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Konsensuspapier IVIg bei

neurologischen Erkrankungen

Thomas Berger MD, MSc Neuroimmunological and Multiple Sclerosis Clinic & Research Unit Clinical Department of Neurology Innsbruck Medical University thomas.berger@i-med.ac.at some slides provided by

W. Löscher, Innsbruck, and K. Vass, Vienna © 2011, Berger T

homas

Intravenous immunoglobulins clinical indications/uses

A. Replacement (low dose) therapy 1)  Primary immunodeficiency diseases

2)  Secondary immunodeficiency:

- B-cell malignancies

- HIV infections

B. Immunomodulation (high dose) 1)  Hematological diseases

- idiopathic thrombocytopenic purpura - acquired immune thrombocytopenias - autoimmune neutropenia - autoimmune hemolytic anemia - Parvovirus B19- assoc. red cell aplasia - antifactor VIII autoimmune disease - acquired von Willebrand‘s disease

2)  Neuroimmunological diseases

3)  Rheumatic diseases - Kawasaki disease - ANCA-positive systemic vasculitis - Polymyositis - Dermatomyositis - Antiphospholipid syndrome - Rheumatoid arthritis - Systemic Lupus Erythematodes

4) Dermatological diseases - Toxic epidermal necrolysis - autoimmune skin blistering diseases

5) other conditions - Graft versus host disease - sepsis syndrome

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roots and peripheral nerves

neuromuscular junction

Multiple sclerosis Stiff Person Syndrom Rasmussen Encephalitis Paraneoplastic disorders

Alzheimer dementia Narkolepsy Postpolio Syndrom

Sensory ganglionitis

Polyradiculoneuritis (GBS, CIDP, MFS) Demyelinating monoclonal

anti MAG polyneuropathy Multifocal motor neuropathy

Neuromyotonia

Myasthenia Gravis Lambert Eaton Syndrom

IVIG and autoimmune/inflammatory CNS & PNS disorders

CNS

Myositis (PM, DM, IBM) © 2011, Berger T

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Intravenous immunoglobulins evidence for use in CNS/PNS disorders

© 2011, Berger T

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Guillain-Barré Syndrome

IvIG compared to PE - equal

Evidence Recommendation GBS I A

IvIG + PE ns

- no data on IVIg efficacy in case of PE failure (and vice versa)

Stangel and Gold 2010; Fergusson et al. 2005; Hughes et al 2007; Cochrane Database Syst Rev. 2006 © 2011, B

erger Thomas

Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy

Dyck et al. 1975 Barohn et al. 1989

Incidence 1-2/100.000 Prevalenz 5/100.000

classic CIDP - MADSAM (Lewis Sumner) – CIAP - sensory CIDP – DADS

symmetric „onset“ > 2 month motor > sensory weakness proximal & distal hypo- or areflexia nerve hypertrophy 10 (50)% rarely cranial nerve palsy atrophy 2/3 chronic progressive, 1/3 relapsing

© 2011, Berger T

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Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy

IvIG compared to placebo - superior IvIG compared to PE – equal (Dyck et al. 1994) IvIG compared to prednisolone – equal (Hughes et al. 2001)

Evidence Recommendation CIDP – Induction I A CIDP – maintenance I A

2g/kg BW over 2-5 days, followed by 1g/kg BW every 3-4 weeks

Stangel et al. 2007; Stangel and Gold 2010 Fergusson et al. 2005; Hughes et al. 2008 Cochrane Database Syst Rev. 2009 © 2011, B

erger Thomas

Multifocal Motor Neuropathy with Conduction Block

m > w (2:1) prevalence ~ 1/100 000

30 – 50a (25 – 70)

UE >> LE asymmetric (94%) distal > proximal (87%)

normal DTR

rarely sensory symptoms

rarely cranial nerve involvement (2%)

commonly no muscle atrophy

fascikulatios, cramps in ~50%

IgM GM 1 antibodies in 40 - 80%

Na-blocking antibodies

© 2011, Berger T

homas

Multifocal Motor Neuropathy with Conduction Block

IvIG compared to placebo - superior

Evidence Recommendation MMN + CB I A

2g/kg BW over 2-5 days, individual maintainance dose/frequency

Stangel et al. 2007; Stangel and Gold 2010 Fergusson et al. 2005; Feasby et al. 2007 Cochrane Database Syst Rev. 2005 © 2011, B

erger Thomas

Inflammatory Myopathy

Incidence 0.6-1.0 / 100.000

Dermatomyositis (DM) Polymyositis (PM) Inclusion body Myositis (IBM)

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Inflammatory Myopathy

DM IvIG compared to placebo – sometimes superior

IBM IvIG compared to placebo – superior (some pts improve)

Evidence Recommendation DM/PM I / II C IBM I (A)

ABN 2005; Stangel et al. 2007; Stangel and Gold 2010; Fergusson et al. 2005; Feasby et al. 2007; Cochrane Database Syst Rev. 2005 © 2011, Berger T

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Myasthenia gravis

Exacerbation IvIG compared to PE – equal 1g/kg == 2g/kg

Chronic no adequate RCTs

Evidence Recommendation Exacerbation I B Chronic IV C

Stangl et al. 2007; Stangel and Gold 2010; Fergusson et al. 2005; Feasby et al. 2007; Cochrane Database Syst Rev. 2006; Zinman et al. 2007 © 2011, B

erger Thomas

Theodore Rasmussen (1910-2002)

Clinical triad: * Epilepsia partialis continua * Progressive mental deterioration * Hemiparesis

CCT/MRI:Hemispheric brain atrophy Biopsy: chronic encephalitis Etiology: autoimmune? Viral? Lab: antibodies against glutamate receptor 3 (?)

Rasmussen Encephalitis

© 2011, Berger T

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Rasmussen Encephalitis

Case reports

Evidence Recommendation IV B

0.4g/kg BW for 3-5 days, 0.4-2.0g/kg BW monthly for 1-5 days

Arias et al. 2006; Stangel and Gold 2010 © 2011, Berger T

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IVIg in MS compared to Placebo

Evidence Recommendation RRMS I C/D

CIS I C

SPMS I E

AE (steroid refractary) II D

PPMS II E

Postpartum III C

Repair/regeneration I E

Stangel and Gold 2010; Gold et al. 2007; Fazekas et al. 2007; Fergusson et

al. 2005; Feasby et al. 2007; Cochrane Database Syst Rev. 2006

MS treatments: IVIg

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Remyelination (in MS) Theiler-Virus-EAE: natural IgM (mAb SCH94.03) >> IgG antibodies bind on surface

antigens of oligodendrozytes and induce remyelination (Rodriguez et al 1987;Rodriguez et al 1990; Asakura et al 1996; Warrington 2000, Bieber et al 2000, Mitsunaga 2002, Pirko 2004, Warrington 2004, Warrington 2007)

Intravenous immunoglobulins mode(s) of action: repair (remyelination)

© 2011, Berger T

homas

IVIg and Remyelination •  Theiler-Virus-EAE:

natural IgM (mAb SCH94.03) >> IgG antibodies bind on surface antigens of

oligodendrozytes and induce remyelination

(Rodriguez et al 1987; Rodriguez et al 1990; Asakura et al 1996; Warrington 2000, Bieber et al 2000, Mitsunaga 2002, Pirko 2004, Warrington 2004,

Warrington 2007)

•  7S IVIg studies in multiple sclerosis:

  Noseworthy et al. Ann Neurol 1998: no effect in optic neuritis

  Noseworthy et al. Ann Neurol 1997: no effect on motor deficits

  Stangel et al. JNNP 2000: no effects on motor improvement.

•  reasons:

- over-enthusiastic study designs/outcome parameters

  - polyclonal IgG’s have no influence on proliferation, differentiation or migration of

oligodendrocytes (Stangel et al. J Neuroimm 1999)

  - natural antibodies = IgM versus 7S IVIg are >90% IgG

Neuroprotection by DMT: intravenous immunoglobulins

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GAM-25 Studie

© 2011, Berger T

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Future

© 2011, Berger T

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Demenz vom Alzheimertyp

morphologisch charakterisiert durch

Amyloidplaques

Neurofibrillary Tangles

Nervenzellverlust

derzeit keine etablierte kausale Therapie

symptomatische Therapie mit Acetycholinesterase-inhibitoren und NMDA Antagonisten

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M. Alzheimer - Immuntherapie

Impfung mit Amyloid-beta Peptid

Peptid polyklonales i.v. Immunglobulin (IVIG)

© 2011, Berger T

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Weiner & Frenkel Nat.Rev.Immunol. 2006 © 2011, Berger T

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M. Alzheimer - Therapie mit i.v. Immunglobulinen

Dodel et al 2004

signifikante Abnahme von Amyloid-beta 1-42 im Liquor

Zunahme von Amyloid-beta 1-42 im Serum

kognitive Parameter gleich bis leicht gebessert

Relkin et al 2005

0,4g/kg alle 2 Wochen

0,4g/kg jede Woche

1.0g/kg alle 2 Wochen

2.0 g/kg jedes Monat

7 Patienten beendeten die Studie, keiner verschlechterte sich kognitiv, 6 verbesserten sich

noch aus

Phase III Studie wird geplant

© 2011, Berger T

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Narkolepsie mit Kataplexie

schwere unwiderstehliche Tagesschl rigkeit

pl zlicher kataplektischer Verlust des Muskeltonus

Kataplexie oft in Zusammenhang mit emotionalen

Ereignissen

Diagnostische Kriterien

Exzessive Tagesschl frigkeit t lich f mindestens 3 Monate

kataplektische Anf le in der Anamnese

Diagnose sollte polysomnographisch belegt sein:

zer

Hypocretin Konzentration im Liquor unter 110ng/L

keine bessere Erkl ung

HLA DQB1*0602 nur unterst zend aber in 85 - 95% positiv

© 2011, Berger T

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Projektionen Hypocretin positiver Neurone Narkolepsie Kontrolle

lateraler Hypothalamus

fassbar

Zeitzer et al Trends Pharmacol. Sci. 2006 © 2011, Berger T

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Therapien

nicht Hypocretin basierte Therapien neue Monamine Reuptake Inhibitoren

neue GABAB

Histamin mediierte H3 Antagonisten oder inverse Agonisten

Hypocretin basierte Therapien Hypocretin 1

nicht Peptid Agonisten

Hypocretin Zell Transplantate

Gentherapie

Immuntherapien Steroide

i.v. Immunglobuline

Plasmapherese

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Narkolepsie und Kataplexie - i.v. Immunglobuline

Lecendreux et al 2003

keine weitere Attacke in den 3 Wochen nach Beginn der Behandlung nach einigen Monaten wieder Zunahme der Attacken

Dauvilliers et al 2004 4 Patienten

Effekt vor allem auf Frequenz und Schwere der kataplektischen Attacken, wenn bald nach Diagnose gegeben

Zuberi et al 2005 4 Kinder (7 bis 15a) mit rezent begonnener Narkolepsie

Fronczek et al 2007 1 Patienin, seit 7 Jahren erkrankt

in offener Phase deutliche Reduktion der Attacken Effekt etwa 3 Wochen

© 2011, Berger T

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Postpoliosyndrom

bei 50% der Poliopatienten nach mindestens 15 Jahren schleichende oder pl zliche neue neurologische Schw he mit

extensiver FatigueMuskel und/oder Gelenksschmerz

he in zuvor befallenen oder auch nicht befallenen Muskeln

neue MuskelatrophieFunktionsverlustK teintoleranzkeine andere Erkl ung

in Europa etwa 250.000 Patienten mit Postpoliosyndrom

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Postpoliosysndrom - Therapieempfehlungen

Acetycholinesteraseinhibitoren (Pyridostigmin)

Rehabilitation

Muskeltraining mit dosierter Belastung

warmes Klima, Hydrotherapie: Effekt auf Fatigue und Schmerzen.

Atemhilfen scheinen zu helfen

Gewichtskontrolle

© 2011, Berger T

homas

Postpoliosyndrom und Immunologie

im R kenmark > 40 Jahre nach Infektion nachweisbar

viele B Zellen

Entz dung im Muskel mit CD8 Zellen

abnorme T Zellsubsets in der Zirkulation

Erh t

OCB im Liquor

erh te Entz dungsmediatoren im Liquor

Ursachen unklar:

persistierende Polioinfektion

polioinduzierte Autoimmunreaktion gegen Nervenzellen und andere ZNS

Bestandteile

sekund e Immunreaktion in keinem Zusammenhang mit der Klinik

© 2011, Berger T

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Postpoliosyndrom und i.v. Immunglobuline

Gonzales et al 2004

16 Patienten mit PPS behandelt mit

Kontrollen mit ONDs (26 Patienten)

Lumbalpunktion 6 bis 8 Wochen vor

Therapie und 6 bis 8 Wochen nach

Therapie

Gonazeles et al. J. Neuroimmunol 2004 © 2011, Berger T

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Postpoliosyndrom und i.v. Immunglobuline

Kaponides et al 2006 14 Patienten, open label

90g IVIG er 3 Tage einmalig

Verbesserung der Lebensqualit , am meisten Vitalit

Farbu et al 2007

25 Patienten, alle gehf i

2g/kg IVIG er 2 bis 4 Tage

Placebo

Gonzales et al 2006

142 Patienten inkludiert, 135 vollst diges Protokoll

IVIG 3x30g wiederholt nach 3 Monaten

prim er Endpunkt Muskelkraft und Lebensqualit

jeweils pro Patient bestimmter Testmuskel (2 OE, 133 UE)© 2011, Berger T

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Muskelkraft

SF36 global

p=0.321 p=0.042

p=0.018 p=0.029

Gonzales et al 2006 - Ergebnisse

Kraftin den Testmuskeln medianer Unterschied 8,6% statistisch

Verbesserung aber klinisch nicht

SF36 insgesamt unver dert,

Schmerz

lediglich bei jenen Patienten mit

physische Aktivit verbessertkeine derung f Ganggeschwindigkeit und Fatigue

© 2011, Berger T

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ftige Anwendungen von i.v. Immunglobulinen

Alzheimerdemenz

Wirksamkeit

Phase 2 abgeschlossen, Phase 3 Studie geplant

Narkolepsie und Kataplexie

bisher nur Einzelfallberichte und sehr kleine Studien

Postpoliosyndrom

nicht signifikanter Effekt

© 2011, Berger T

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intravenous immunoglobulins contraindications & adverse effects

Bonilla 2008

© 2011, Berger T

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Future

Bonilla 2008

5 x 20 ml zu 3.2g / woche max: 40 ml/day

1 x 40 ml zu 3.2g / week

© 2011, Berger T

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