Introduction aux maladies immunoinflammatoires. Tous les phénomènes « dysimmunitaires » ne sont...

Introduction aux maladies immunoinflammatoires

Tous les phénomènes « dysimmunitaires » ne sont pas

autoimmunitaires

Microbe pathogène ou commensal

Antigène de l’environnement

(alimentation, pollens,

poussières, médicaments,…)

Antigène du soi

Immunité adaptative

Immunité naturelle Inflammation

Effets cytopathogènes directs (CTL, anticorps,…)

Ag

PAMP

Maladies «dysimmunitaires» ou immunoinflammatoires

• Interactions « anormales » de l’immunité adaptative – avec un antigène microbien

• Ex. cryoglobulines chez les porteurs HCV, Glomérulonéphrite poststreptococcique

– avec un antigène non microbien de l’ environnement• Ex. rhinite pollinique, maladie sérique

– avec un antigène du soi• Ex. thyroïdites autoimmunes

Interactions anormales de l’immunité adaptative avec un

antigène• Soit parce que l’antigène ne devrait pas être là

– Hépatite C, dispositif interne contaminé

• Soit par dérégulation intrinsèque de l’immunité adaptative– Rupture de tolérance

• Maladies autoimmunitaires sensu stricto

– Perturbations de la balance Th1/Th2• Excès Th2 : atopie• Excès Th1 : sarcoïdose

Dérégulation intrinsèque de l’immunité adaptative

• Multiples facettes– Différenciation– Homéostasie– Activation – Migration – Fonctions effectrices

• Multiples gènes impliqués

Autoimmunité sensu stricto

?

Deux grands types de maladies autoimmunitaires

• Rupture de tolérance fortuite et ponctuelle survenant sur un SI adaptatif « normal »– Exemple : diabète de type I, thyroïdite, Biermer

• Rupture de tolérance survenant comme conséquence d’une dérégulation profonde des réponses du SI adaptatif– Lupus, sclérodermie, Sjögren, …

Dans beaucoup de maladies de système, l’autoimmunité est une conséquence

parmi d’autres de l’anomalie de régulation de la réponse adaptative

• Elle n’est donc pas nécessairement spécifique d’une maladie donnée (cf. anticorps antinucléaires dans de multiples maladies)

• Elle n’explique pas nécessairement toutes les manifestations cliniques de l’affection

• Les autoantigènes reconnus ne sont pas nécessairement les mêmes chez tous les malades qui présentent la même maladie

Dans la plupart des cas, la mise en évidence d’un autoanticorps a peu de

valeur en dehors d’un contexte clinique

Microbe pathogène ou commensal

Antigène de l’environnement

(alimentation, pollens,

poussières, médicaments,…)

Antigène du soi

Immunité adaptative

Immunité naturelle Inflammation

Effets cytopathogènes directs (CTL, anticorps,…)

Ag

PAMP

Maladies «dysimmunitaires» ou immunoinflammatoires

• Interactions anormales de l’immunité naturelle avec les PAMP de bactéries commensales– Crohn?

Maladies «dysimmunitaires» ou immunoinflammatoires

• Interactions anormales de l’immunité naturelle avec les PAMP de bactéries commensales

• Anomalies intrinsèques des réponses de l’immunité naturelle = de la régulation des réponses inflammatoires– Exemple : fièvres familiales méditerranéennes, œdème

angioneurotique, maladies impliquant des polymorphismes du TNF-

Fièvre méditerranéenne familiale

Œdème angioneurotique

Œdème angioneurotique

• Poussées d’œdème non prurigineux, indolore, ne prenant pas le godet et bien délimité touchant le plus souvent la face mais occasionnellement le tube digestif et les voies respiratoires supérieures

L’inhibiteur de C1 (=inhibiteur de C1 estérase)

Œdème angioneurotique et déficit en inhibiteur de C1

estérase• Le déficit se caractérise par une formation accrue

de C2 kinine qui entraîne des effets vasodilatateurs (angioedème) avec conséquences parfois fatales (voies respiratoires, tube digestif)

• Forme génétique– Déficit AD (protéine mutée dont l’activité inhibitrice est

réduite). Fréquence : 1/1000

• Forme acquise– Apparition d’une protéine anormale qui inhibe l’activité

de l’inhibiteur (syndromes lymphoprolifératifs)

Déficit en inhibiteur de C1 estérase

• Diagnostic– Mesure de l’activité inhibitrice de C1 estérase

– Chute de C4

• Traitement– Chronique : augmenter la synthèse par le foie par des

androgènes faibles (danatrol)

– Aigu : préparation d’inhibiteur concentré, acide -aminocaproïque

• Eviter inhibiteurs d’enzyme de conversion

Polymorphismes du gène du TNF-

• Behcet

• Polyarthrite rhumatoïde

• Crohn

• ….

NF- : le facteur transcriptionnel de l’inflammation

Gènes dont la transcription est sous le contrôle de NF-B

Inducteurs de NF-B

Donc boucle d’amplification positive de la synthèse de TNF-a

qui passe par le NF-B

Régulation de l’activité NF-B par le facteur I-B lui même

contrôlé par la kinase IKK (I-B Kinase)

phosphorylation ubiquitination dégradation dans le

protéasome

Sels d’or

Corticoïdes : Synthèse accrue d’I-B

et/ou antagonisme direct de NF-B

Beaucoup de médicaments anti-inflammatoires anciens ou nouveaux sont en fait des régulateurs de l’activité NF-b, soit directement soit via I-b ou via

la kinase de I-b(si la kinase est inhibée, I-b n’est plus dégradé et NF-b n’entre plus dans le

noyau)

Récepteur soluble Etanercept (2 récepteurs p75 avec portion Fc Ig

pour stabiliser)

Anticorps monoclonalInfliximab (IgG1

chimérique)

Le problème avec les mAb murins ou chimériques

Microbe pathogène ou commensal

Antigène de l’environnement

(alimentation, pollens,

poussières, médicaments,…)

Antigène du soi

Immunité adaptative

Immunité naturelle Inflammation

Effets cytopathogènes directs (CTL, anticorps,…)

Ag

PAMP

Une régulation anormale des réponses naturelles peut favoriser

la rupture de tolérance par l’immunité adaptative

Autoimmunité sensu stricto

?

Microbe pathogène ou commensal

Antigène de l’environnement

(alimentation, pollens,

poussières, médicaments,…)

Antigène du soi

Immunité adaptative

Immunité naturelle Inflammation

Effets cytopathogènes directs (CTL, anticorps,…)

Ag

PAMP

Génétique complexe des maladies immunoinflammatoires

• Multiples gènes impliqués à plusieurs niveaux– Réponse adaptative

– Réponse naturelle

– Médiateurs de l’inflammation

• Pénétrance et expression variables• Importance des facteurs d’environnement

– Infections (mimétisme moléculaire)

– Toxiques (ex. Goodpasture)

Réactivité croisée

Peptide du soi

Peptide microbienA

Mimétisme moléculaire• Certains agents infectieux ont des antigènes très

proches d’antigènes du soi (homologie de séquence ou de structure)

• Il peut s’agir d’antigènes T ou d’antigènes B• Dans le contexte infectieux propice à la rupture de

tolérance un tel agent risque de stimuler l’activation de lymphocytes capables de reconnaître le soi

Mimétisme moléculaire

HLA et maladies autoimmunitaires

• Implication directe d’une molécule HLA de classe I ou II ou déséquilibre de linkage avec gène immunorégulateur de la région centrale?

150-200 gènes potentiellement impliqués

Un exemple : l’haplotype HLA A1B8DR3

• nombreuses associations– perte accélérée de lymphocytes CD4+ dans

l’infection par le VIH– diabète de type 1 (et dans une moindre mesure

autres endocrinopathies autoimmunes)– maladie coeliaque– lupus érythémateux systémique– sclérodermie

L’haplotype HLA A1B8DR3

• nombreuses associations– hypogammaglobulinémie commune variable

(CVI)– déficit en IgA– sarcoïdose– cirrhose éthylique– cryoglobulinémie sur hépatite C

Un profil immunoinflammatoire intrinsèquement différent

HLA et autoimmunité vs. HLA et maladie autoimmunitaire

• La génétique des maladies autoimmuni-taires est complexe :– un contexe génétique favorisant l’autoimmunité

elle-même est nécessaire, mais un contexte génétique particulier est en plus requis pour que cette autoimmunité se révèle sous la forme d’une maladie

Le décours clinique d’une maladie immunoinflammatoire

impliquant l’immunité adaptative dépend du type de lymphocyte T

CD4 qui intervient

• Hyper-activation Th2– Maladies liées aux IgE (hypersensibilité de type I)– Maladies liées aux éosinophiles

• Hyper-activation Th1– Granulomes, hypersensibilité de type IV

• Th2>Th1– Maladies liées aux anticorps (non IgE)

• Effets pathologiques directs (hypersensibilité type II) (ex. Goodpasture)

• Complexes immuns circulants (hypersensibilité type III)

Hypersensibilité

• Mode de réponse de l’immunité adaptative face à un antigène (du soi ou du non soi) et qui se manifeste par des effets néfastes pour l’hôte

• L’hypersensibilité est à l’effet protecteur de l’immunité ce que l’effet secondaire du médicament est à son effet thérapeutique

Hypersensibilité

– Ne pas confondre donc hypersensibilité et autoimmunité!

• Des réponses immunitaires physiologiques (dirigées contre des agents infectieux peuvent entraîner une hypersensibilité)

• Une autoimmunité peut exister sans que des manifestations d’hypersensibilité se développent

Les hypersensibilités

Classification de Gell et Coombs