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La pianta digitalis purpurea, così
chiamata per la sua somiglianza alle dita
di un guanto fu scoperta nel XVI sec e fu
considerata veleno, sino a quando William
Withering nella seconda metà del ‘700, ne
dimostrò le proprietà cardiotoniche della
foglie della digitale purpurea; benchè non
ne comprendesse il meccanismo d’azione
sul cuore , scrisse: “ ha sul cuore un effetto
che nessun’altra medicazione raggiunge e
che può condurre a guarigione”.
Successivamente, nel corso degli anni, alla digitale è stata riconosciuta
la capacità di aumentare la contrattilità e quindi la portata cardiaca,
con incremento dei flussi ematici ed in particolare del flusso plasmatico
renale. L’aumento della portata migliora le condizioni di compenso e
riduce la pressione telediastolica ( PTDVS ).
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Digossinemia
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FARMACI ANTIANGINOSI
Servono ad alleviare e prevenire gli attacchi anginosi
TRATTAMENTO
ATTACCHI ACUTI
Ca-ANTAGONISTINITRATI b-BLOCCANTI
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CELLULA
MUSCOLARE
LISCIA
ON
ONcGMP
PKG Myosina-P
Ca2+
cGMP
fosfodiesterasi
Guanilato ciclasi
vasorilasciamento
MECCANISMO DI AZIONE DEI NIRODERIVATI: LIBERAZIONE DI OSSIDO NITRICO (ON)
CELLULA ENDOTELIALE
VASCOLARE
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Effetti dell’Ossido Nitrico(ON)
• Vasodilatazione
• Inibizione proliferazione cellule muscolari lisce
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Effetto di nitrati organici sulla circolazione coronarica. A) Situazione di ischemia
NON trattata. B) i nitrati dilatano i vasi collaterali, quindi permettono un magior
flusso ematico nelle aree sottoperfuse.WWW.SLIDETUBE.IT
DILATAZIONE
Vasi a resistenza
MECCANISMO D’AZIONE NELL’ANGINA
DILATAZIONE
coronarie
POSTCARICO
Lavoro del cuore
spesa energetica
Perfusione miocardio
ischemico
ANGINA VASOSPASTICA
CONTRAZIONE
CONDUZIONE AV
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EFFETTI DEI NITRATI NEL TRATTAMENTO DELL’ANGINA
EFFETTI BENEFICI RISULTATO
Pressione arteriosa Richiesta ossigeno
Vasodilatazione coronarie
epicardiche
Scomparsa spasmo
arterioso coronarico
flusso collaterale Migliorata perfusione del
miocardio ischemico
EFFETTI DANNOSI
Tachicardia riflessa
Contrattilità riflessa
RISULTATO
Richiesta ossigeno
Tempo di perfusione
diastolica indotto dalla
tachicardia
Perfusione miocardica
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NITRATI: FORMULAZIONI
Sono somministrati per INALAZIONE, COMPRESSE SUB-
LINGUALI, CEROTTI TRANSDERMICI O COMPRESSE A LENTO
RILASCIO
Durata d’azione è influenzata dal loro metabolismo
TOLLERANZA
Il fenomeno della TOLLERANZA ai nitrati è di origine multifattoriale
(deplezione di gruppi –SH, ormonale, neurogena etc.)
si verifica con tutti i nitroderivati ed è dose-dipendente; regredisce dopo
sospensione del trattamento per almeno 24h.
Si può ridurre significativamente adottando un schema terapeutico
intermittente e riducendo i dosaggi ai minimi efficaci.
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Effetti indesiderati dei nitrati
• Cefalea
• Arrossamento (flushing)
• Ipotensione
– Talvolta con reazione vasovagale
– Severa, prolungata (> 24 ore) e potenzialmente
pericolosa in associazione con il sildenafil
(controindicazione assoluta!)
– Sincope ( rara)
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FARMACI b BLOCCANTI
Definizione:
I b BLOCCANTI sono antagonisti competitivi
dei recettori b adrenergici
Alcuni di essi si comportano da agonisti
parziali dei recettori b adrenergici
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rilasciamento muscolo
liscio uterino
dilatazione
arterie
muscolari
rilasciamento muscolo
liscio bronchiale
liberazione di
renina
stimolazione
lipolisi
secrezione
di
insulina
secrezione
umor acqueo
stimolazione
glicogenolisistimolazione
neoglicogenesi e
glicogenolisi
stimolazione
automatismo,
contrazione e
conduzione A-V
b
1
b2b
2
b2 b
1
b
1
b
2
b
2b
2
b3
catecolamine
MAPPATURA DEI PRINCIPALI RECETTORI b ADRENERGICI e DELLE RELATIVE FUNZIONI FISIOLOGICHE
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GLI EFFETTI DEGLI ANTAGONISTI DEI b RECETTORI ADRENERGICI SONO DOVUTI AL BLOCCO DELLEINFLUENZE ADRENERGICHE SUI VARI ORGANI E SISTEMI
b1 b2
Frequenza cardiaca diminuita
Velocità di conduzione A-V rallentata
Effetto inotropo negativo:• diminuzione della gittata cardiaca• aumento del volume residuo post-sistolico
Consumo di ossigeno miocardico diminuito
Pressione arteriosa ridotta
Ridotta liberazione di renina
Ridotta secrezione di umor acqueo
Aumento resistenze vie aeree(precipitazione attacchi di asma)
Vasocostrizione arterie muscolari
Diminuzione gluconeogenesi eglicogenolisi
Diminuzione dei tremoriindotti dalle catecolamine
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CLASSIFICAZIONE FARMACODINAMICA DEI b BLOCCANTI
BETA BLOCCANTI PRIVI DI SELETTIVITA’ RECETTORIALE
BETA BLOCCANTI SELETTIVI PER I RECETTORI b1 (CARDIOSELETTIVI)
BETA BLOCCANTI DOTATI DI ATTIVITA’ SIMPATICOMIMETICA INTRINSECA (I.S.A.) e/o BETA BLOCCANTI con attività VASODILATANTE
PERIFERICA
1° Generazione
b-bloccanti NON
Selettivi
2° Generazione
b1-bloccanti
selettivi
3° Generazione
b-bloccanti
vasorilasciamento
periferico
PROPANOLOLO ATENOLOLO,
METOPROLOLO
BETAXOLOLO
LABETALOLO
CARVEDILOLO
NEBIVOLOLO
1. Agonismo b2
2. Antagonismo a1
3. altroWWW.SLIDETUBE.IT
idrofilia
min max
lipofilia
minmax
Propranolo Alprenololo Oxprenolo
Atenololo
SotaloloCeliprololoNadololo
Metoprololo
metabolismo epatico (100%)
intenso metabolismo di primo passaggio
variazioni inter-individuali
emivita breve
bassa biodisponibilità (10-50%)
alto legame farmaco-proteico
passaggio nel sistema nervoso centrale
eliminazione prevalentemente renale (60-100%)
minore assorbimento gastro-intestinale
emivita più prolungata
minori variazioni interindividuali
basso legame farmaco-proteico
CLASSIFICAZIONE FARMACOCINETICA DEI BETA BLOCCANTI
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LE INDICAZIONI DEI b BLOCCANTI
INDICAZIONI CARDIOVASCOLARI
Angina pectoris
Prevenzione secondaria dell’infarto
Insufficienza cardiaca
Ipertensione
Aritmie cardiache
Cardiomiopatia ipertrofica
INDICAZIONI EXTRACARDIACHE
Tireotossicosi
Manifestazioni somatiche dell’ansia
Glaucoma
Profilassi dell’emicrania
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Beta-bloccanti
inibizione della
secrezione di
renina
(b1)
diminuzione di
frequenza
e contrattilità
(b1)
azione sui centri di regolazione
della funzione cardiovascolare
(solo molecole liposolubili)
prostaciclina
liberazione di sostanze
vasoattive
(?)
riaggiustamento della sensibilità
dei barorecettori
(?)
b2
blocco di recettori presinaptici
(b2)
facilitanti la liberazione
di noradrenalina
IPOTESI SUL MECCANISMO D’AZIONE ANTI-IPERTENSIVO DEI BETA-BLOCCANTI
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CALCIO ANTAGONISTI
Si dividono in tre classi:
Difenilalchilamine Benzotiazepine Diidropiridine
verapamil diltiazem
Non sono selettivi:
hanno effetti sul
cuore (ma minori
del verapamil) e
sui vasi
nifedipina (1° generazione)
amlodipina (2° generazione)
Felodipina (2° generazione)
Nicardipina (2° generazione)
Selettivi per i vasi
Non sono selettivi:
hanno effetti sul
cuore e sui vasi
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Meccanismo d’azione dei calcioantagonisti nell’angina pectoris
• Aumento dell’apporto miocardico di ossigeno– Vasodilatazione coronarica
– Abolizione del vasospasmo coronarico
– Aumento della perfusione subendocardica ed alle aree ischemiche
• Riduzione consumo miocardico di ossigeno– Vasodilatazione periferica / riduzione PA
– Riduzione contrattilità miocardica (verapamile, diltiazem)
– Riduzione frequenza cardiaca (verapamile, diltiazem)
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MECCANISMO DI AZIONE DEI CALCIO-ANTAGONISTI
Nel CUORE questo ingresso
innesca la liberazione di Ca2+ dal
reticolo sarcoplasmatico e dai
mitocondri
Il calcio entra nelle cellule
muscolari grazie a canali
sensibili alla differenza di
potenziale (canali del Ca2+
voltaggio dipendenti)
La concentrazione
intracellulare di calcio gioca un
ruolo fondamentale per la
contrazione del miocardio e per
il tono del muscolo liscio dei vasi
I calcio-antagonisti bloccano
l’entrata di calcio legandosi ai
canali di tipo L del muscolo
cardiaco e della muscolatura
liscia dei vasi coronarici e
periferici.
Ca-Calmodulin
MLCK
contraction
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• amlodipina (NORVASC della Pfizer, ANTACAL, MONOPINA) 5mg & 10mg
• felodipina (FELODAY della AstraZeneca, PLENDIL, PREVEX) 5mg & 10mg
• barnidipina (LIBRADIN della Sigma Tau, OSIPINE della Yamanounchi, VASEXTEN della
Italfarmaco) 10mg & 20mg
• isradipina (LOMIR SRO della Novartis, CLIVOTEN, ESRADIN) 5mg
• lacidipina (LACIPIL della GSK, LACIREX della Guidotti, ecc.) 4mg & 6mg
• lercanidipina (ZANEDIP della Recordati, LERCADIP, CARDIOVASC) 10mg & 20mg
• manidipina (IPERTEN della Chiesi, VASCOMAN della Takeda Caber) 20mg
• nicardipina (NICARDAL, NIMICOR, PERDIPINA, ecc.) 20mg & 40mg
• nifedipina (ADALAT della Bayer, NIFEDICOR, ecc. generico) 20mg, 30mg, 60mg «CRONO»
• nisoldipina (SYSCOR) 10mg
• nitrendipina (BAYPRESS, DEITEN) 20mg
• diltiazem (TILDIEM, ecc. generico)
• verapamil (ISOPTIN, ecc. generico)
• gallopamil (PROCORUM, ALGOCOR) 50mg & 100mg WWW.SLIDETUBE.IT
AUMENTO DEL
PERIODO
REFRATTARIO
DEL NAV
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Amiodarone: Farmacocinetica
• Biodisponibilità: 40-70%
• Inizio comparsa degli effetti di tipo beta bloccante
a 5-10 gg efficacia antiaritmica a 5-6 settimane
dall’inizio terapia
• Metabolismo epatico / Metabolita attivo:
desetilamiodarone
• Accumulo in polmoni, fegato, tess. adiposo, cute,
cornea.
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Amiodarone: posologia e modalità di
somministrazione
• Per via orale
– 1a settimana: 400 mg x 3/die
– 2a settimana: 400 mg x 2/die
– 3-4a settimana: 200 mg x 2-3/die
– Successivamente: minima dose efficace: 200-400 mg/die /
possibile intervallo di 1-2 giorni
– Controlli ogni 1-3 gg. dell’ECG nelle prime settimane
/(ospedalizzazione)
– In assenza di carico: steady state in 256 gg!
• Per via e.v.
– 2.5-10 mg/kg in 20-30 min + infusione continua
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Amiodarone: indicazioni
• Tutte le tachiaritmie sopra- e ventricolari
– Cardioversione e profilassi delle recidive
• Prevenzione della morte improvvisa (effetto
antifibrillatorio)
– Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
– Postinfarto (pz. non beta bloccati)
– (Insufficienza cardiaca)
• Cardiomiopatia dilatativa idiopatica (?)
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Amiodarone: Effetti collaterali
• Dose dipendenti (n.s. vs placebo a 300 mg/die)
• Fibrosi polmonare (rara con < 300 mg/die)
• Epatopatia (> enzimi epatici; cirrosi epatica rara)
• Cutanei (fotosensibilizzazione, colrazione bluastra)
• Microdepositi corneali
• Ipertiroidismo (1-2%) ipotiroidismo (2-4%)
• Disturbi gastroenterici
• Bradiaritmie
• Tachiaritmie (eff. proaritmico raro)
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Aspirina 100mg (aspirenetta) è utilizzata per prevenire l’infarto ed
ogni evento associato alla malattia coronarica, nella prevenzione
dell’ischemia cerebale e per diminuire la mortalità post-infarto.
1. acetilazione irreversibile della COX1 piastrine (vita piastrine
~10g)
2. effetto rapido che si instaura nella circolazione portale
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• L’aspirina rimane la pietra miliare della prevenzione farmacologia della trombosi arteriosa.
• Il dosaggio terapeutico oscilla tra i 75 ed i 150 mg.
• Gli effetti lesivi gastrointestinali aumentano con l’aumentare della dose.
• Comunque va ricordato che al dosaggio pari o superiore a 75 mg al di il rischio assoluto di un’emorragia intracranica è inferiore ad 1 per mille pazienti per anno di trattamento. Non vi è con l’aumento della dose un incremento dei rischi di emorragia intracranica quindi tenendo presente che nei pazienti con malattia vascolare aterosclerotica la principale causa di ictus è quella ischemica occorre ottimizzare il dosaggio dell’aspirina facendo un bilancio tra il dosaggio terapeutico e gli effetti collaterali gastro-intestinali in corso di terapia cronica.
Aspirina a basse dosi
Trattamento dell’angina
cronica stabile
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• Essi agiscono hanno degli effetti antitrombotici simili a quelli dell’aspirina.
• Il primo ha meno effetti collaterali rispetto al secondo tra cui la neutropenia e la piastrinopenia
• Soprattutto il primo è molto più costoso dell’aspirina, ma devono essere presi in considerazione nei pazienti con intolleranza all’aspirina e rischio significativo di trombosi arteriosa.
• Come sappiamo se ne fa un uso combinato in alcune patologie coronariche ma nell’AS il suo uso allo stato attuale non è giustificato.
CLOPIDOGREL E TICLOPIDINA
Trattamento dell’angina
cronica stabile
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Terapia Medica – Malattie cardio-vascolari – Scompenso
cardiaco
Diuretici
In associazione alla restrizione di Na e liquidi
Non determinare una eliminazione di liquidi troppo rapida, per evitare una deplezione di volume intravascolare
Controllare funzione renale ed elettroliti
• Diuretici dell’ansa (furosemide, torasemide, acido etacrinico)• Da utilizzare nei pazienti in cui si desidera diuresi significativa e nei
pazienti con ridotta funzione renale
• Furosemide riduce acutamente il precarico determinando, se somministrata e.v., vasodilatazione diretta: utile in scompenso cardiaco grave, in edema polmonare acuto
• Diuretici tiazidici (idroclorotiazide, clortalidone)
• Nei pazienti con funzione renale normale in cui si desidera solo lieve incremento della diuresi
• Risparmiatori di potassio (antialdosteronici: spironolattone)
• Da soli non realizzano un effetto diuretico potente
• Spironolattone a basso dosaggio migliora la sopravvivenza
• Rischio iperkaliemia, accentuato dall’uso concomitante di ACE-inibitori o FANS e dalla presenza di insufficienza renale
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Terapia Medica – Malattie cardio-vascolari – Scompenso cardiaco
Agenti inotropi
• Farmaci simpaticomimetici
Effetti, sia benefici che avversi, determinati da stimolazione dei recettori miocardici -adrenergici
Principale effetto collaterale: effetto aritmogeno
Necessità di attento monitoraggio emodinamico ed ECG
• Dopamina• Effetto inotropo positivo si realizza a dosi di 2-8 g/kg/min e.v.
ed è secondario alla stimolazione dei recettori 1-adrenergici [dose di 1-3 ng/kg/min determina vasodilatazione renale e mesenterica; dose di 7-10 ng/kg/min determina stimolazione recettori -adrenergici con conseguente vasocostrizione periferica che può essere deleteria in pazienti con insufficienza cardiaca]
• Da utilizzare prevalentemente per la stabilizzazione dei pazienti ipotesi
• Dobutamina• Analogo sintetico della dopamina che stimola selettivamente i
recettori 1-adrenergici (poco i 2 e )
• Iniziare 1-2 ng/kg/min ed aumentare progressivamente fino ad effetto emodinamico desiderato (è meno tachicardizzante)
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Schema di trattamento dell’edema polmonare acuto
• Edema polmonare acuto con pressione arteriosa normale o alta, gittata cardiaca normale o bassa, ipoperfusione sistemica:
– Il paziente va posto in posizione seduta
– Solfato di morfina 2.5mg e.v. ripetibile: riduce l'ansia e dilata le vene polmonari e sistemiche
– Furosemide (iniziare con 20-40 mg e.v.) potente venodilatatore, riduce la congestione polmonare dopo pochi minuti dalla somministrazione e.v., prima che inizi la sua azione diuretica (salasso bianco)
– Nitroglicerina e.v.:potente venodilatatore (riduce il ritorno venoso)
• Edema polmonare acuto con ipotensione arteriosa sistemica moderata (sistolica 70-100 mmHg), gittata cardiaca normale o bassa, ipoperfusione periferica presente:
– Dobutamina per migliorare la contrattilità miocardica. Dosaggio iniziale 2-3μg/Kg/min
– Nitroglicerina o nitroprussiato e.v. se la pressione arteriosa è > 100mmHg.
• Edema polmonare acuto con ipotensione arteriosa spiccata (sistolica<70), funzione cardiaca depressa, ipoperfusione sistemica importante
– Dopamina (4-5 μg/Kg/min) per la sua azione inotropa positiva associata a quella vasopressoria α1-agonista. Se non si ottengono valori pressori superiori o uguali a 80 mmHg si può associare Noradrenalina in infusione continua
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Ipertensione arteriosa
4. Inibitori del sistema renina-angiotensina
4.1. Inibitori dell’enzima di conversione da angiotensina I a II (ACE-inibitori)
• Captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, fosinopril– Possono avere effetti benefici nei pazienti con concomitante insufficienca cardiaca o
malattie renali
– Possono ridurre il tasso di mortalità, infarto miocardico e ictus nei pazienti con insufficienza cardiaca o bassa frazione di eiezione
– Sono molto efficaci nella ipertensione con renina elevata
– Meccanismo d’azione• Riducono le resistenze vascolari periferiche senza aumentare la gittata cardiaca, la frequenza e la
contrattilità
• Bloccano la produzione di angiotensina II, un vasocostrittore, inibendo competitivamente l’ACE con conseguente vasodilatazione arteriosa e venosa e natriuresi
• Riducono la secrezione di aldosterone con conseguente lieve natriuresi e risparmio di K
• Aumentano i livelli di bradichinine vasodilatatrici
• Alcuni stimolano direttamente la produzione di prostaglandine vasodilatatrici
• Non causano tachicardia riflessa
• Utili nei diabetici perché riducono insulino-resistenza e ritardano danno renale
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Ipertensione arteriosa
–Effetti collaterali
• TOSSE SECCA (20%)
• Captopril: disturbi del gusto, leucopenia, glomerulopatia
con proteinuria
• Peggioramento della funzionalità renale in pazienti con
preesistente insufficienza renale
• Possono determinare IPERKALIEMIA, per cui devono essere
usati con cautela in pazienti con ridotto filtrato glomerulare
e in pazienti trattati con diuretici risparmiatori di k
• Controindicati in gravidanza
• Aumento degli enzimi epatici
• Angioedema e sincope da prima dose
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Terapia Medica – Malattie cardio-vascolari – Ipertensione arteriosa
4.2. Antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (ARA)
• Losartan, valsartan, irbesartan
– Sono efficaci
– Sono un’utile alternativa nei pazienti con insufficienza cardiaca che non tollerano ACE-inibitori
– Meccanismo d’azione
• Antagonizzano gli effetti vasocostrittori sulla muscolatura liscia con conseguente riduzione delle resistenze vascolari periferiche
• Non aumentano i livelli di bradichinina, che possono essere responsabili di alcuni effetti collaterali degli ACE-inibitori
– Effetti collaterali
• Raramente tosse
• Rari: angiodema, reazioni allergiche, rash cutaneo
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Ipertensione arteriosa
6. Farmaci per l’emergenza ipertensiva
6.1. Nitroprussiato di sodio e.v.
• E’ il farmaco di scelta nella maggior parte delle emergenze
• Vasodilatatore arterioso e venoso diretto
• Riduce rapidamente la PA
• Ha breve durata di azione
• Preferibilmente limitare l’uso a 48-72 ore per evitare intossicazione, se
insufficienza renale, da tiocianato (parestesie, tinnito, visione offuscata,
delirio, crisi comiziali) e, se insufficienza epatica, da accumulo di
cianuro (acidosi metabolica, dispnea, atassia, sincope)
6.2. Nitroglicerina e.v.• Da utilizzare nei casi in cui è controindicato il nitroprussiato
(insufficienza coronarica, renale, epatica)
• Da preferirsi nell’ipertensione moderata in corso di ischemia coronarica
acuta
• Nifedipina sub linguale (Nifedicor) : 5-15 gocce
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T.A.O. : trattamento anticoagulante orale
Gli anticoagulanti orali riducono la normale capacità del
sangue di coagulare e vengono utilizzati nei pazienti che
presentano un maggior rischio di trombosi.
I farmaci attualmente disponibili in Italia sono il Coumadin
5mg ed il Sintrom 4mg ed 1mg.
Ogni paziente risponde in maniera diversa al farmaco per cui
non si può somministare una dose fissa, ma variabile secondo
il livello di anticoagulazione necessario ( range terapeutico )
L’effetto della terapia anticoagulante ( T.A.O.) è misurato
con l’ INR su un prelievo di sangue che occorre ripetere
periodicamente per adeguare la dose di farmaco
I.N.R.
Il Tempo di Protrombina è un test di laboratorio che
misura il livello di coagulazione del sangue si esprime
in INR ( Rapporto Internazionale Normalizzato ) che
rende uniformi i risultati indipendentemente dal tipo di
reagenteutilizzato, in questo modo i valori di INR dei
diversi laboratori sono sovrapponibili .
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DIURETICI DELL’ANSA
FUROSEMIDE
BUMETANIDE
ACIDO ETACRINICO
PIRETANIDE
l’acido etacrinico è un derivato
dell’acido fenossiacetico,
mentre gli altri composti sono
sulfonamidi
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