimaMme Mame AwaM.OumarMme Sylvie SECKMme Gisèle WOTOM. LamineM. Abdoul Almamy

*M. Mamadou MourtallaM. AbdoulM. VictorinoM. Jean Charles

*M. ClaudeM. AbdoulayeM. Issa

* Associé

BADIANEBADIANEBAHDANGOUDIADIAGNEDIALLODIOPDIOPDIOPDIOPDIOPDIOUFDIOUFDIOUFFALLFALLFAYEFAYEGASSAMAGAYEGUEYEHANEKAKANEMENDESMOREAUMOREIRANDIAYENDIAYE

RadiologieNeuro-ChrirugieGynéco1ogie-ObstétriqueAnatomie et Cytologie Patholog.Anatomie -Chirurgie GénéraleNeurologieSanté PubliqueNeurologieMaladies InfectieusesOrthopédie-TraumatologieCardiologieMédecine InterneGynécologieNéphrologie,O.R.L.Chirurgie GénéraleChirurgie PédiatriqueMaladies InfectieusesParasitologieBiophysiqueAnatomie PathologiquePhysiologiePneumophtisiologieMédecine InterneCardiologieAnatomie PathologiqueGynécologie-ObstétriquePédiatrieAnatom ie-Orthopédie-TraumatoO.R.L.

M. Alain Khassim*M. Youssoupha

M. El HadjiM. Niama DIOPMme Bineta KAM. Mohamadou GuélayeM. MoustaphaM. BiramaM. El Hassane

M. Ahmad Iyane*M. Papa SalifMme Haby SIGNATEM Mouhamadou Habi bM. CheicknaM. OmarM. Doudou

NDOYESAKHONIANGSALLSALLSALLSARRSECKSIDIBE

SOWSOWSYSYSYLLASYLLATHIAM

UrologieNeuro-Chrirugi,eRadiologieBiochimie MédicaleAnesthésie-RéanimationPédiatrieCardiologiePédopsychiatrieEndocrinologie-MétabolismeNutrition-DiabétologieBactériologieMaladies 1nfectieusesPédiatrieOrthopédie-TraumatologieUrologiePsychiatrieHématologie

MAITRES - ASSISTANTS

M. Momar CodéM. El Hadj AmadouM. MoussaM. BoubacarM. El Hadj SouleymaneM. Cheikh Ahmed T.Mme Mariama Safiétou KA

M. André VauvertMmeAnta TAL

*M. IbrahimaM. Djibril

*M. Marne ThiernoM. YémouMme Sokhna BAMme ElisabethM. Mamadou LamineM. SaliouMme Marième BAM. El Hadji FaryM. Assane

*M. Mouhamadou

* Associé

BABABACAMARACAMARACISSECISSE

DANSOKHODIADIAGNEDIALLODIENGDIENGDIOPDIOUFDIOUfDIOUfGUEYEKAKANEMBENGUE

Neuro-ChirurgieOphtalmologiePsychiatriePédiatrieOrthopédie-TraumatologieGynécologie-ObstétriqueClinique Médicale / MédecineInterneOrthopédie-TraumatologieMédecine PréventivePédiatrieGynéco1ogie-ObstétriqueDennatologieParasitologieRadiologieAnesthésie-RéanimationClinique Médicale/ GastroEnterolotPédiatrie

Gynéco1ogie-ObstétriqueClinique Médicale / NéphrologieDennatologieClinique Médicale / GastroEntérologie

§Mme Coura SEYEM. Ousmane

*M. Cheikh TidianeM. NdarawM. Abdoulaye

Mme Paule Aïda NDOYEM. AbdoulayeMme Anne AuroreMme Anna

M. DoudouM. Amadou MakhtarM. Gora

*M. MasserigneMme Hassanatou TOUREM. AbdourahmaneM.Alé

NDIAYENDIAYENDOURNDOYEPOlNE

ROTHSAMBSANKALESARR

SARRSECKSECKSOUMARESOWTALLTI-UAM

OphtalmologiePédiatrieMaladies InfectieusesNeuro-ChirurgieClinique Médicale / MédecineInterneOphtalmologiePhysiologieChirurgie GéneraleClinique Médicale / MédecineInternePsychiatriePsychiatriePhysiologieMaladies InfectieusesBiophysiqueO.R.L.Neurologie

ASSISTANTS DE FACULTE - ASSISTANTSDES SERVICES UNIVERSITAIRES DES HOPITAUX

M. Boubacar SarnbaM. AbdouIaye SégaM. AlassaneM. DialoM. MamadouM. MoctarM. SaliouMme Awa Oumar TOUREMme Marne Coumba GAYEM.OumarM. El hadj AliouneM.IsmaïlaM. Kamadore

* Associé§ Disponibilité

DANKOKODIALLODIAITADIOPDIOPDIOPDIOPFALLFALLFAYELOMBAYETOURE

Médecine PréventiveHistologie - EmbryologieBiochimie MédicaleBactériologie - VirologieAnatomie - CancérologieHistologie - EmbryologieHématologieHématologieMédecine LégaleHistologie - EmbryologieAnatomie OrganogenèseMédecine LégaleMédecine Préventive

CHEFS DE CLINIQUE - ASSISTANTSDES SERVICES UNIVERSITAIRES DES HOPITAUX

Mme Aïssata LYM. MaguetteM. Mamadou DiarrahMme Elisabeth FELLERMelle Marguerite EdithMelle Ndèye Méry

*M. BabacarM. MabouryMelle RamatoulayeM. Bay KarimM. SaïdouM. Madieng

*M. Mamadou MoustaphaM. Charles BertinM. RudolphMme Fatou SENEM. Amadou LamineM. Papa AhrnedM.Oumar

*M. Abdoul AzizM. AbdoulayeMme Aminata DIACKM. Philippe MarcM. Amadou KouraMme Ndèye Maïmouna

M. MoustaphaMme Marie DIOP

*M. AbdouMme Suzanne OumouMme Fatou S. Oiago NOIAYE

M. MoussaMme AïdaM. Mamadou HabibMme Nafissatou OumarM. SillyAïssatou Magatte

* Associé

BABABEYEDANSOKHODE MEDEROSDIADIAODIAODIAGNEDIALLODIALLODIENGDIENGDIEMEDIOPDIOUFFALLFALLKANEKASSELEYEMBAYEMOREIRANDAONDOUR

NDIAYENDOYENIANGNIANGSENESEYDISYLLATHIAMTOURETOUREWANE

RadiologieChirurgie GénéraleAnesthésie - RéanimationMaladies InfectieusesOphta lmologicMaladies InfectieusesUrologieCardiologiePédiatrieO.R.L.Clinique Médicale / Rhumatologchirurgie GénéraleCancérologieOrthopédie TTaumatologieStomatologieNeurologiePédiatrieUrologieAnesthésie -RéanimationCancérologieMédecine InternePédiatrieGynécologie - ObstétriqueNeurologieClinique Médicale / Médecine

InterneNeurologieAnesthésie-RéanimationClinique Médicale / NéphrologDermatologieMédecine Interne 1Maladies InfectieusesPsychiatriePsychiatriePneumophtisiologieStomatologieOphtalmologie

ATTACHES CHEFS DE CLINIQUE

M. MamadouM. AhmadouMme DieynabaM. Ansoumana

COUMEDEMDIOPDIATTA

Clinique Médicale / GériatrieCancérologiePneumophtisiologiePneumophtisiologie

ATTACHES - ASSISTANTS

Melle Agaïcha TamoletteMme Nafissatou NDIAYEMelle FatouMlle Marième HélèneM. Abdou Rahmane

*M. PapaM Jean Marc NdiagaM. Ndéné GastonM.IbrahimaM. Babacar

* Associé

ALFIDJABADIALLODIAMENDIAYENDIAYENDOYESARRSECKFAYE

BiophysiqueAnatomie PathologiqueBiochimie MédicalePhysiologieBiophysiqueMédecine PréventiveAnatomieBiochimie MédicaleMédecine PréventiveParasitologie

II. PHARMACIE

PROFESSEURS TITUI-JAIRES

M. DoudouM. EmmanuelM. Cheikh Saad BouhM. Alioune

*M. BabacarM. Issa

*M. Souleymane*M. Omar

BABASSENEBOYEDIEYEFAYELOMBOUPNDIR

Chimie Analytique et ToxicologiPharmacognosie et Botaniqu~Bactériologic- VirologieImmunologiePharmacologie ct Pharmacodynami,Pharmacie GaléniqueBactériologie-VirologieParasitologie

M. MamadouM. Mounirou

*M. AyninaM. Balla MoussaMme Aïssatou GAYEMme Aminata SALLM. Pape AmadouM. Amadou

BADIANECISSCISSEDAFFEDIALLODIALLODIOPDIOUf

Chimie Thérdp~utique

ToxicologieBiochimie PharmaceutiquePharmacognosieBactériologie-VirologiePhysiologie PharmaceutiqueBiochimie PharmaceutiqueToxicologie

Mme Issa BellaM. y érim Mbagnick

*M. Amadou MoctarMme Rita B.M. Matar

M.Oumar

MAITRES - ASSISTANTSBAH ParasitologieDIOP Chimie AnalytiqueOlEYE PharmacologieNONGONIERMA PharmacognosieSECK Pharmacie Chimique et Chimie

OrganiqueTHIOUNE Pharmacie Galénique

ASSISTANTS

M. MounibéM. WilliamM. Mohamed LamineMelle Thérèse

* Associé

DIARRADIATIADIAWDIENG

Physique PharmaceutiqueBotaniqueImmunologieParasitologie

M. Ahmédou Bamba K. FAI LM. Djibril FALLM. Mamadou FALLMelle Edwige GOMISM. Modou LOMme Aïssatou GUEYE NDIAYE

*M. Augustin NDIA YEM. Bara NDIA YE

*M.Mamadou NDIAYEMme Maguette Dème SYLLA NIANGMme Philomène LOPEZ SALL

*M. Mamadou SARRM. Guata Yoro SY

*M. Elimane Amadou SYM. Alassane WELE

ATTACHES

Pharmacie GaléniquePharmacie Chimique Chimie Organique

ToxicologiePharmacognosieBotaniqueBactériologiePhysique PharmaceutiqueChimie AnalytiquePharmacologieImmunologie BiochimieBiochimie PharmaceutiquePhysiologie PharmaceutiquePharmacologieChimie Générale et MinéraleChimie Physique

Mme Amy THIAMM. MorM. Pape MadièyeM. SarraMme Oumou BARRYM. Modou Oumy

* Associé

FALLGUEYEGUEYENGOMKANEKANE

Chimie AnalytiquePhysiologie PharmaceutiqueBiochimie PharmaceutiquePharmacie GaléniqueToxicologiePhysiologie Pharmaceutique

III. CHIRURGIE DENTAIRE

PROFESSEURS TITULAIRES

M.lbrahima# Mme Ndioro

BANDIAYE

Pédodontie-PréventionOdontologie Préventive & Socialt

*M. BoubacarM. Papa DembaMme Charlotte FatyM. Malick

DIALLODIALLONDIAYESEMBENE

Chirurgie BuccaleParodontologieChirurgie BuccaleParodontologie

MAITRES ASSISTANTS

M. Daouda*M. Falou

Mme FatouMlle FatouM. Abdou Wahab

*M. Mohamed TallaMme Soukèye DIAM. Abdoul Aziz

CISSEDIAGNEDIOPGAYEKANESECKTINEYAM

Odontologie Préventive & SociailOrthopédie Dento-FacialePédodontie-PréventionOdontologie Conser. EndodontilOdontologie Conser. EndodontilProthèse Dentaire

Chirurgie BuccalePédodontie - Prévention

ASSISTANTS DE FACULTE

M. AbdouMme Aïssatou TAMBAMme Khady DIOPM. Henri MichelMme Adam Awa Marie Seck

*M. Khalifa*M. Lambane

* Associé

BABABABENOISTDIALLODIENGDIENG

Chirurgie BuccalePédodontie-Préventi onOrthopédie Dento-FacialeParodontologieParodontologieOdontologie LégaleProthèse Dentaire

# Détachement

M. Cheikh Mouhamadou M.*M. Malick

M. EdmondM. CheikhM. Paul Débé AmadouM. Farimata Youga DIENGM. BabacarM. Sa"id Nour

M. AbdoulayeM. BabacarM. DaoudaM. MalickM. El Hadj BabacarM. MohamedM. Fatoumata DIOPM. Oumar Harouna

* Associé

LOMBAYENABHANENDIAYE

NIANGSARRTOURETOURE

ATTACHES

DIOUFFAYEFAYEFAYEMEOD]SARRTHIAWSALL

Odontologie Préventive & SocialOdontologie Conser. EndodonticProthèse DentaireProthèse DentaireChirurgie BuccaleMatières FondamentalesOdontologie Conser. Endodontil'Prothèse Dentai re

ParodontologieOdontologie Conser. EndodontilOdontologie Préventive &SociaPédodontieProthèse DentaireOdontologie Conser. EndodontiOdontologie Conser. EndodontjMatières Fondamentales

DEDICACES

IN MEMORIAM

A nos grands parents Kholé, N gokhane, Mody , Coumba

Et à nos oncles et tantes Demba Sène, Kor Sène, Gor Sène, ManladouNdiaye, Daba Ndeb Sène, Demba Yeysa Sène et Rofé Sène: j'auraitoujours une pensée pieuse pour vous.

A mon fils Amath Pierre, ce travail t'est particulièrement dédié; quedieu te protège aussi longtemps que possiblt? afin que lu puisse t'eninspirer.

A ma femme Maïmouna, durant ces cinq années de vie CO111Ill une, lu

m'as toujours soutenu surtout dans les moments difficiles.

A notre père Sombel, tu t'es toujours battu pour nous donner une bonnE'éducation.

A notre mère Fatou NDiaye, pour tes longues années de sacrifice et tonamour total pour tes enfants.

A notre oncle Niadiar Sène, tu as toujours été un père pour moi.

A ma tante Amy Diouf, pour le respect et l'attention que tu as toujourseu à mon égard.

A mes sœurs et frères .î\1arie, Khémess, RaIna, Astou, Am.y et El HadjiDemba.

A nos oncles et tantes Ndoune Sène, El Hadji Demba Sène, Daba MackSène, Ndith Sène, Diouma Ndeb Sène, Diouma Mack Sène et NguikineSène.

A tous mes cousins et cousines qui partagent avec moi Lettt' grandefamille.

A tous mes neveux et nièces.

A mes amis d'enfance qui me sont reslé~ fidèles: Pierre, Abass , PapaDièry, Birane, Demba, Papa Birane, Smnba, Aloyse, Joe, Alphonse etSombel.

A mes amis Dr Diamé, Dr Jeanne Diaw et Dr Ousseynou Ba avec qui j'aipartagé les monlents diHicües dJ'~ l' universit~.

A tous nles camarades de promoUon en parLiculier les « 900 » de l'écolemilitaire de Santé qui ont fait les premiers pas avec moi dans « letemple» de la nlédecine.

A mes camarades de l'Association "Médecin..s de Brousse".

A mes amis de N dioum : Moussa, Arona, Dieynaba Sy et Jérome quim'ont permis de supporter les six années que j'c-ü passé loin de mafamille et dans des conditions clinlatiq ues dures.

A mes camarades et collaborateurs de l'hôpital de Ndioum en particulierAnna,. Lou.ise, Aïssata, Khadim, Mbaye Ndao, Abdoulaye Touré, HadyLy, Yaré Fall, Aliou Ba, 5idy Ali, Ibrahinla Ndiaye, Ives, K)lady, FatouBa, Diodo, Alassane Diop, Lucien, Dr Damakha et Dr Fédior.

REMERCIEMENTS

Nous remercions tout le personnel de la clinique m,édicale en particulier:

- Le Dr Seydou Diallo pour son apport inestimable à ce travail par sescritiques et ses conseil" éclairés en qualité de spécialiste.

- Le Dr Mouhamadou Mbengue pour l'aide constante apportée dans cetravail surtout dans le domaine de l'informatique.

- Les secrétaires Mme Sarr, Mme Marème Aïdara et Sophie, pour leurdisponibilité constante.

Nous remercions aussi Mrs Demba Sène de l'Institut Pasteur de Dakar,N gor Sène, Papa Dièry Sène, Mamour Sène , Alioune ~1baye de1'ASECNA pour l'aide apportée dans }' inlpression de ce travail.

A NOS MAITRES ET JUGES

A notre maître, présidente de jur}Mme le Professeur Thérèse Moréira Diop

Vous nous faites un grand honneur en acceptant de diriger cette thèse,malgré vos multiples responsabilités.Nous avons toujours adnliré votre esprit d'ouverture et votre grandedisporùbilité vis à vis de vos collaborateurs, vos étudiants et vosmalades.Durant mon cursus universitaire et en qualité de faisant-fonctiond'interne dans votre service, j'ai beaucoup apprécié l'at~osphèrefalniliale qui a toujours régné autour de vous. Et, vous avez toujours puallier convivialité et rigueur dans l'organisation du service.Veuillez trouver ici, l'expression de notre profonde admiration.

A notre maître, directeur de thèse et jugeMr le professeur Mamadou Mourtalla Ka

Je ne saurais jamais vous remercier assez de ce que vous m'avez ouvertles yeux et nlontré que l'essentiel dans la vie, :'; trouve dans le travail etla persévérance.Votre quête permanente de savoir et l'infatigabilité dont vous faitespreuve dans le travail, font de vous un cherchl.~ur cl l'aVt~nir pronwttt~U rPuisse dieu vous guider dans votre carrière.

A notre maître et jugeMr le professeur Jean Luc PelTet

Vous nous faites un grand honneur en acceptant de juger ce travailmalgré vos multiples sollicitations, 1

Vos qualités d'enseignant, d'interniste et de chef de service reflétées parla qualité de la clinique Brévié de l'hôpital principal que vous dirigez,nous ont orienté dans le choix porté en votre persolUle.Nous vous sommes infiniment reconnaissant pour l'intérêt que vousavez manifesté pour ce travail.

Il Introduction

III Cadre nosologique

IIl/ Rappels:

III-V Biologie du système immunitaire

111-2,/ Etude générale sur le syndrome de sharp

IVI Nos observations

VI Discussion

v-V Etude synthétique

v-2,/ Etude analytique

VII Conclusion

1- INTRODUCTION

Les maladies auto-immunes sont l'expression pathologique de

désordres immunitaires dus à une autoagressivité contre les

constituants du « soi ».

les connectivites constituent un groupe de maladies auto-immunes

systémiques complexes caractérisé sérologiquement par un

phénomène dysimmunitaire et cliniquement par une formidable

diversité et une grande hétérogénéité.

Elles réalisent en général une atteinte artérielle et la présence d'une

nécrose fibrinoïde dans les lésions observées. Habituellement elles se

présentent sous forme de tableaux (':liniques typiques d'emblée ou tout

au moins suggestifs de l'une ou l'autre des affections au ta-immunes

systémiques connues. Les arguments immunologiques plus ou moins

spécifiques viennent en appoint pour confirmer le diagnostic suivant

des critères prédéfinis.

Les tableaux cliniques apparaissent parfois complexes, difficilement

systématisables. Deux cas de figure sont alors possibles:

- le premier cas est celui par lequel le tableau clinique offre un

ensemble de signes non spécifique ou non superposable à la

présentation habituelle de l'une de ces affections. une tendance s'était

alors dessinée pour distinguer ces affections en connectivites

indifférenciées.

- Dans le deuxième cas de figure, des symptômes relevant de plusieurs

connectivites se retrouvent chez le même patient.

Il a ainsi été reconnu que les différentes entités nosologiques

individualisées pouvaient s'associer, s'intriquer ou donner lieu à des

formes de passage ou de chevauchement parfois assez difficiles à

classer. C'est parmi ces entités que Sharp et Coll., e:l 1969 et 1972, ont

isolé un nouvel ensemble clinico-biologique qu'ils ont appelé "m ixed

connective tissue disease" ou connectivite mixte (32). Selon ces

auteurs, le syndrome de Sharp associe de façon variable, des signes de

lupus érythémateux systémique, de sclérodermie systémique, de

dermatopolymyosite et de polyarthrite rhumatoïde.

Il est caractérisé sérologiquement par la présence d'anticorps anti

ribonucléoprotéiques (anti-RNP) à un titre élevé avec un aspect

moucheté à l'immunofluorescence.

Divers critères cliniques et sérologiques sont utilisés pour la

classification de cette entité. Ainsi, à la suite des critères classiques de

Sharp, nous retiendrons principalement ceux non moins célèbres de

Alarcon-Ségovia, Kahn et Kasukawa.

L'étiologie de ce syndrome est encore inconnue. Il est cependant établi

qu'il s'agit d'une affection auto-immune d'origine ll1ultifactoriellc

résultant d'une susceptibilité génétique agissant de concerl avec des

facteurs hormonaux, alimentaires, infectieux et psychologiques.

Sa prévalence reste imprécise. Elle se situerait entre celle de la

dermatopolymyosite, plus rare, et du lupus érythémateux systémique,

plus fréquente (6). En afrique, la prévalence réelle de cette affection

pourrait être sous estimée car insuffisamment recherchée compte tenu

du coût des explorations immunologiques, parfois des difficultés de

leur réalisation.

Il se caractérise par un pronostic habituellement favorable; cependant

le pronostic vital peut être mis en jeu dans certaines localisations extra

articulaires notamment cardiaques, pulmonaires, neurologiques et

rénales.

Nous rapportons trois observations de ce syndrome chez des patientes

noires africaines d'origine sénégalaise, que nous analyserons en

fonction des données de la littérature.

11- CADRE NOSOLOGIQUE '

2-1/ Les maladies auto-immunes

Elles se distinguent d'une part en maladies auto-immunes spécifiques

d'organe et d'autre part en maladies autoimmunes systémiques, non

spécifiques d'organe encore appelées connectivites.

La stimulation du système imr.llUnitaire par des au to antigènes

modifiés entraînerait la survenue de maladie auto-immune spécifique

d'organe alors que la maladie auto-immune systémique découlerait de

troubles de la régulation du système immunitaire.

Mais, cette conception de l'auto-immunité serait contredite par

l'expérience clinique, épidémiologique et génétique, sur la base des

arguments suivants:

- Plusieurs maladies spécifiques d'organe peuvent s'associer chez

un même malade

- Certaines affections auto-immunes bien que spécifiques

d'organe, peuvent comporter une composante systémique.

- Certaines maladies systémiques comportent des localisations

spécifiques d'organe (62).

Cependant, quelque soit le mécanisme mis en cause, c'est une

perturbation de l'équilibre immunitaire qui est toujours à l'origine

de la maladie auto-immune.

2-2/ les syndromes auto-immuns multiples

Plusieurs maladies auto-immunes peuvent s'exprimer simultanément

ou successivement chez un même malade et constituer des

associations. Ainsi, beaucoup d'associations ont été isolées dans la

littérature et ont été rassemblées au sein de groupes nosologiques.

Pour caractériser ces différents grou pe~ nosùlogiques, de nombreux

auteurs ont proposé des concepts tels que "maladie auto-immune

globale", "unité auto-immune", "multiple auto-immune diseases"*,

"syndrome of multiple immune autoreactivity"* (36)

Ces concepts ont en commun le caractère auto-immun et désignent une

association de plusieurs maladies.

Quand cette association concerne au moins trois maladies, on parle de

syndrome auto-immun multiple (46, 36).

Partant de cette conception, pouvons-nous considérer le syndrome de

Sharp comme un syndrome auto-immun multiple ou comme une

entité qui, associée à d'autres maladies auto-immunes peut constituer

un syndrome auto-immun multiple?

Selon Humbert (36), le syndrome de Sharp peut être à lui seul un

exemple de syndrome auto-immun multiple et, son association avec

d'autres maladies auto-immunes serait :arement rencontrée dans la

littérature. L'association le plus fréquemment rencontrée est c<:>lle du

syndrome de Sharp avec le syndrome de Gougerot-Sjbgren.

L'association avec la thyroïdite de Hashimoto et la cirrhose biliaire

primitive a été également rapportée (32).

2-3/ Connectivites mixtes et connectivites indifférenciées1

Les connectivites en général, se définissent par un ensemble

d'affections inflammatoires systémiques comportant une atteinte

artérielle et la présence d'une nécrose fibrinoïde dans les lésions

observées (44).

al les connectivites mixtes se définissent selon Sharp par un

regroupement en proportion variable des signes de connectivites

définies et la présence d'anticorps antinucléaires de type UI-RNP avec

une fluorescence mouchetée, à haut titre.

bl les connectivites indifférenciées sonl considérées comme une

phase précoce des connectivites, pouvant secondairerrlent emprunter

le masque d'une connectivite donnée, par opposition aux syndromes

mixtes ou de chevauchement. Ce terme est également utilisé quand la

connectivite est mal définie.

Depuis la première utilisation de ce terme en 19RO par LeRoy,

beaucoup d'auteurs l'ont emprunté pour désign2r en général dèS

affections suggestives de connectivites définies et associées à une

maladie durant plus de 12 mois, mais ne remplissant pas les critères de

ces connectivites; le tenne de connectivite indifférenciée précoce (early

undifferenciated connective tissue disease) a été utilisé par certains

auteurs pour désigner les formes associées à ..me phase de début de la

maladie (66).

2-4/ Quelle est la frontière entre connectivite indifférenciée et

connectivite mixte?

Le syndrome de Sharp a été isolé pour la première fois selon Kahn,

IIpanni des connectivites intriquées etlou mal classables'!. Ces

connectivites intriquées pouvai2nt ou bien évoluer vers d'autres

connectivites bien définies tels que le lupus érythémateux systémique,

la sclérodennie, la dennatopolymyosite ou la polyarthrite rhumatoïde;

ou bien rester sous une forme mal définie. Cette dernière forme a ainsi

donné naissance au terme de lI undifferenciated connective tissue

disease ll (UCTD) ou connectivite indifférenciée. Danieli (18) propose

l'utilisation de ce terme si dans un délai de cinq ans, un diagnostic

spécifique n'est pas trouvé.

Le dénominateur commun entre la connectivite indifférenciée et la

connectivite mixte, c'est certainement le caractère IId'emprunt ll des

symptômes à plusieurs connectivites et le caractère polymorphe du

tableau qui les caractérise.

Certains auteurs considèrent les termes « connectivite mixte»,

«connectivite indifférenciée», et « syndrome de chevauchement»

comme interchangeables (66).

D'autres considèrent la connectivite indifférenciée comme une forme

précoce et bénigne de connectivite mixte ou lIsyndrome de 5harp

minimal" et que dans les formes évoluées, pourraient se développer

des manifestations de chevauchement qUI caracLériseraient

typiquement la connectivite mixte (44).

En effet, on s'est rendu compte dans certaines études, que les

connectivites indifférenciées avec un titre élevé d'anticorps anti-RNP

pouvaient évoluer dans les deux années, et devenir des connectivites

mixtes. A l'opposé, les connectivites indifférenciées avec un titre bas

d'anticorps anti-RNP évoluaient généralement vers d'autres

connectivites. Ces études renforcent ainsi l'importance des anticorps

anti-RNP comme marqueurs sérologiques de la connectivite mixk(91).

2-5/ le syndrome de sharp est - il une entité clinique distincte des

autres connectivites ?

La désignation du syndrome de 5harp par le terme «connectivite

mixte» est très controversée.

Pour certains auteurs, il serait un syndrome rhumatismal distinct avec

des symptômes de connectivites variées (polyarthrite rhumâtoïde,

lupus érythémateux systémique, sclérodermie systémique,

polymyosite) (82).

D'autres auteurs font la distinction entre le syndrome de Sharp qui

résulterait d'un emprunt sélectif de certains signes à différentes

connectivites, et les connectivites mixtes qui correspondraient

d'avantage à un mélange de différentes connectivites (32).

En définitive, il n'est pas encore établi avec certitude que c'est une

entité nosologique, ou une variété de connectivite majeure.

D'un point de vue pratique, certains auteurs considèrent qu'il est

important de faire le test de dépistage de l'anticorps anti

ribonucléoprotéïque chaque fois que des caractéristiques de différpntes

collagénoses coexistent.

La détection des anticorps est pertinente à la fois pour le pronostic et

pour le choix du traitement (16).

Pour identifier ce syndrome et le distinguer des autres connectivites,

des auteurs ont proposé des critères de classification et de diagnostic.

Les plus couramment utilisés sont ceux de 5harp, Alarcon-Ségovia,

Kahn et Kasukawa. Ces critères diffèrent en général dans' leur

spécificité et leur sensibilité.

Les critères japonais de Kasukawa ont distingué les manifestations

cliniques en signes communs et en signes mixtes, selon leur

appartenance à une connectivite majeure (manifestations lupiques,

scléroderrniques et polymyositiques) .

Les critères de Kahn et Alarcon-Ségovia les plus simples, se fondent

uniquement sur des signes communs. fandis que ceux de 5harp

s'appuient sur deux catégories de critères (majeurs et mineurs) et ne

distinguent pas les manifestations cliniques en signes communs et en

signes appartenant à des connectivites définies.

Parmi tous ces groupes de critères, aucun n'a été jusqu'à nos jours,

unanimement reconnu et validé car, ils sont tous basés sur des listes

définies pour chaque auteur par, sa population de malades malS

rarement évalués sur d'autres (6).

Cependant, il existe des symptômes communs à tous les groupes de

critères qui ont été proposés; il s'agit notamment du phénomène de

Raynaud, des mains ou doigts gonflés avec ou sans sclérodactylie. La

myosite, est commune aux critères de Sharp, Alarcon-Sép;ovia pt

Kahn; mais dans les critères de kasukawa, on r.1rle plutôt de faiblesse

musculaire. Les critères de Alarcon-Ségovia et de Kahn basés

uniquement sur ces symptômes communs, pourraient ainsi s'appliquer

à tous les cas.

III - RAPPELS

1II-1j BIOLOGIE DU SYSTEME IMMUNITAIRE (57)

L'importance des facteurs immunitaires dans la pathogénie. du

syndrome de Sharp, implique pour l'étude de cette affection, une

compréhension de la biologie du système immunitaire. Ccci justIfie la

place de ce chapitre.

Les fonctions majeures du système immunitaire sont basées sur le

concept du "soi" et l'élimination de ce qui est "non-soi". Bien que les

micro-organismes soient les principales entités rencontrées, le système

immunitaire élimine également les néoplasie:, et les greffes. Pou r

accomplir les tâches qui lui sont assignées, le système immunitaire a

évolué en un réseau intriqué de systèmes d'équilibre et de

vérifications, spécifiques et non spécifiques, qUI sont en interaction

constante; la composante non spécifique est innée et la composante

spécifique est acquise.

al L'immunité non spécifique \ innée)

réagit de même contre tous les antigènes (Ag) rencontrés. Sa

composante cellulaire principale est le système phagocytaire, dont la

fonction est d'ingérer et de digérer les micro-organismes envahisseurs.

Les phagocytes comprennent les neutrophiles et les monocytes

circulants et les macrophages tissulaires. Distribués largement, les

macrophages sont situés stratégiquement à l'interface d'un organe

donné avec le sang ou les limites d'une cavité: par exemple les

macrophages alvéolaires (poumons), les cellules de Küpffer

(sinusoïdes du foie), les cellules synoviales (cavités articulaires), les

cellules microgliales péri vasculaires (qui revêtent le système nerveux

central), les phagocytes mésangiaux (reins).

Les protéines du complément sont la principale composante soluble

de l'immunité innée. Les composants de la phase aiguë de

l'inflammation et les cytokines par exemple l'interféron (INf'l

l'interleukine (IL-6) font également partie de l'immunité innée.

Les cytokines sont des polypeptides différents des immunoglobulines

(Ig), sécrétés par les monocytes et les lymphocytes en réponse à

l'interaction avec un Ag spécifique, un Ag non spécifique ou stimulus

soluble non spécifique (par exemple une endotoxine, d'autres

cytokines).

Elles modifient l'importance des réponses inflammatoires ou

immunitaires.

Bien que la sécrétion des cytokines soit déclenchée par l'interaction

dlun lymphocyte avec son Ag spécifique, les cytokines ne sont pas

spécifiques de II Ag; ainsi elles font le lien entre l'immunité innée et

acquise.

hl L'immunité spécifique (acquise)

possède les capacités d'apprentissage, d'adaptabilité et de mémoire.

La composante cellulaire est représentée par le lymphocyte et les

immunoglobulines (Ig) représel\tent la composante soluble.

Les lymphocytes sont divisés en sous-groupes issus:

- du thymus (cellules T);

- des dérivés de la moelle osseuse (cellules B); et

- des lymphocytes nuls (non T, non B) qui comprennent les cellules

natural killers (NK).

Les lymphocytes ont une distribution clonale. Chaque clone se

spécialise pour reconnaître un antigène spécifique par le biais du

récepteur pour l'antigène. Le nombre d'Ag étant potentiellement

illimité, la spécialisation semblerait imposer dU systeme immunitaire

une charge impossible.

Le dilemme qui consiste à fournir un nombre infini de clones uniques

est résolu par la capacité des gènes des récepteurs d'Ag des

lymphocytes à s'associer pour former des combinaisons

potentiellement illimitées.

La fonction des récepteurs antigéniques présents sur les cel! ules B est

médiée par des 19 de surface. Après que les cellules B se sont liées à

l'Ag soluble par leurs 19, une série d'événements (par exemple

prolifération, différenciation) aboutit à la sécrétion d'une Ig qui est un

anticorps (Ac) spécifique de cet Ag.

Les 19 sont composées de 2 chaînes lourdes et 2 chaînes légères,

chacune ayant une partie variable et une partie constante. L'Ag se lie à

la partie variable. Au niveau du gène, la partie constante est codée par

les gènes de la région C, la partie variable (pour les chaînes légères)

par les gènes des régions V et J. et (pour les chaînes lourdes) par les

gènes des régions V , D et J.

Ces segments de gène germinal ne forment pas un continuum sur le

chromosome, mais sont discontinus et se juxtaposent au cours de la

maturation de la cellule B.

Les cellules T n'ont pas d'1g, mais reconnaissent l'antigène à t'aide de

leur principal outil de reconnaissance, le récepteur de la cellule T

(TCR). Les gènes qui codent pour le TCR appartiennent à la super

famille des gènes Ig; comme les gènes Ig, ils dorment naissance à un

grand nombre de clones de cellules T, ils sont également sujets à

recombinaisons, chacun ayant une capacité de réponse pour un

antigène spécifique.

Le site de liaison de l'antigène est consLtué de deux chaînes (a~ ou 8y)

dont chacune possède une partie variable et une partie constante.

Contrairement à l'Ig, qui existe dl' manière ind('pl'nd<lnll' ,') 1,1 su l'face

de la cellule B, le TCR est associé à la molécule CD3; J'unitè entière est

appelée complexe TCR, CD3,

Bien que les chaînes du TCR subissent les réarrangements de gènes et

soient variables, les chaînes CD3 (comportant au moins 5 chaînes) sont

invariantes et ne sont pas spécifiques de l'Ag.

Certains Ac anti-CD3 activent directement les cellules T en J'absence

d'Ag. Ainsi le CD3 est important pour la transduction du signal

d'activation à travers la membrane du lymphocyte.

cf Le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH)

(antigène des globules blancs humains du groupe A: t !uman

Leukocyte group A Ag ( HLA): antigène de transplantation,)

La capacité du système immunitaire à distinguer le "soi" du " non-soi"

est largement déterminée par les produits du CMH dont les gènes sont

situés sur le chromosome 6, appartiennent à la famille des supergènes

Ig et sont sujets aux recombinaisons.

La classe I comprend les groupes HLA A, B, et C; ses produits sont

largement distribués sur la surface de toutes les cellules nucléés et sur

les plaquettes.

La classe II comprend les HLA D, DR et DQ ses produits ont une

distribution limitée aux cellules B, macrophages, cellules dendritiques,

cellules de Langerhans et aux cellules T activées (mais pas sur celles au

repos).

Les cellules B peuvent être activées par un antigène soluble, alors que

les cellules T ne reconnaissent l'antigène que lorsqu'il est inséré au sein

du CMH; les cellules T reconnaissent donc J'association.

L'Ag est transformé et associé au CMH avant d'être présenté aux

cellules T par les cellules de présentation de l'Ag (CPA) .Bien 4 u'un

contact intime soit nécessaire entre les CClll les pour une réponse'

optimale des cellules T, les cellules T et les monocytes sécrètent des

cytokines qui peuvent influencer des événements à distance.

Les cytokines sont des protéines solubles sécrétées par les monocytes

ou les lymphocytes qui régulent l'importance de la réponse

inflammatoire ou immune.

Les cytokines interagissent spécifiquement avec des récepteurs de

surface cellulaire et peuvent être autocrines ou paracrines. Les

cytokines peuvent être divisées en plusieurs groupes:

- les interférons (INF a, ~ et y )

- le facteur de nécrose tumorale ou Tumor Necrosis Factor (TNF, a et

- les interleukines (IL-I à TL-ID)

- les facteurs de croissance (CSF)

Bien que les différentes cytokines et leurs effets soient habituellement

décrits séparément, il est important de se rappeler que, de même que

les cellules qui les produisent, les cytokines agissent de concert,

séquentiellement, ou en conflit au cours d'une réponse immune

donnée; par exemple, l'IL-l peut induire la sécrétion de l'IL-2. L'IL-2,

l'IL-4 et l'IL-6 peuvent être synergiques pour la génération de

lymphocytes T cytotoxiques (LTC).

L'IL-4 et l'INF-y peuvent inhiber réciproquement chacun de leurs

effets sur l'expression des Ag de classe Il, sur les cellules B et la

sécrétion d'Ig.

B- ETUDE GENERALE SUR I.E SYNDROME DE SHARP

If ETIO-PATHOGENIE

Le syndrome de 5harp est une association de symptômes empruntés

à des maladies auto-immunes ayant comme dénominateur commun

dans cette entité, la présence d'anticorps anti-RNP . La pathogénie du

syndrome de 5harp rejoint celle plus générale des maladies auto

immunes, en particulier celles non spécifiques d'organes, c'est-à-dire

des maladies auto-immunes systémiques.

Il est actuellement établi que la survenue de ces maladies auto

immunes relève d'une origine multifactorielle impliquant le rôle de

l'antigène, des agents de l'environnement, des molécules impliquées

dans le fonctionnement du système immunitaire et des facteurs

génétiques (94).

1-1/ facteurs génétiques

Le syndrome de 5harp survient sur un terrain particulier; notamment

génétique qui représente un élément de susceptibil ité important. Il est

établi que la survenue des maladies auto-immunes est liée à un

ensemble de traits génétiques, les uns liés au CMH, les autres

indépendants du CMH. Cependant, chaque facteur génétique pris

isolément ne contribue que faib~ement (faible pénétrance) à la

survenue de la maladie.

Une revue de la littérarure nous a permis de regrouper plusieurs

arguments en faveur du rôle joué par ces facteurs génétiques dans la

pathogénie de cette affection; ainsi:

.La prévalence de certains Ag de classe j ou de classe II serait plus

élevée chez les malades atteints de maladies au to-immunes spécifiques

ou non spécifiques d'organes que dans la population normale(94) .

.Des études de jumeaux ont établi une concordance de 30 à 80% chez

les jumeaux monozygotes pour le lupus érythémateux systémique (60) .

.Quelques études font état de formes familiales de connectivite

mixte, avec l'existence fréquente de manifestations de type connectivite

indifférenciée ou lupus érythémateux systémique chez d'autres parents

de la même famille. Les gènes supposés intervenir dans ce risque sont

nombreux: gènes codant pour les chaînes alpha et bêta du récepteur

des lymphocytes T, gènes des immunoglobulines, gènes régulateurs de

certaines cytokines, gènes du système HLA (32) .

.Des aberrations au niveau des gènes des récepteurs des cellules T

(TCR) ont été incriminées comme facteurs favorisants de ces maladies,

et joueraient un rôle important dans la susceptibilité (37) .

.Il est établi dans certaines études que des IgG anti-RNP purifiés

peuvent pénétrer des cellules mononucléaires de patients atteints de

connectivite mixte et la pénétration in-vivo des Ac anti-RNP dans les

cellules T gamma peut causer leur délétion (3, 4) .

.Les études portant sur les Ag d'histocompatibilité ont montré une

augmentation du phénotype HLA-DR4, positivement corrélée avec

l'atteinte articulaire et une association de la maladie avec les

phénotypes suivants: HLADRBl, DRB4, DQAl, DQB1. L'haplotype

Al B8 DR3 semble aussi fréquemment rencontré. Tous ces allèles ont

en commun une thyrosine en position 30 et une séquence de 7 acides

aminés en position 71-77 (32). La plupart des études ont révélé une

forte association des connectivites mixtes avec HLA-DR4. Cette

association des connectivites mixtes, et particulièrement celle des

anticorps anti-UlsnRNP et anti-UIRNA avec HLA-DR4 appuie la

notion que les connectivites mixtes constituent une e!1tité morbide

1-2/ facteurs non génétiques

U facteurs hormonaux

L'intervention des facteurs hormonaux dans le déclenchement des

maladies auto-immunes est bien connue. Certaines maladit's aulo

immunes surviennent presque exclusivement chez la femme. C t'st

l'exemple de la cirrhose biliaire primitive et du 1upus érythémateux

systémique. Le syndrome de Sharp touche essentiellement une

population féminine: 8 à 9 patients sur 10 sont des femmes.

La prévalence accrue des maladies auto-immunes chez la femme Cil

période d'activité génitale pourrait être en rapport avec un effet des

oestrogènes et de la progestérone (68).

Cependant, l'atteinte préférentielle des sujets de sexe féminin n'a pas

trouvé d1explication claire (30). L'influence des oestrogènes endogènes

semble incertaine. Un cas de connectivite mixte grave chez une femme

porteuse d1une dysgénésie gonadique avec hypo-oestrogénie

congénitale a été rapporté (32).

QL facteurs infectieux

Les agents infectieux en particulier les virus peuvent être impliqués

dans le déclenchement des maladies auto-immunes. Il existe des

arguments forts en faveur de l'implication d'un agent infectieux dans

les maladies auto-immunes telles que les maladies systémiques mais

ces arguments ne sont pas définitivement prouvés.

Pour le syndrome de Sharp, certaines associations avec des infections

ont été observées mais l'implication de ces infections dans la survenue

de la maladie n'a pas été prouvée.

Plusieurs mécanismes pathogéniques ont été proposés:

- auto-immunité induite par des agents infectieux où la réponse

auto-immune est la conséquence directe de la destruction tissulaire par

cet agent et du relargage auto antigènes en grande quantité conduisant

à la stimulation de clones lymphocytaires B et T au to réactifs

- mécanisme de "mimétisme moléculaire", rencontré lor:que

l'agent infectieux inducteur partage des déterminants antigéniques

avec certains auto antigènes tissulaires (27).

r;;1 facteurs toxi-médicamenteux

Les médicaments agissent souvent comme des haptèncs ct deviennent

immunogènes après liaison à un porteur macromoléculaire comme

une protéine membranaire. Ailleurs, le médicament pourrait induire

des modifications des cellules régulatrices (94).

Des auteurs ont montré que la procaïnamide pouvait susciter

l'apparition d'anti-RNP, mais sans qu'un tableau de connectivite mixte

n'apparaisse. Des cas de syndrome de 5harp ont été décelés par

Hayem et Kahn après exposition prolongée aux monomères vinyliques

et à la silice (32).

II/ ETUDE CLINIQUE

11-1/ signes cliniques (6)

2-1-1/ manifestations initiales:\

de début plus souvent insidieux qu'aigu, les signes initiaux les

plus communs sont des arthralgies ou une polyarthrite, un syndrome

de Raynaud, des myalgies, des doigts boudinés ou une fièvre

inexpliquée.

2-1-2/ atteintes articulaires:

manifestations cliniques: des arthralgies ou une

polyarthrite peuvent évoluer sous la forme d'atteintes mobiles

fluctuantes ou plus souvent fixes et progressives. Parfois le déhut est

oligoarticulaire. Elles siègent constamment aux interphalangiennes

proximales (IPP) et métacarpophalangiennes (Mep), fréquemment aux

poignets, coudes, chevilles, métatarsophalangiennes (MTP) et genoux,

et plus rarement aux autres articulations. Elle sont symétriques,

d'évolutivité souvent modérée. Toutefois dans 20 à 30% des cas, des

déformations apparaissent définissant une main de Jacoud. Plus

rarement surviennent des formes mutilantes mimant un rhumatisme

psoriasique, ou érosives et déformantes pseudo-rhumatoïdes.

Des rétractions fixées en flexion des mains sont décrites.

Des ténosynovites des fléchisseurs des doigts peuvent être rencontrées.

Des nodules sous-cutanés de type rhumatoïde ou plus souvent lupique

sont observés dans 10 à 17% des cas.

Le liquide articulaire est de formule inflammatoire souvent

lymphocytaire. La synoviale n'a été analysée que dans les cas

destructeurs, la synovite est alors subaiguë non spécifique.

- manifestations radiologiques: on peu t observer

· une tuméfaction des parties molles

· une ostéopénie juxta-articulaire

· des érosions minimes marginales et asymétriques

· un pincement articulaire modéré, souvent absent

· des calcifications péri ou intra-articulaires

. des subluxations articulaires accompagnant les formes de

Jacoud.

2-1-3/ manifestations cutanées

- Le syndrome de Raynaud évolue en 2 ou 3 phases habituelles,

il est parfois responsable de troubles ischémiques sévères.

- L'aspect boudiné des doigts: les doigts sont gonflés, tendus, la peau

difficile à plisser. La tuméfaction dépasse rarement l'avant-bras.

- La sclérodactylie: certains patients développent une sclérodactylie

qui est parfois proximale.

- D'autres aspects peuvent être observés tels que des morphées, des

télangiectasies, des troubles de la pigmentation, un rash facial ou plus

fréquemment une alopécie comme dans le lupus érythémateux

systémique, parfois un érythème évocateur de dermatopolymY'osite.

L'étude histologique de la peau montre souvent des modifications

sclérodermiques. L'immunofluorescence met en évidence une

coloration mouchetée des noyaux de l'épiderme et plus rarement une

bande lupique.

2-1-4/ a tteinte musculaire

Elle se résume souvent à des myalgies l)U à une myosite d'intensité

modérée, subaiguë et corticosensible.

2-1-5/ atteinte digestive et hépatique

L'oesophage est parfois dilaté et souvent hypopéristaltique dans sa

partie inférieure, symptomatique une fois sur deux. L'aspect

histologique est similaire à celui de la sclérodermie. L'atteinte du tiers

supérieur de l'oesophage, plus rare, se rencontre dans les formes

musculaires.

Les autres lésions du tube digestif sont de type sclérodermique:

dilatation duodénale, du grêle ou colique, diverticules du bord

antimésentérique du colon, pneumatose intestinale rare. Une diarrhée

sécrétoire ou des vascularites digestives c lec hémorragie sont

signalées. Une hépatomégalie apparaît dans environ 25% des cas. Des

hépatites chroniques actives cirrhogènes ou l'association à une cirrhose

biliaire primitive sont ponctuellement rapportées.

2-1-6/ atteinte respiratoire

on peut observer:

- une atteinte pulmonaire parenchymateuse: les patients

sont asymptomatiques ou se plaignent de dyspnée, de toux ou de

douleurs. L'atteinte est restrictive avec diminution de la capacité de

transfert de l'oxyde de carbone (DLCO) et correspond à une

pneumopathie interstitielle radiologique. L'histologie montre une

fibrose interstitielle avec îlots inflammatoires lymphoplasmocytaires

souvent périvasculaires.

D'exceptionnelles hémorragies intra-alvéolaires par vascularite sont

causes de décès.

- hypertension artérielle pulmonaire: souvent indépendante

de la pneumonie fibrosante, elle est liée à une prolifération conjonctive

intimale réduisant le calibre des petites artères et artérioles

pulmonaires. Responsable de défaillance ventriculaire droite

progressive, elle est peu sensible au traitement.

- atteinte pleurale: l'épanchement est inflammatoire,

corticosensible, et apparaît souvent au cours d'une poussée.

2-1-7/ atteinte cardiaque:

la péricardite a les mêmes caractères que la pleurésie et est

exceptionnellement à l'origine de tamponnade.

D'expression variable, la myocardite est liée à un infiltrat

inflammatoire et/ou une vasculopathie proliférative des artères

coronaires épicardiques et intramurales. Elle se manifeste par une

insuffisance cardiaque souvent congestive ou par des troubles du

rythme, voire de la conduction. L'échocardiographie permet de déceler

précocement cette localisation.

Le prolapsus valvulaire mitral paraît plus fréquent que dans la

population générale. Un épaississement verruqueux des valves

mitrales a été décrit.

2-1-8/ atteinte rénale:

elle peut concerner un tiers des patients. Elle se révèle par une

protéinurie isolée, un syndrome néphrotique transitoire, une élévation

de la créatinine ou une hypertension artérielle. Elle peut évoluer vers

une insuffisance rénale chronique.

2-1-9/ atteinte neurologique:

elle est responsable de méningite aseptique ou de céphal(.>es fE"briles, de

comitialité, d'ataxie cérébelleuse, de myélite transverse, ou de

psychose. Des neuropathies périphériques souvent sensitives

notamment trigéminées sont plus fréquentes que les manifestations

centrales.

2-1-10/ atteinte hématologique:

L'anémie est inflammatoire ou plus rarement hémolytique avec test de

Coombs positif, exceptionnellement anérythroblastique. La

thrombopénie, responsable parfois de purpura, est périphérique. La

leuèopénie est modérée.

2-1-11/ atteintes diverses:

Les adénopathies resser!lblent à la lymphadénite lupique et

exceptionnellement à la maladie de Kikuchi. Une splénomégalie peut

les accompagner. Des anomalies de l'hémostase primaire peuvent être

liées à un défaut acquis de facteur de Von Willebrand. La présence

parfois notée d'anticorps antiphospholipidiques peu t être responsable

de thrombose. Une amylose de type AA peut venir compliquer

l'évolution des CM, de même que des vascularites. La CM peut être

associée à une thyroïdite d'Hashimoto et surtout à un syndrome de

Gougerot-Sj6gren qui peut évoluer pour son propre compte.

II-2/ signes biologiques (6)

- signes non spécifiques: la vitesse de sédimentation est

variablement élevée. Une hypergammaglobulinémie polyclonale est

fréquente ainsi que des complexes immuns circulants. Beaucoup plus

rares sont l'hypocomplémentémie et la présence de cryoblobuline.

- signes spécifiques: les facteurs antinucléaires mouchetés

sont présents à un taux supérieur à 1/1000. Les anti-ECT sont positifs

de spécificité anti-RNP. L'activité antigénique des RNP est sensible il

l'ARNase et à la trypsine, contraire~entaux Sm.

La méthode de détection utilisée aux Etats-Unis est l'hémagglutination

passive, en France l'immunodiffusion en gélose et la contre immuno

électrophorèse. La biologie moléculaire a permis de fractionner les

différents antigènes et les petits ARN entraînant la mise au point de

méthodes ELISA, puis d'immuno-empreinte et d'immunoblot qui ont

d'excellentes spécificités ét sensibilité mais sont encore réservés aux

laboratoires de recherche.

- autres anticorps: les anti-ADN natifs sont absents ou

présents de façon transitoire et à faible taux, de même que les anti-Sm.

Ces deux anticorps sont plus fréquents lors d'atteintes rénales. Le

facteur rhumatoïde n'est pas associé à l'existence J'une polyarthrite.

Les anticorps anti-hn-RNP ("heterogenous nuclear") et anti-RA sont

également détectés comme des anti-Iymphocytes ou les différents

anticorps spécifiques de collagénoses éventuellement intriquées. Des

anticorps, distincts des anti-U1-RNP, dirigés contre la protéine du choc

thermique 73KD ont été décelés à des taux beaucoup plus élevés que

dans les autres connectivites et seraient alors spécifiques de la

connectivite mixte.

11-3/ Diagnostic positif

IL est basé sur des critères proposés par différents auteurs (6,32)

2-3-11 Critères de Sharp

al critères majeurs

I-Myosite sévère

2-Atteinte pulmonaire

- DLCO inférieure à 70 plOO de la normale

- Hypertension artérielle pulmonaire

Lésions histologiques vascu la ires

prolifératives

3-Phénomène de RaynauJ ou hypomotilité

oesophagienne

4-Mains gonflées ou sclérodactylie

5-Anticorps anti-FCT à un taux supérieur ou égal

1/10000 avec anti-RNP positifs et anti-Sm négatifs.

b/ Cri tères mineurs

1- Alopécie

2- Leucopénie

3- Anémie

4- Pleurésie

5- Péricardite

6- Arthrite

7- Névralgie du trijumeau

8- Rash malaire

9- Thrombopénie

10- Myosite modérée

Il-Antécédent de main gonflée

Le diagnostic de connectivite mixte est certain devant:

la présence de 4 critères majeurs

l'absence d'anti-Sm

la présence d'anti-RNP > ou = 1/4000

Le diagnostic de connectivite mixte est probable devant:

la présence de 3 critères majeurs et d'anti-RNP à '111 titre supérieur ou égal

à 1/1000

ou la présence de 2 critères majeurs, d'un critère mineur et la présence

d'anti-RN P à un titre supérieur ou égal à 1/1000

Le diagnostic de connectivite mixte est possible devant:

la présence de 2 ou 3 critères majeurs, 1 majeur et 3 mineurs

ou 3 critères majeurs sans pré-requis biologique

2-3-2/ Critères de Kasukawa

a/ Symptômes communs

- Phénomène de Raynaud

- Doigts gonflés

bl Anticorps anti-RNf

cl Symptômes

II de lupus érythémateux systémique

- Polyarthrite

- Adénopa thies

- Rash malaire

- Péricardite ou pleurésie

- Leucopénie ou thrombopénie

2/ de Sclérodermie systémique

- Sclérodactylie

- Fibrose pulmonaire ou syndrome restrictif ou baisse

de la DLCO

- Hypomotilité ou dilatation oesophagienne

31 de polymyosite

- Faiblesse musculaire

- Elévation des enzymes musculaires

- Tracé myogène à l'EMG

Le diagnostic de connectivite mixte est posé devant:

la présence d'au moins un des deux symptômes communs

la positivité des anti-RNP

la présence d'au moins un sIgne d'au moins deux connectivites: lupus

érythémateux systémique, sclérodermie systémique ou polymyosite.

2-3-3/ Critères de Alarcon-Ségovia

a/ Critère sérologique

Anticorps anti-RNP à un titre supérieur à 1/1600

b/ Critères cliniques

1- Mains gonflées

2- Synovite

3-Myosite prouvée (biologiquement ou

his tologiquement)

4- Phénomène de Raynaud

5- Acrosclérose, avec ou sans sclérodermie proximale1

la présence du critère sérologique

la présence d'au moins trois critères cliniques( malS si 1, 4 et 5 sont

présents, un des deux critères restants [2 ou 3] doit être présent)

2-3-41 Critères de Kahn

al Critère sérologique

Présence de titres élevés d'anticorps anti-RNP,

correspondant à des anticorps antinucléaires d'aspect moucheté,

supérieur ou égal à 1 12000

bl Critères cliniques

1- Phénomène de Raynaud

2- Synovite

3- Myosite

4 -Doigts gonflés

la présence du critère sérologique

la présence du phénomène de Raynaud

Au moins 2 des 3 signes restants

11-4/ diagnostic différentiel (6)

En dehors d'exceptions comme certaines formes de lèpre, il se pose avec

les autres associations de connectivites surtout: lupus érythémateux

systémique 1 sc1érodermie et sc1érodermie 1 dermatopolymyosite, en

l'absence d'anti-RNP. Ces syndromes de chevauchement sont distincts des

connectivites mixtes, mais peuvent être difficiles à différencier.

5/ Principales indications thérapeutiques au cours de la connectivite

mixte (32)

Manifestations

Polyarthrite

Polymyosite

Phénomène de Raynaud

Traitements proposés

AINS, antimalariques, prednisone il faibles doses (moins de 1Omg par

jour) ('vcntuellemenl m(·thotrexate

PreJnisone, méthotrexate

mesures physiques (protection contre le froid), arrêt du tabac,

inhibiteurs calciljues. Prostacycline ou lIoprost dans les formes

cnmpliquées de gangrène.

Pyrosis, reflux

oesophal:,';en

Pleurésie

gastn>- Mesures physiques. arr('1 du labac l'I du caf,,, .lIllihiSldllliniques 112,

inhibileurs dl' 1.1 1'<'1111""\ prot<'n, <·isarrid,·.

AINS (indomNhacine en particulier). Cure l'ourle de prednjsnne

(environ 20mg par lour).

Hypertension artérielle

pulmonaire asymplomatiljue

Hypertension artérielle

pulmonaire symptomatique

Migraines, algie vasculaire de la face

Névralgie du trijumeau

Méningite aseptique

Myocardite, bloc de conduction

Glomérulopathie

extra membraneuse

Inhibiteurs calciques, inhibiteurs de J'enzyme dl' conversion, aspirine

à doses anti-agréganles.

Inhibiteurs calciques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion, aspirine

à doses anti-agrégantes, prostacycline intraveineuse ou inhalêe,

oxygénothérapie, anticoagulants, transplantation coeur-poumons.

Propanolol, aspirine, sumatriptan.

Antalgiljue, amytriptiline, carbamazêpim" clon,lzppam.

ArrN du lraitem<'nl inducteur «ventllel (AINS), nlH' «(>urlc d,'

rn'dn.so,,,, ol (orll?' doses «'nvinln h(lmg pM j,)ur)

Prednisone ,i f,'rles Joses, ('venluellellH'nt cydorhosl'h,lIll1Je.

Digitaline cl anlimillMiljues ,1 éviter.

Régime hyposodé. En cas Je ('lfml' sÉ'v('rl', essoli dl' rredms,"w (15 ,\

60mg par jour). Immunosupresseurs di~ulés

IV- NOS OBSERVATIONS

IV-l/PREMIERE OBSERVATION

Madame N.N.Thior est sénégalaise de race noire âgée de 61 ans. Vue à la

consultation de médecine interne pour la survenue d'une polyarthralgie

d'horaire mixte des épaules et des genoux. Une infiltration des deux

épaules et genoux avait été jugée utile et pratiquée. L'évolu tion à court

terme avait été favorable. En janvier 2001, elle a été réadmise à la

consultation pour une récidive du phénomène polyarthralgique qui était

associé à une altération de réta t général et une impotence fonctionnelle

des membres inférieurs.

histoire de la maladie

Le début de cet épisode remonterait au mois d'Août 2000 marqué par

l'apparition progressive de gonalgies bilatérales mécaniques, survenant le

soir au coucher et associées à des algies au niveau des chevilles.

Progressivement, les articulations des membres supérieurs étaient

atteintes, en particulier les poignets, les mains où la patiente signalait

l'apparition d'algies d'allure inflammatoire au nIveau des

interphalangiennes proximales, avec une notion de tuméfaction au niveau

de ces mêmes articula tions.

Ce tableau était associé auparavant à une notion de fièvre, d'asthénie

physique, d'anorexie sélective et d'amaigrissement non chiffré.

A cette symptomatologie, étaient associés des oedèmes au niveau du dos

des pieds et une notion de bouffissure matinale du visage.

les antécédents avaient révélé une hypertension artérielle, un diabète, une

opération pour un début de cataracte au niveau de l'oeil gauche et des

avortements à répétition (4 avortements) 10 gestes et 6 pares.

Vexamen clinique retrouvait:

- une anémie clinique

- un syndrome oedémateux de type rénal

- une polyarthrite non déformante, bilatérale, symétrique

des grosses et petites articulations périphériques.

- un vitiligo siégeant à la poitrine et dans le dos

- une mélanodermie

- une polynévrite

- une hypertension artérielle systolo-diastolique modérée

- un syndrome d'insuffisance cardiaque globale compensée

Le reste de l'examen était normal.

Devant ce tableau, il avait été évoqué:

- un syndrome auto-immun multiple

- un syndrome de Sharp

- un lupus érythémateux systémique

- une rétraction corticale surrénale d'origine auto-immune

Les examens biologiques mettaient en évidence:

- un syndrome inflammatoire non spécifique avec VS accélérée (71mm à

la première heure et 101mm à la deuxième heure) et CRP négatif «6)

- une anémie normochrome normocytaire avec un taux d'hémoglobine =

11,8g/100ml et une monocytose

- une hyperglycémie modérée à 1,23g/1

- une fonction glomérulaire perturbée avec protéinurie légèrement

augmentée (O,16g/24h), une hypoprotidémie et une hypoalbuminémie

modérées, respectivement à 59g/1 et 29g/ 1.

Cependant on ne notait pas d'insuffisance rénale: la créatininémie" était

normale (8mg/l) et l'échographie rénale montrait une bonne

différenciation cortico-médullaire sur des reins de taille réduite)

- un ionogramme sanguin perturbé: Na+ = 132 et K+ = 3,2

-les A5AT qui étaient élevées tandis que les ALAT étaient normales

- la présence des auto-anticorps antinucléaires dont le titre était de

1/640 avec un aspect moucheté à la fluorescence

- la positivité des anticorps anti-RNP (15,8 unités) soit 11 fois le taux

requis pour la positivité (1,4).

- la négativité des auto anticorps an ti-Sm, anti-ssA/ Ra, anti-ssS/ l.a,

anti-ScI-70, anti-centromères (tous inférieurs à 0,5 unités)

-la négativité des anticorps anti-DNA natifs « 7 Ul/ml)

la négativité des anticorps antiphospholipides (Supl/ ml) et des anticorps

anti-corticosurrénale « 5)

Le traitement institué était une corticothérapie à base de cortancyl à la

dose de 60 mg par jour associée à un traitement adjuvant composé de

pansement gastrique (phosphalugel), de potassium (kaléorid) et un

traitement diurétique (aldactazine) et de l'aspirine ph8.

Evolution: La malade décédait dans un tableau de collapsus cardio

vasculaire le 7 février 2001.

IV-21 DEUXIEME OBSERVATION

Madame MSarr, sénégalaise de race nOIre âgée de 40 ans, avait été

hospitalisée le 22 novembre 1997 pour une nécrose pulpaire des deux

index qui évoluait depuis 4 jours.

L'examen clinique retrouvait:

- une sclérodactylie

- une ulcération cutanée en regard de la malléole externe droite

- un érythème péri-orbitaire bilatéral

- un goitre indolore souple et symétrique.

Il n'y avait pas de signes d'atteinte oesophagienne.

Le reste de l'examen clinique était normal.

Les examens biologiques mettaient en évidence

- un syndrome inflammatoire non spécifique: VS à 20mm à la première

heure et la CRP à 5mg/1

-hypergammaglobulinémie polyclonale à 24g/1

-Une positivité des Ac anti-RNP (à un haut titre> 1/2000)

-Une positivité des Ac anti-thyropéxidases à 199UI/ ml ( normale est

comprise entre 0 et 100)

-Des Ac anti-récepteurs de la T5H à 185 UII ml ( normale comprise entre 0

et 15)

-Les hormones T4 étaient augmentées à 29 pmoljl ( normale comprise

entre 11 et 24)

-La T5H était basse à O,13mU/1 ( normale comprise entre 0,20 et 6 )

-Le bilan rénal, de l'hémostase et hépatique et les enzymes musculaires

étaient normaux.

-Les Ac ( anti-DNA natifs, anti-Ro, anti-centromères, anti-ScI-70,

anticoagulants circulants) sont négatifs.

-Il n'y avait pas de facteur rhumatoïde ni de cryoglobulinémie.

-Le complément total et les fractions C3-C4 étaient normaux.

-Les radiographies des pieds, mains, poumons, étaient normales.

-L'ECG était normal.

-L'échographie cardiaque objectivait une insuffisance minime mitrale et

aortique, un remaniement des valves mitrales, une fonction systolique

globale et segmentaire normale.

-L'écho-doppler des artères digitales mettait en évidence une atteinte

oblitérante étendue des artères digitales bilatérales.

-L'EFR était normale.

-L'échographie thyroïdielU1e objectivait un goitre diffus homogène

hyperfixant évoquant un goitre basdowifié.

Évolution sous traitement:

Une cicatrisation des ulcérations digitales avait été obtenue sous

Nifédipine (80mg/j) et Iloprost ( 2ng/kg/min) en perfusion tous les 2

jours pendant une semaine.

IV-3/TROISIEME OBSERVATION

Madame M. NDIAYE, 38 ans, était suivie dans le service de Médecine

Interne du CHU de Dakar depuis Février 2000 pour une polyarthrite

chronique bilatérale et symétrique dont l'histoire clinique s'était déroulée

en plusieurs phases:

- le début remonterait en 1995, marqué par des douleurs articulaires

d'allure inflammatoire intéressant les petites articulations des pieds et des

mains avec raideur matinale. Ce tableau clinique avait été tout à fait

suggestif d'une polyarthrite rhumatoïde pour laqueUe la recherche des,

facteurs rhumatoïdes s'était avérée négative.

Un traitement de fond à base de sels d'or oral (Rudauran) fut entrepris

- Adressée ensuite au service de médecine interne au mois de février 2001

pour ce même tableau de polyarthrite séronégative en poussée au décours

d'un accouchement et non améliorée par le traitement de fond.

De plus elle présentait une dyspnée d'effort d'instaUation progressive

avec réduction du périmètre de marche.

A l'examen on notait:

une pâleur des muqueuses;

des articulations tuméfiées et douloureuses notamment les

métacarpophalangiennes, les interphalangiennes proximales, les coudes et

les genoux;

un souffle systolodiastolique apexien également perçu à la base

le reste de l'examen clinique était sans particularité.

Au plan paraclinique, il existait une anémie à 10 g/ dl d'hémoglobine, le

VGM était à 80 fl, une leucopénie modérée à 3,4giga/1, la VS était à 70 mm

à la 1ère heure. La CRP était normale. Les tests du latex et Waaler Rose

étaient restés négatifs. Il n'y avait pas de portage d'Ag HBs. Le bilan

rénal et hépatique était normal. Les radiographies des mains étaient

normales. La recherche de protéine dane; les urines était néga tive.

L'échocardiographie faisait état de la présence d'une maladie mitro-

aortique avec un rétrécissement associé à une insuffisance é:wrtique

modérée et une insuffisance mitrale minime sans atteinte péricardique.

Elle nous apprenait qu'elle avait été SUIVIe en ophtalmologie pour une

sécheresse oculaire et une kératite qui avaient débuté trois ans auparavant

et traitées par larmes artificielles.

L'hypothèse d'une polyarthrite rhumatoïde séronégative associée à un

syndrome de Gougerot Sjogren était toujours envisagée.

Il avait été alors décidé, d'instituer un traitement de fond à base de

méthotrexate (la mg/ semaine) associé à de la prednisone à raison de 15

mg / jour.

Au mois d'Avril 2000, une poussée de bronchopathie dyspnéisante avec

toux et expectorations purulentes était survenue sur le même tableau

clinique qui avait persisté, avec une poussée inflammatoire polyarticulaire

sévère.

La reprise de l'examen nous montrait en plus

- une légère déformation des poignets avec des doigts épais,

d'allure boudinée un discret hippocratisme digital;

une diminution de l'amplitude des mouvements de flexion et d'extension.

une altération profonde de l'état général à type d'asthénie et

dlamaigrissement,

La radiographie du thorax révélait une accentuation de la trame

bronchique basale et bilatérale, des opacités alvéolaires péri-bronchiques

et un emphysème pulmonaire apical bilatéral évoquant une

bronchopneumopathie chronique. Celle effectuée en 1998 n'avait révélé

qu'une accentuation de la trame bronchique basale. L'examen

tomodensitométrique thoracique avait donné les résultats suivants :

au niveau parenchymateux, un épaississement des parois bronchiques

proximales et une fibrose interstitielle péri-bronchique basale gauche

débutdnte, et une vclscularisation pulmonaire normale;

au niveau médiastinal, une absence d'anomalie vasculaire ou trachéo

bronchique et des aires ganglionnaires libres;

à l'examen pariétal, une absence d'anomalie pleurale ou costale visible.

Il faut noter qu'une interprétation contradictoire de clichés du scanner

évoquait plutôt la présence de bronchectasies prédominant aux bases.

L'exploration fonctionnelle respiratoire révélait une insuffisance

respiratoire à type d'obstruction mineure des bronches proximales et

moyennes non réversibles après test des Bêta-2 mimétiques.

Les radiographies des mains et des pieds ne montraient pas d'anomalies

os téo-articu la ires.

Un bolus de 600 mg par jour de methylprednisolone sur trois jours avec

surveillance électrocardiographique et de l'ionogramme sanguin et après

antibiothérapie avait été entrepris. L'évolution était favorable avec une

nette amélioration de l'état général, une sédation des douleurs.

Le taux d'hémoglobine était revenu à la normale aux deux examens

successifs (12,3 et 12,6 g/100 ml) m,lÎs la leucopénie persistait lors de ces

examens (2,9 et 2,6 gigaljl). La VS était redevenue normale (12 mm à la

première heure) et la CRP était restée négative. La glycémie et l'urémie

étaient restées normales (0,87 et 0,27 g/l). Le bilan hépatique était toujours

normal (SCOT: 21 et 18 UI/l, SGPT : 23 et 11 DI/l).

Ce tableau clinique de polyarthrite non érosive associée à une atteinte

cardiaque et pulmonaire avec un taux de CRP resté toujours négatif était

plutôt suggestif d'un lupus systémique ou d'un Syndrome de Gougerot

Sjogren primitif.

Un bilan immunologique complémentaire effectué par la suite en Février

2001 , révélait la présence d'anticorps anti-E~ 1 A avec une forte

positivité des anti-RNP (11,5 U) soit 8 fois le taux requis pour lél positivité

(1,4) , et des anti SSB/La (12,2 U) et dans une moindre mesure, des anti

SSa/Ro (4,1 UI).

Les anticorps anti Sm, anti SeI-70, anti centromères, et anti-Jo-l étaient

absents.

L'ensemble de ces arguments cliniques et biologiques rendent très

plausible l'association d'un syndrom~ de Sharp à un syndrome de

Gougerot Sjogren avec des lésions pulmonaires de nature encore

indéterminée. Le contrôle de l'EFR du mois de Mars 2001 fait état d'une

accentuation de l'obstruction bronchique.

Un traitement à l'Azathioprine (Imurel) fut entrepris et actuellement en

cours à la posologie de 150 mg par jour.

v- DISCUSSION

v-1/ ETUDE SYNTHETIQUE

Nous avons ainsi colligé trois observations portant le diagnostic de

syndrome de Sharp.

Il s'agit de trois femmes de race noire, d'origine sénégalaise, dont l'âge

se situe entre 38 ans et 61 ans.

La première observation évoque un syndrome auto-immun multiple

associant une polyarthrite, un vitiligo et une mélanodermie, avec une

forte positivité des anticorps anti-RNP (11 fois le taux requis p~ur la

positivité).

La deuxième observation est une association de signe commun

représenté par un phénomène de Raynaud dans une forme compliquée

avec une nécrose pulpaire des doigts, et de manifestations de

connectivites majeures tels que l'érythème péri-orbitaire bilatéral, la

sclérodactylie et l'ulcération cutanée, et une forte positivité des

anticorps anti-RNP (titre égal à 1/2000). Nous avons aussi retenu

l'hypothèse d'une association avec une probable thyrÉ'opathie auto-

Immune.

La troisième observation est une association de SIgne

commun représenté par l'aspect des doigts qui sont boudinés, avec,des manifestations de connectivites majeures représentées par

l'atteinte respiratoire, la leucopénie, la polyarthrite et la forte positivité

des anticorps anti-RNP (8 fois le taux requis pour la positivité). Nous

avons aussi retenu l'association avec un syndrome de Gougerot-

Sjogren.

Ces trois observations ne sont pas superposables ni dans la

présentation clinique initiale, ni dans l'évolution des signes cliniques.

Ce qui est en faveur de l'importance du polymorphisme clinique et de

la diversité des signes cliniques. Tout ceci rend leur reconnaissance

difficile et pourrait expliquer la relative rareté de l'affection.

Le diagnostic de syndrome de Sharp a été retenu SL:r les argum2nts

suivants:

al Observa tion N°l

Le critère sérologique (forte positivité des anti-RNP) et un critère

clinique (doigts gonflés) sont les seuls satisfaits.

cette obsevation ne satisfait donc pas le minimum de critères requIs

par l'une des classifica tions proposées.

bl Observation N°2

Selon la classification de Kasukawa, le diagnostic peut être posé

sur la base de la présence d'un symptôme commun (le phénomène de

Raynaud) , la positivité des anticorps anti-RNP et la présence d'un

signe d'au moins deux connectivites (la sclérodactylie signe de

sdérodermie systémique et l'érythème péri-orbitaire, signe de lupus

érythémateux systémique).

cl Observation N°3

. Selon la classification de Sharp, un diagnostic probable peut être posé

sur la base de la présence de trois critères majeurs (atteinte

pulmonaire,doigts gonflés, anti-RNP fortement positifs et anti-Sm

négatifs) et trois critères mineurs (anémie, leucopénie, polyarthrite).

. Selon la classification de Kasukawa, le diagnostic peut être posé sur

la base de la présence d'un symptôme commun (doigts gonflés), la

présence de deux sIgnes pseudolupiques (leucopénie et la

polyarthrite), d'un signe pseudosclérodermique (fibrose pulmonaire)

et la positivité des anti-RNP.

Le tableau classique pouvant faire évoquer le diagnostic de syndrome

de Sharp d'emblée, nous semble finalement rare. Les formes

inhabituelles et trompeuses sont fréquentes.

V-2jETUDE ANALYTIQUE

5-2-1/ le terrain

Selon Kahn (44), le syndrome de Sharp frappe toutes les ethnies. Il

aurait été observé chez des noires africaines comme chez des

asiatiques; il semblerait mênle particulièrement fréquent au Japon.

Selon plusieurs auteurs, il y'aurait une nette prédominance féminine

dans la population touchée par cette maladie; 8 à 9 femmes sur 10

patients selon Hayem et Kahn.

Dans notre étude, toutes les trois patientes sont des femmes noires

africaines et leur âge se situe entre 38 et 61 ans.

Cette prédominance féminine est également retrouvée dans les autres

maladies de système comme le lupus et la polyarthrite rhumatoïde.

Dans une étude portant sur le lupus et les syndromes lupiques à

Dakar, la série colligée était entièrement composée de femmes (43).

L'âge de début se situerait entre 20 et 50 ans mais la maladie pourrait

survenir plus tôt (formes juvéniles).

Il existerait une corrélation entre l'âge de début et l'appartenance au

HLA DR4 ou DR2. L'âge de début serait plus bas pour les patients

HLA DR4 (32).

Les formes juvéniles seraient plus sujettes à des atteintes rénales et

cardiaques pouvant mener à des corticothérapies au long cours et à

dose élevée, exposant ces patients aux complications iatrogènes.

Les enfants ayant une connectivite mixte peuvent avoir une

thrombocytopénie marquée (89, 90).

Une hypertension pulmonaire sévère a été observée aussI dans des

formes juvéniles (63,79).

Le pronostic des formes juvéniles en dehors d'unE:' atteinte r('néllp ou

cérébrale semble bon (80); et, sous traitement corticoïde à forte dose et

au long cours il serait quand même meilleur que chez l'adulte dans

certaines circonstances (89).

5-2-2/ Les manifestations cliniques

1/ Les signes généraux

l'asthénie notée dans notre première observation, rentre ici dans le

cadre d'une profonde altération de l'état général.

Il s'agit d'un signe général non spécifique des connectivites en général.

Cette asthénie peut être rattachée à une fatigabilité musculaire ou à"'"-:-" .......,,"l ," r' :.• ~ . __ t-

une myosite.

La fièvre que nous retrouvons aussi dans cette observation est un signe

que l'on peut trouver dans la connectivite mixte. Ces deux signes

généraux peuvent marquer le début de l'apparition de la connectivite

mixte qui se déroule habituellement sur un mode progressif (32). La

fièvre peut être le signe d'une complication infectieuse ou d'une

poussée évolutive.

Dans la troisième observation, nous notons une anémie et une dyspnée

d'effort entraînant une diminution du périmètre de marche.

2/ L'atteinte articulaire

elle est commune à plusieurs conncctivites génén-lisées.

Dans deux de nos observations, nous avons noté une atteinte

articulaire.

Elle se présente ici comme une polyarthrite d'allure inflammatoire,

tenace, non érosive, non déformante, de siège bilatéral au niveau des

grosses et petites articulations intéressant les mains (au niveau des

interphalangiennes proximales dans les deux cas et au nIveau des

métacarpophalangiennes dans l'un des cas), les poignets, les épaules,

les pieds, les chevilles et genoux.

Elle évolue depuis dix mois dans l'un des cas et depuis cinq ans dans

l'autre cas. Une tuméfaction siégeant au niveau des petites

articulations a été notée dans les deux cas.

Les radiographies des mains et des pieds n'ont pas révélé de lésions

oseuses ou articulaires.

L'arthrite dans la connectivite mixte peut être à la fois érosive et

déformante et pourrait être considérée comme une polya rthrite

rhumatoïde (31,44)

Une étude portant sur la patients, ne montrait aucune lésion érosive à

l'examen radiologique et tous les la patients avaient un phénomène de

Raynaud. Le signe le plus frappant trouvé était une raideur des

fléchisseurs. Les études biochimiques montraient un échantillon de

collagène anormal qui pourrait être significatif pour le diagnostic de la

connectivite mixte (52). Une autre étude portant sur des radiographies

de mains de 17 patients, montrait chez 8 et la patients respectivement,

une ostéopénie diffuse et péri-articulaire, un gonflement des tissus

mous chez 11 patients, des modifications érosives chez 9 patients, un

pincement articulaire chez 7 patients, une atrophie des tissus mous

chez 6 patients et une subluxation chez 2 patients (95).

Les articulations les plus souvent concernées dans l'atteinte articulaire

de la connectivite mixte sont:

.les interphalangiennes proximales

.les métacarpophalangiennes

.les poignets

.les métatarsophalangiennes

.et le genou.

La distribution a tendance à être symétrique, imitant une

polyarthrite rhumatoïde précoce (11).

Des perturbations obstructives circulatoires dues à des lésions

endothéliales au niveau des artérioles synoviales pourraient influencer

la progression de l'arthrite dans la connectivite mixte (23).

3/ L'atteinte musculaire

Nous n'avons pas relevé d'atteinte musculaire dans nos trois

observations.

Elle se résume le plus souvent à des myalgies ou à une myosite(6). Ces

myalgies sont surtou t proximales (trapèzes, deltoïdes, biceps) avec peu

de retentissement fonctionnel (32).

Une faiblesse des muscles proximaux peut être observée, avec ou sans

douleur à la palpal;on; et les électromyogrammes montreraient des

tracés typiques de myopathie inflammatoire.

Les enzymes musculaires n'ont pas été dosés systématiquement dans

nos observations.

Le mécanisme de l'atteinte musculaire aurait une base

ilnmunologique

Des biopsies musculaires effectuées sur 13 patients ayant une

connectivite mixte ont été examinées par microscopie optique,

histochimie et immunofluorescence directe.

Les lésions histologiques et histochimiques observées correspondaient

bien à des lésions vues dans la polymyosite idiopathique et la

myopathie associée à un lupus érythémateux systémique (75).

4/ J'atteinte cutanée

4-1/ Le phénomène de Raynaud

IL se caractérise par un spasme des artérioles, habituellement des

doigts (ou parfois d'autres extrêmités telles que la langue ou le nez)

avec une pâleur ou une cyanose cutanée intermittente. IL peut

précéder les autres manifestations de plusieurs années.

IL n'a pas été formellement noté dans deux de nos observations. Dans1

la deuxième observation, il existe sous une forme compliquée avec une

nécrose pulpaire des doigts.

Ce symptôme est commun à plusieurs connectivites malS il peut

survenir dans un autre contexte:

. Il peut être secondaire à une artériopathie oblitérante, des lésions

neurogènes, des intoxications médicamenteuses (ergotisme et

méthysergide), de.> dysprotéinémies, un myxoedème, une

hypertension artérielle primitive, une embolie du cholestérol ou à des

traumatismes.

. Il peut être idiopathique: c'est la maladie de Raynaud

La maladie de Raynaud se distingue du phénomène de Raynaud

secondaire paf J'atteinte bilatérale, la stabilité des symptômes depuis

plus de 2 ans, et par l'absence de maladie sous-jacente. Dans le

phénomène de Raynaud secondaire, la symptomatologie de la maladie

sous-jacente apparaît habituellement dans les 2 ans, parfois plus

tardivement (58).

L'association de manifestations cutanées et la survenue fréquente de

frilosité, de symptômes vasculaires avec ulcérations périphériques

douloureuses, céphalées de type migraineux et de symptômes

musculaires et articulaires, a été décrite chez des patients présentant

un syndrome compatible avec une connectivite mixte (40).

Ce phénomène, selon une étude, serait par ordre de fréquence, plus

souvent observé dans la sclérodermie systémique (28.4 %) le lupus

érythémateux systémique (6.8%) la polyarthrite rhumatoïde (5%); Les

autres affections ( hypertension, syndrome de 5jogren, connectivite

mixte, connectivite indifférenciée, fibromyûlgic ) consLitul'r<licnL

seulement 5%.

Nous constatons ainsi que le phénomène de Raynaud n'est pas

toujours retrouvé dans la connectivite mixte; cependant, il accu pe une

place importante dans les critères de classification.

Le phénomène de Raynaud primaire ou idiopathique ne serait pas

toujours isolé. En effet il serait trouvé dans 48% des cas chez des

patients remplissant les critères de sclérodermie systémique.

L'importance du nombre de patients avec un phénomène de Raynaud

primaire et présentant des signes cliniques de connectivites monh-ent

que plus d'efforts devraient être entrepris pour développer de

nouveaux critères pour la classification de ce phénomène. (28)

4-2/ La sclérodactylie

L'induration de la peau, quand elle se manifeste aux doigts, réalise la

sclérodactylie. Cette manifestation '2st présente dans notre deuxième

observation.

Le caractère tendu de la peau, qui s'est manifesté ici par une peau

luisante, est en faveur d'un stade évolué de la maladie. Ce signe est

caractéristique de la sclérodermie systémique (59).

4-3/ L'ulcération cutanée

présente dans le deuxième cas, bien que retrouvée dans le lupus

érythémateux systémique, est rare dans le syndrome de Sharp. Les

ulcérations muqueuses seraient beaucoup plus fréquentes dans cette

affection (59).

4-4/ Les doigts boudinés

le signe cutané le plus fréquent dans la connectivite mixte serait

l'oedème des mains donnant aux doigts un aspect boudiné; ce signe

est absent dans nos deux premières observations, mais il est présent

dans la troisième.

4-5/ autres manifestations cutanées

dans notre première observation, la patiente présente un vitiligo et une

mélanodermie.

Le vitiligo est une manifestation auto-immune et son association avec

un syndrome de Sharp peut exister dans le cadre d'un ~yndrome auto

immun multiple; mais ce type d'association est rarement rencontré

dans la littérature (36). Cependant, le vitiligo est souvent retrouvé dans

d'autres syndromes auto-immuns multiples (46)

Sur la base de l'existence d'une mélanodermie, une affeclion

surrénalienne d'origine auto-immune a été évoquée comme hypothèse.

L'association de ce signe avec le syndrome de Sharp peut aussi exister

dans le cadre d'un syndrome auto-immun multiple.

5/ L'atteinte oesophagienne

dans nos trois observations, aucun signe d'atteinte oesophagienne n'a

été observé.

Les anomalies oesophagiennes peuvent être communes aux

connectivites mixtes et à d'autres connectivites.

Dans la sclérodermie, les troubles oesophagiens seraient les

manifestations viscérales les plus fréquentes. En dehors de la

sclérodermie, les troubles oesophagiens seraient plus fréquemment

observés dans la connertivite mixte. En effet, dans une étude

comparative chez des patients présentant une connectivite mixte d'une

part et des patients présentant un lupus érythémateux systémique

d'autre part, les anomalies sévères de la motilité oesophagienne

seraient plus fréquemment rencontrées chez les patients présentant

une connectivite mixte que chez les autres (30).

L'endoscopie et la mannométrie n'ayant pas été effectuées dans notre

étude, nous ne pouvons pas formellement exclure une atteinte

oesophagienne car elle peut être asymptomatique.

6/ l'atteinte respiratoire

elle n'est pas observée dans nos deux premières observations. Dans la

troisième observation, la clinique révèle un hippocratisme digital qui

témoigne d'une insuffisance respiratoire chronique et, les examens

complémentaires révèlent:

. à la radiographie une accentuation de la trame bronchique basale et

bilatérale, des opacités alvéolaires péri-bronchiques et un emphysème

pulmonaire apical bila téral

. à la tomodensitométrie, un syndrome bronchitique avec fibrose

péri-bronchique basale gauche débutante,

à l'explora tian fonctionnelle respira taire, L; ne insu ffis;Jnce

ventila taire de type obstructif avec distension alvéolaire.

L'atteinte pulmonaire dans la connectivite mixte est fréquente,

fréquemment sévère et est souvent cliniquement inapparente.

Les anomalies de la capacité de diffusion peuvent alerter le médecin et

inciter à faire des investigations plus pOl ssées; la microscopie

capillaire peut aider à la détermination des patients qui pourraient

développer une atteinte pulmonaire sévère (92). Les dépôts de

complexes immuns au niveau des poumons pourraient être impliqués

dans la pathogénie (85).

L'hypertension artérielle pulmonaire est une complication grave, et le

diagnostic est souvent fait à l'autopsie (39,64,99).

Elle est considérée comme l'une de~ causes les plus fréquentes de décès

parmi les complications du syndrome de 5harp (14,32).

Associée à des lésions vasculaires prolifératives, elle peut être une

sérieuse complication dont le prono~ tic ne sera pas toujours favorable

(100).

Cependant, l'évolution de cette complication grave a été quelques fois

sensiblement améliorée grâce à différents traitements.

L'hémorragie alvéolaire diffuse, constitue aussi une complication

grave. Elle peut se révéler par une détresse respiratoire subite et un

infiltrat pulmonaire bilatéral (35,84). Le diagnostic est fait aussi à

l'autopsie dans ces cas.

7/ l'atteinte cardiaque

nous avons noté une insuffisance cardiaque globale compensée dans

notre première observation. Dans la troisième observation, nous avons

noté des signes cliniques d'insuffisance cardiaque gauche.

L'ECG a révélé une insuffisance aortique et mitrale dans la troisième

observation.

L'échographie cardiaque a objectivé une insuffisance mitrale et

aortique minimes et un remaniement des valves mitrales dans la

première observation et dans la troisième observatioIl, l'écho-doppler

cardiaque a révélé une maladie aortique associée à un rétrécissement

mitral.

L'écho-doppler a pu objectiver dans la deuxième observation, une

oblitération des artères digitales.

L'atteinte endocardique est cependant plus ral~ que les autres types

d'atteintes cardiaques dans la connectivite mixte.

L'insuffisance cardiaque congestive est une manifestation fréquente de

la myocardite dans la connectivite. Cette myocardite serait liée à un

infiltrat inflammatoire etlou une vasculopathie proliférative des

artères coronaires épicardiques et intramurales (6).

les atteintes péricardiques survenant dans les connectivites ne sO,nt pas

rares et peuvent se présenter comme une péricardite aiguë ou

chronique avec ou sans épanchement. Les manifesta tions

péricardiques rapportées dans la littérature par certains auteurs

concerneraient par ordre de fréquence, la sclérodermie (59%), le lupus

érythémateux systémique (44%), la connectivite mixte (30%), la

polyarthrite rhumatoïde(24 %) et la dermatopolymyosite (11 %) (50).

La survenue de tamponnade a été rapportée dans plusieurs cas (38,50,78).

Tout comme l'hypertension pulmonaire et l'hémorragie alvéolaire

diffuse, le diagnostic des manifestations cardiaques est posé dans bien

des cas, à l'autopsie.

Cependant, l'échocardiographie et les autres techniques radiographiques

couramment employées peuvent aider au diagnostic précoce (6).

81 l'atteinte rénale

Dans notre première observation, une protéinurie, une hyporotidémie,

une hypoalbuminémie et une hypertension artérielle ont été décelées.

Il n'y a pas de signe d'insuffisance rénale. Dans les deux autres

observations, le bilan rénal est normal.

Selon Kahn, quelques cas de glomérulopathies ont été signalées depuis

le travail initial de Sharp (32).

L'atteinte rénale est rare dans la connectivite mixte (12). Son existence

est plus souvent signalée dans les formes juvéniles (89).

9/ les manifestations neurologiques

Ces manifestations n'ont pas été retrouvées dans nos deu x premières

observations; nous avons noté une insomnie dans la troisième

observa tion.

Un suivi pendant 5 ans de 20 patients atteints de connectivite mixte a

montré une incidence de 55% de problèmes neuropsychiatriques.

La méningite aseptique était la manifestation la plus commune. Les

autres manifestations retrouvées étaient la psychose, les convulsions,

les neuropathies périphériques, la neuropathie du trijumeau et l'ataxie

cérébelleuse (la).

Ces manifestations sont à rechercher donc au cours de l'évolution de

la connectivite mixte.

10/ Les manifestations hématologiques

A la NFS, nous notons une anémie dans la première et la troisième

observations; une leucopénie modérée est retrouvée dans la troisième

observation.

Dans 30 à 40% des cas, l'anémie est retrouvée, associée à une

leucopénie. Selon Kahn, une leucopénie est présente une fois sur deux

et l'anémie présente dans les poussées inflammatoires (44).

Dans certaines situations on a pu noter une thrombopénie.

La VS accélérée et la CRP négative dans les trois situations témoignent

d'une atteinte inflammatoire non spécifique.

11/ autres manifestations

11-1/ l'atteinte intestinale est une complication rare dans la

connectivite mixte. L'infection intestinale par «pneumatosis

intestinalis» peut se compliquer par une pseudo-obstruction

intestinale et un pneumopéritoine (83,97).

La gastro-entérite à salmonella jouerait un rôle Jans l'exacerbation

de la connectivite mixte par la déposition de complexes immuns

circulants dans le tissu affecté (19).

Dans notre étude, aucun signe en faveur d'une atteinte intestinale n'a

été trouvé.

11-2/ complications infectieuses

Nous avons noté une fièvre dans notre première observation, pouvant

témoigner d'une complication infectieuse. Celle-çi, si elle existe, peut

assombrir dans certains cas le pronostic de la maladie (infections par le

pneumocoque ou le méningocoque) (32).

La connectivite mixte peut se compliquer par une infection par le VIH

(73). Cependant, il semblerait que la connectivite mixte a des

similitudes avec l'infection à VIHl et des caractéristiques auto

immunes des Ac anti-RNP spécifiques pour le complexe U1snRNP; ces

Ac auraient un pouvoir de neutralisation sur l'infection HIV type1; ceci

pourrait aider à élucider les nouvelles stratégies pour générer une

protection immunitaire contre ce virus (20) .

11-3/ L'atteinte hépatique

Bien que l'hépatomégalie soit parfois observée dans la

connectivite mixte, seulement quelquLs cas d'association avec une

hépatite chronique active ont été décrits). Dans notre première

observation, nous n'avons décelé qu'une augmentation des

transaminases (ASAT)

12/ association avec d'autres maladies auto-immunes:

12-1/ le syndrome de Gougerot-Sjogren

affection inflammatoire systémique chronique, caractérisée par une

sécheresse de la bouche, des yeux et des muqueuses (syndrome

primaire ou syndrome sec); souvent, il est associée à des troubles

rhumatologiques avec manifestations auto-immunitaires (syndrome

secondaire) .(59)

L'association de ce syndrome avec la connectivite mixte a été trouvée

dans plusieurs études (1,22, 101).

Ce type d'association est retrouvé dans la troisième observation. I,f'

syndrome de Gougerot-Sjbgren s'est manifesté ici, dU cours de

l'évolution de la maladie par une sécheresse oculaire associée à une

kératite. Et, une forte positivité des anticorps anti-SSa et anti-SSB nous

a permis de confirmer le diagnostic.

12-2/ La thyroïdite auto-immune:

l'association de la connectivite mixte, avec une thyroïdite chronique et

une hypertension portale idiopathique, observée dans certains cas, est

tout à fait rare (33). L'association de connectivite mixte et d'hépatite

chronique avec une thyroïdite a été décrite aussi (93).

Dans notre deuxième ob.servation, nous avons noté un goitre et à

l'échographie thyroïdienne, ce goitre était diffus homogène

hyperfixant, évoquant un goitre basdowifié.

C'est le dosage des anticorps antithyroïde, des anticorps

antimicrosomes, des anticorps antithyréoglobulines et le dosage de

TSH, T3, T4 libre qui permet de retenir le diagnostic de thyro'idite

auto-immune. Dans la deuxième observation, une positivité des anti

thyropéxidases, des anti-recepteurs de la TSH, une élevation des

hormones T4 et une TSH basse nous ont permis de retenir l'hypothèse

d'une thyréopathie auto-immune.

5-2-3/ Examens complémentaires

1/ signes biologiques non spécifiques:

les phénomènes immunologiques que l'on retrouve dans le syndrome

de Sharp sont l'hypergammaglobulinémie, l'hypocomplémentémie, la

présence de complexes immuns circulants et les dépôts spécifiques

d'IgG et d'IgM ou de complément dans les parois vasculaires ou les

fibres musculaires (59).

1-1/ L'hypergammaglobulinémie:

elle est retrouvée dans la deuxième observation. Une étude portant sur

97 patients avec des Ac anti-ribonucléoprotéiques circulants a révélé

chez 2/3 des patients une hypergammaglobulinémie (77) .

1-2/ L'hypocomplémentémie:

par rapport aux autres connectivites, Le syndrome de Sharp se

caractérise en général par une hypocomplémentémie. Des titres de

compléments fixant l'Ac anti-nucléaire ( CFANA) ont été mesurés chez

18 patients présentant une néphrite lupique et ont été comparés aux

titres de 22 patients présentant une sclérodermie et une connectivite

mixte qui avaient des titres d'anticorps anti-nucléaires comparables

mais dépourvus de néphrite.

Les titres de complément fixant l'anticorps anti-nucléaire seraient plus

élevés chez les patients lupiques avec une néphrite que chez le groupe

contrôle de patients lupiques sans néphrite mais ne seraient pas élevés

aussi bien dans la sclérodermie que dans la connectivite mixte (76).

1-3/ La présence de complexes immuns circul<ll1ts <1 {'l{'

étudiée dans une série de patients présentant 1I1IP sclérose

systémique progressive et une connectivite mixte où , la valeur

médiane dans la connectivite mixte serait significativement plus

élevée que dans la sclérose sysb\mique progressive (17).

1-4/ Des Dépôts spécifiques d' IgG et d' IgM ou de

complément dans les parois vasculaires ou les fibres musculaires et le

long de la membrane basale des glomérules peuvent être rencontrés.

En effet, des auteurs ont montré qu'un anticorps anti-RNP de type IgG

obtenu à partir d'un patient présentant une connectivite mixte, peut

pénétrer des cellules mononucléaires vivantes d'un donneur normal

par leurs récepteurs Fe. La pénétration in vivo des anticorps par les

récepteurs Fc de surface des cellules dans la connectivite mixte, et

probablement dans le lupus érythémateux systémique, pourrait être

considérée comme un important mécanisme pathogénique (5). On

observe aussi une infiltration inflammatoire chronique de divers tissus

par des lymphocytes et des plasmocytes.

Dans une étude comparative des taux d'immunoglobulines, de CRP et

de cytokines dans différentes connectivites, les patients attei~ts de

connectivite mixte avaient le taux le plus élevé d'immunoglobulines,

suivis des patients atteints de lupus érythémateux systémique. Par

opposition, les taux de CRP les plus élevés étaient observés dans la

polyarthrite rhumatoïde. Il n'y avait pas de correlation entre l'étude

des taux de cytokines et les différentes maladies étudiées (9).

la production de cytokines peut être accrue par les cellules

endothéliales de l'artère pulmonaire induÎ.':>s par des produits

provenant de monocytes stimulés par des autoanticorps contre les

ulRNP. Cette régulation par les Ac anti-ulRNP associée aux cytokines

pro-inflammatoires pourrait Jouer un rôle dans le processus

immunopathologique causant une vasculopathie proliférative (74).

2/ signes biologiques spécifiques

Le diagnostic de syndrome de Sharp est posé il partir de 1(\ présence'

d'anticorps anti-RNP; mais la seule présence de ces Ac ne suffit pas

pour poser le diagnostic; il faut qu'ils soient présents él des titres très

élevés ( >1/1000).

Dans deux de nos observations, le taux des anti-RNP est exprimé en

unités et il est de 15,8 unités c'est-à-dire 11 fois plus élevé que le taux

requis pour affirmer une positivité dans l'un des cas, et de II,5 unités

c'est~à-dire 8 fois plus élevé dans l'autre cas. Dans l'une de nos

observations, le taux est exprimé en titre qui est de 1/2000. Les

anticorps anti-Sm ne sont retrouvés dans aucune des observations. Les

anticorps anti-DNA natifs n'ont été recherchés que dans les deux

premières observations et ils sont négatifs. Les anticorps anti-SSB/ La

et anti-SS/Ro ne sont positifs que dans la troisième observation et

confirment ainsi le diagnostic de syndrome de Gougerot-Sjogren.

Les anticorps dirigés contre les ribonucléoproteines solubles sont par

définition, un pré-requis pour le diagnostic de connectivite mixte.

Ils sont aussi retrouvés dans 30 à 40% des autres affections

rhumatismales avec une réaction immunofluorescente mouchetée et à

titre élevé (42).

Selon Sharp, les antigènes nucléaires solubles contiennent une

composante ribonucléase-sensible (ribonucléoprotéines) et, une

composante ribonucléase-résistante (Sm).

Et, dans une étude multicentrique pour déterminer les anticorps de ces

antigènes, l'auteur trouvait que les anticorps dirigés contre les

antigènes nucléaires solubles ribonucléase-sensibles étaient plus

fréquemment retrouvés chez les patients ayant des caractéristiques

typiques de connectivite mixte (74 %) et à des proportions faibles dans

les autres connectivites; et, les anticorps dirigés contre les antigènes

nucléaires solubles ribonucléase-résistants étaient plus fréquents chez

les patients qui avaient un lupus systémique typique (85%).

Ces anticorps dirigés contre les ribonucléoprotéines nucléaires et Sm

seraient utiles pour le diagnostic; et si un sérum contenait uniquement

des anticorps anti-ribonucléoprotéines à des titres élevés, il s'agirait

vraisemblablement d'un patient présentant une connectivite mixte (86).

La présence d'Ac avec un aspect moucheté est essentiel pour le

diagnostic de syndrome de Sharp. Ce ne serait toutefois pas une

découverte spécifique rencontrée uniquement dans cette circonstance.

Les Ac antinucléaires (ANA) avec un aspect moucheté peuvent ètre

observés chez des patients présentant des variétés de malad ies

rhumatismales (arthrite rhumatoïde, lupus érythémateux systémique,

syndrome de Sjbgren) et même chez les personnes bien portantes.

Cependant, l'utilisation du système de différenciation des Ac

antinucléaires, semblerait être une voie possible pour établir le

diagnostic de connectivite mixte.

En effet, les Ac antinucléaires dans la connectivite mixte présentent des

titres élevés, contiennent des IgG et des compléments agglutinants.

L'Ag est une ribonucléoprotéine qui est sensible au traitement par la

ribonucléase. cette denùère observation permet la différenciation entre

les ANA dans la connectivite mixte et les ANA dans d'autres

pathologies, notamment dans le lupus érythémateux systémique et le

syndrome de Sjbgren (81).

Les Ac anti-RNP précipitent les complexes U1(snRNA) protémes et

réagissent avec les protéines de 7üK, A et C et les Ac anti-Sm

précipitent des complexes contenant les petits ARN Ul, U2, U4, US,

et U6 et réagissent avec les protéines BIB' et D.

Pour démontrer l'utilité clinique des Ac anti-U1snRNP, des auteurs

ont essayé de déterminer si l'Ac anti-68kDaUlsnRNP est associé à la

connectivite mixte et non au lupus érythémateux systémique en

évaluant la corrélation entre les anti-U1snRNP déterminés et les signes

cliniques spécifiques.

Ainsi, les IgG contre les 68kDaUlsnRNP ne seraient pas toujours

associées avec un aspect spécifique de connectivite mixte à anti-RNP

positif.

Aucune information utile ne pourrait être obtenue par la surveillance

permanente du titre des IgG anti-68kDaU1snRNP (55). Par contre,

selon Kahn les études à point de départ sérologique ont permis de

constater que la présence de ces anticorps s'associait de manière

significative avec les signes classique des connectivite~mixtes (32).

5-2-4/ Diagnostic

- Dans la première observation, il est basé sur l'association:

.de polyarthrite avec tuméfactior. des articulations

interphalangiennes proximales donnant un aspect gonflé des

doigts

.et de la forte positivité des anticorps anti RNP à 15,8U et de la

présence de facteurs antinucléaires dont le titre est de li 640

- Dans la deuxième observation, il est basé sur l'association:

.de la nécrose pulpaire des deux index évoquant un phénomène de

Raynaud.

.de la sclérodactylie

.de l'ulcération cutanée

.de l'érythème péri-orbitaire bilatéral

.et de la présence d'anticorps anti-RNP àl /2000

- Dans la troisième observation, il est basé sur l'association:

.de polyarthralgies

.de l'aspect boudiné des doigts

.de l'atteinte respiratoire fi type d'insuffisance ventilatoire

obstructive.

.des atteintes valvulaires cardiaques

.de l'anémie

.et de la forte positivité des anti-RNP à 11,5U

1/ évaluation des critères classiques sur nos observations

- Observation N°l:

cette observation ne satisfait pas le minimum de critères requis dans

les groupes de critères proposés pour le diagnostic du syndrome de

Sharp. Mais elle demeure valable du fait de la forte positivité des anti

RNP. Les explorations paracliniques n'ont pas été optimales pour

permettre de mettre en évidence d'autres atteintes viscérales, séreuses

ou hématologiques.

L'association d'une polyarthrite, d'un vitiligo et d'une mélanodermie

dans cette observation, évoque bien un syndrome auto-immun

multiple. Ce cas pourrait être considéré aussi comme une connectivite

indifférenciée qui, selon Kahn se définit comme une présentation

« embryonnaire» de différentes maladies systémiques, se fondant sur

l'association d'une ou deux manifestations cliniques et d'une anomalie

biologique de type auto-immune (32).

- Observation N°2:

· selon la classification de Alarcon-Ségovia : le critère sérologique est

satisfait mais deux critères seulement ont été satisfaits sur trois.

· selon la classification de Kahn: en dehors du critère sérologique et du

phénomène de Raynaud, aucun des trois critères restants n'est satisfait.

· selon la classification de 5harp : un seul critère majeur (phénomène

de Raynaud) et le critère sérologique sont satisfaits.

Selon la classification de Kasukawa: nous notons la présence d'un

symptôme commun (phénomène de Raynaud) , la positivité des

anticorps anti-RNP et la présence d'un signe d'au moins deux

connectivites (la sclérodactylie signe de sclérodermie systémique et

l'érythème péri-orbitaire, signe de lupus érythémateux systémique).

Nous pouvons en conclure que notre deuxième cas répond bien aux

critères de classification japonaise de Kasukawa mais pas aux autres

critères.

- Observation N°3

. Selon la classification de Alarcon-Ségovia: le nombre de critères

requis pour poser le diagnostic n'est pas satisfait.

. Selon la classification de Kahn: le nombre de critères requis pour

poser le diagnostic n'est pas satisfait aussi.

. Selon la classification de Sharp: trois critères majeurs (atteinte

pu;m0naire, doigts gonflés, anti-RNP fortement positifs et anti-Sm

négatifs) et trois critères mineurs (anémie, leucopénie, polyarthrite)

sont satisfaits. Un diagnostic probable peut alors être posé à partir de

ces critères.

. Selon la classification de Kasukawa: nous notons la présence d'un

symptôme commun (doigts gonflés), la présence de deux signes

pseudolupiques (leucopénie et polyarthrite), d'un signe

pseudosclérodermique (fibrose pulmonaire) et la positivité des anti

RNP. Donc selon ces critères, le' diagnostic de syndrome de Sharp peut

être posé.

En définitive, les critères de Sharp et de Kasukawa présentent une

meilleure sensibilité pour notre étude.

2/ Sensibilité et spécificité des critères proposés

Dans une étude comparative des quatre groupes de critères pour isoler

ceux qui identifient le mieux les patients ayant une connectivite mixte,

ceux de Alarcon-Ségovia et de Kahn auraient une sensibilité de 62,5%

et une spécificité de 86,2%; ces résultats pourraient être améliorés par

l'usage du terme « myalgie» au lieu de « myosite» dans la définition.

Ceci pourrait augmenter la sensibilité à 81,3% sans diminuer la

spécificité.

Les critères de Alarcon-Segovia et de Kahn seraient donc les meilleurs

critères de classification pour définir la connectivite mixte (8). Selon

Kahn, les critères proposés par Alarcon-Segovia sont les plus simples

et s'appliquent à tous les cas (44).

Dans une autre étude portant sur 80 patients présentant une

connectivite mixte, 32 patients avaient les 5 manifestations décrites

dans les critères de Alarcon-Segovia; 38 patients avaient 4

manifestations et 10 patients avaient 3 manifestations.

La sensibilité de 3 ou plus de ces critères cliniques pour la connectivite

mixte était de 100% (2).

Pour évaluer la fiabilité des 3 différentes classifications proposées par

Sharp, Alarcon-Segovia, et Kasukawa, des auteurs (16) ont observé

l'évolution de 50 pa jents diagnostiqués comme connectivite mixte et

ont déterminé l'appartenance au système HLA. A,B et l'Ag DR parmi

38 des patients.

Le résultat montrait que 26,9% des patients diagnostiqués comme une

connectivite mixte ont postérieurement développé une autre

cannectivite.

Parmi les patients diagnostiqués comme une connectivite mixte,.

répondant aux critères de Sharp, 4,3% ont développé une sclérodermie

systémique progressive, mais parmi les patients répondant aux critères

de Kasukawa non aux critères de Sharp, 30,4% ont développé une

autre connectivite et parmi les patients répondant aux critères de

Alarcon-Segovia non aux critères de Sharp, 44,4% ont développé une

autre connectivite .

Dans la fréquence de l'Ag DR et DRS, il y' aurait des différences

significatives entre les patients répondant aux critères de Sharp et le

groupe témoin mais pas de différence significative entre les patients ne

répondant pas aux critères de Sharp et le groupe témoin.

Selon ces auteurs, la connectivite mixte serait une affection

rhumatismale distincte et Les critères de Sharp seraient plus fiables

pour le diagnostic évolutif.

IL est certain que le diagnostic de connectivite mixte repose

maintenant sur le dépistage des Ac anti-RNP mais, des études

cliniques comme celles de la motilité oesophagienne, des échanges

gazeux pulmonaires, et de la mobilité articulaire majeure, lesquels

symptômes pouvant apparaître tôt dans la connectivite mixte, seraient

aussi importantes pour le diagnostic. Et elles le seraient plus que les

études anatomiques des lésions dévelop?ées tardivement (87).

5-2-5/ Pronostic

Le syndrome de Sharp se caractérise par un pronostic favorable en

général.

Le taux de survie des connectivites mixtes serait à peu près identique à

celui des L.ES.

Meyer (60) estime que le taux de survie dans la maladie lupique, toutes

formes confondues est de 85 à 95% à 5 ans et de 80 à 85% à 10 ans.

Ceci confirme l'excellent pronostic revendiqué par Sharp. Mais, selon

des données ret~ucilli('s dans la littérature, ce pronostic serait assombri

par la possibilité de sur v'enue d'atteintes viscérales graves.

Dans une étude menée sur le pronostic à long terme dans la

connectivite mixte, 62% des malades avaient un pronostic favorable

La mortalité est en général due à r atteinte secondaire de certains

organes et au risq ue accru d'infections..

Le diagnostic de certaines de ces complications est malheureusement,

souvent posé à l'autopsie.

Dans la série de Tojo, les causes de mort les plus fréquentes seraient les

complications pulmonaires (43%) et cardiaques (18%). Dans les 3 séries

rapportées par Tojo, Kahn et Sharp, et dans d'autres études,

['hypertension pulmonaire serait la cause la plus fréquente de décès

dans la connectivite mixte (14, 32).

5-2-6/ Aspects thérapeutiques

La réponse au traitement corticoïde est en général favorable.

Mais des complications liées à la corticothérapie au long cours peuvent

survenir, nécessitant l'arrêt du traitement et le recours à d'autres

médicamen ts.

1/ les moyens thérapeutiques

1-1/ les anti-inflamrnatoires

Ce sont les corticostéroïdes qui sont utilisés en première intention. Il

s'agit de:

la prednisone

la méthylprednisolone

Les principaux inconvénients des corticoïdes sont liés à leur utilisation

prolongée.

Les observations initiales de connectivites mixtes suggéraient une

bonne réponse aux corticoïdes et un pronostic favorable cependant,

certaines complications telle que l'hypertension artérielle pulmonaire

nécessiteraient des thérapies plus agressives et prolongées (100).

1-2/ k's immunosuppresseurs

Sont <.'n gt'né'ral utilisés dans le traitement de la connectivite mixte, en

complément de la corticothérapie; mais peuvent être utilisés seuls. les

agents immunosupnresscurs utilisés dans les connectivites en général,

· le cyclophosphamide

· le méthotrexate

· l'azathioprine

· la ciclosporine

La littérature abordant l'utilité de ces agents immunosuppresseurs

cytotoxiques, consiste presque entièrement en succès anecdotiques.

Quoique des données convaincantes ayant prouvé que l'utilisation de

ces agents avec ou sans les corticostéroïdes est supérieure à la thérapie

avec corticostéroïdes seuls, la littérature aurait suggéré un léger

()véintdgl' de survit' Ù Jong terme qUéirld on adjoint l'azathioprine ou le

cyclophosphamidt' au tJ ditement par la prednisone (56).

les immunosuppresseurs auraient en général un pouvoir de

suppression de l'inflammation et permettraient une réduction des

doses de corticoïde. La ciclosporine inhiberait les cellules T activées et

aurait une influence favorable sur les cellules T périphériques (53).

Le recours aux immunosuppresseurs est souvent nécessaire dans

certaines complications des connectivites mixtes. Lahaye (49) a obtenu

une guérison au bout de deux mois de traitement par les

immunosuppresseurs associés aux corticoïdes à forte dose, dans

l'hypertension artérielle pulmonaire sévère. Le méthotrexate serait

recommandé dans les myosites sévères, réfractaires aux corticoïdes

(69). Dans le traitement d'une hyperglycémie réfractaire compliquant

une connectivite mixte, une réponse fcworable aurait été obtenue avec

la ciclosporine (47).

Cependant, la toxicité de ces produits (surtout avec le

cyclophosphamide) limiterait leur utilisation. La survenue de

pneumopéritoine chez une patiente traitée par cyclophosphamide a été

rapportée (71).

Des réactions cutanées sévères ont été observées chez 4 patients

traités par le méthotrexate dont 2 présentaient un lupus érythémateux

systémique, 1 présentant une polyarthrite rhumatoïde et 1 présentant

un syndrome de Sharp. Ces lésions consistaient en papules

érythémateuses indurées qui correspondaient histologiquement en un

infiltrat inflammatoire composé d'histiocytes entre les fibres collagènes

du derme (26). La survenue d'infection au cours des traitements par les

immunosuppresseurs constituerait un risque fatal et amènerait dans

certaines situations, l'arrêt de leur utilisation (13).

1-3/ les modificateurs de la réponse biologique

ce sont principalement les cytokines, en particulier l'interféron.

L'application de ces modificateurs des réponses biologiques est appelée

traitement biologique en général, et précisément dans ce contexte, il

s'agit d'une immunothérapie non spécifique.

L'interféron agit selon les doses, en stimulant ou en inhibant les

réyor.ses immunitaires humorales et cellulaires et également en

modifiant l'activité des macrophages et des cellules natural killers.

Entre autres propriétés, l'interféron augmente la sensibilité aux

immunosuppresseurs cytotoxiques (57).

2/ traitement

Dans la première observation, le traitement a reposé sur la

corticothérapie à base de prédnisone. Cette corticothérapie n'a pas

empêché la survenue d'un choc resté inexpliqué.

Dans la deuxième observation, le traitement a consisté en celui du

phénomène de Raynaud dans sa forme compliquée avec une nécrose

pulpaire. Ce traitement a reposé sur les inhibiteurs calciques et les

prostaglandines.

Dans la troisième observation, une corticothérapie à dose

rhumatologique a été instituée. Le methotréxate n'ayant pas amélioré

les fonctions respiratoires a entrainé le recours à l'azathioprine.

Les complications pulmonaires peuvent requérir l'utilisation des

immunosuppresseurs mais, d'autres alternatives sont proposées tels

que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (6, 54). Les rétinoïdes

auraient aussi une réponse favorable dans le traitement des

connectivites mixtes aux mêmes doses que dans le psoriasis (96) .

VII CONCLUSION

A partir de trois cas de syndrome de Sharp observés chez des patientes

noires africaines d'origine sénégalaise, nous avons ainsi passé en revue

la littérature.

Depu is sa découverte il y' a une trentaine d'années, ce syndrome a

suscité beaucoup d, controverses.

La difficulté majeure réside d'abord dans la définition d'un cadre

nosologique pour les syndromes auto-immuns multiples, ensuite dans

la classification permettant une identification de ce syndrome en tant

qu'entité clinique et sérologique parmi les connectivites.

Ces phénomÈ''les immunologiques jouent un rôle prépondérant dans la

pathogénie de ce syndrome.,

Son étiologie reste inconnue, cependant il a été établi qu'il relève d'une

origine multifactorielle de nature génétique, infectieuse, hormonale,

psychologique, toxi-médicamenteuse, alimentaire et métabolique.

La plupart des études ont révélé une forte association de ce syndrome

avec le système HLA.

Sharp et Coll. ont défini ce syndrome pour la première fois comme une

« mixed connective tissue disease », c'est-à-dire une connectivite mixte,

donc associant de façon variable, de~ signes de plusieurs connectivites

majeures.

Sa description clinique, du fait de l'intrication des signes, constitue

ainsi le point focal de nombreuses discussions. IL se caractérise par des

signes d'emprunt pouvant être de différents ordres et c'est la positivité

des anticorps anti-RNP à un titre très élevé qui l'individualise. IL

arrive que dans le cadre de ce syndrome que l'on trouve l'association

avec d'autres maladies auto-immunes. En ce moment, on peut

observer le déplacement du cadre nosologique vers un syndrome

auto-immun multiple.

Les chevauchements qui caractérisent le syndrome de Sharp ont amené

différents auteurs à établir des critères de classification dont les plus

connus sont ceux de Sharp, Alarcon-Ségovia, Kahn et Kasukawa.

Tous ces critères présentent des différPnces relatives à leur sensibilité

et à leur spécificité.

Les critères de Sharp, les plus fiables pour le diagnostic évolutif donc

plus sensibles, présentent une spécificité moindre par rapport aux

autres. Par contre, les critères les plus simples pour l'identification de

ce syndrome, sont ceux de Alarcon-Ségovia et Kahn car ils peuvent

s'appliquer à tous les cas. Ces critères évalués par d'autres auteurs

perdraient cependant en sensibilité par rapport à ceux de Sharp mais

gagneraient en spécificité. Les critères de Kasukawa auraient une

sensibilité et une spécificité intermédiaires et posséderaient le même

pouvoir discriminant, qu'ils s'appliquent à une population japonaise

ou ca ucaslenne.

L'élément constant qui caractérise ces différentes classifications et qui

permet entres autres une certitude diagnostique, est la présence à titre

élevé des anticorps anti-RNP avec un aspect moucheté à

l' immunofluorescence.

Depuis les premières publications de Sharp, le pronostic est apprécié

comme étant favorable et le taux de survie serait à peu près identique à

celui du lupus érythémateux systémique.

Mais ce pronostic serait assombri par la survenue de complications

viscérales graves telles que l'hypertension artérielle pulmonaire, cause

la plus fréquente de décès, et les complications cardiaques.

Le diagnostic de ces complications est souvent posé à l'autopsie.

Mais, des moyens comme l'échographie cardiaque et la microscopie

capillaire pourraient aider au diagnostic précoce de ces complications.

Le traitement est surtout basé sur les corticoïdes, mais d'autres moyens

thérapeutiques sont utilisés et ont ainsi nettement amélioré l'efficacité

de la prise en cl.drge. Parmi ces moyens, nous retiendrons les

immunosuppresseurs et les modificateurs des réponses biologiques tel

que l'interféron.

Dans notre étude, nous sommes en présence de trois cas de syndrome

de Sharp dont la certitude diagnostique est basée sur la forte positivité

des anticorps dnti-RNP.

Ces cas, bIen que correspondant à la même affection, présentent des

différences dans leurs manifestations cliniques. Cette diversité dans

nos observations confirme ainsi le polymorphisme souvent décrit pour

cette affection.

Dans la première observation, les signes cliniques ne répondent pas

aux descriptions classiques que l'on retrouve dans les groupes de

critères proposés. Nous sommes plutôt en présence d'une connectivite

gue l'on peut qualifier d'indifférenciée et la forte positivité des

anticorps anti-RNP a rendu possible le diagnostic de syndrome de

Sharp. Par contre, les deuxième et troisième cas répondent bien à

plusieurs critères. Le deuxième cas a pu satisfaire le minimum de

critères requis par Kasukawa et le troisième cas a pu satisfaire le

minimum requis à la fois par Kasukawa et Sharp. Ceci témoigne d'une

plus grande sensibilité des critères de Sharp et de Kasukawa pour

notre étude.

Le traitement était basé sur la corticothérapie dans le premier et le

troisième cas. L'atteinte pulmvnaire à type de fibrose dans ce dernier

cas cl indiqué l'introduction de l'azathioprine à la place du

methotréxate. Dans le déùxième cas, il s'agit d'une prise en charge

symptomatique, particulièrement du phénomène de Raynaud dans sa

forme compliquée de nécrose pulpaire, par un traitement à base

d'inhibiteurs calciques (Nifédipine) et de prostaglandine (Ilomédine).

Un décès est survenu dans un tableau de collapsus cardio-vasculaire.

La réalité de ce syndrome comme entité clinique et sérologique

distincte des autres connectivites a été soutenue par plusieurs auteurs.

Cependant, des divergences subsistent encore par rapport aux critères

de classification et de diagnostic proposés. En effet jusqu'à nos jours,

aucun groupe de critères n'a été unanimement reconnu comme critère

de référence.

Peu de cas provenant de l'Afrique ont été relevés dans la littérature. En

effet, parmi 353 références bibliographiques utilisées par Hayem et

Kahn dans leur étude (32), une seule fait état de connectivite mixte

chez les noirs africains. Mais, la relative rareté de cette affection dans

nos régions pourrait relever en fait d'une sous-évaluation.

Un suivi de l'évolution des syndromes auto-immuns multiples, des

connectivites intriquées et le dépistage systématique des anticorps

anti-RNP chez les patients présentant une coexistence de plusieurs

connectivites pourrait certainement permettre la reconnaissance des

formes inapparentes et méconnues dans nos régions.

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