Interaccion farmaco mecanismos moleculares

ACCIONES DE LOS FÁRMACOS

“MECANISMOS

MOLECULARES”

CLASIFICACIÓN DE RECEPTORES DE

MEMBRANAa) Asociados a canales iónicos:

• fijación del ligando altera conformación receptor –canal

modifica flujo de iones

• Aminoácidos y aminas

b) Asociados a proteínas G:• Fijación ligando activa proteína G que activa o inhibe un sist.

Enzimático que regula síntesis 2 mensajeros

• Aminas, aminoácidos, péptidos, eicosanoides.

c) Poseen actividad enzimática intrínseca:• Guanilato-ciclasa, tirosin-cinasa, tirosin-

fosfatasa, serin/treonin-cinasa

• Peptidos y Factores de crecimiento

d) Carecen de actividad intrínseca catalítica:• Asociados a tirosin-cinasas, y cuando receotor es activado

interactua con ellas y es fosforilado

• Citosinas, interferones, y factores de crecimiento

MOLECULAS DE TRANSPORTE

Proteínas Canales Proteínas Transportadoras

Bombas asociadas a ATP

Agua y iones a favor de su gradiente de concentración y potencial eléctrico

Solo fijan pocas moléculas, velocidad mas lenta ,

Son ATPasas

Son macromoléculas proteicas permite el paso de iones en forma masiva

Transportadores :-Unitransportador (favor)-Cotransportador (en contra)-Antitransportador (en contra)

Utilizan energía liberada de hidrólisis del ATP para trasladar iones en contra gradiente

Cambios en su conformación permanecen abierto o cerrados (limitados)

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Transporte Activo

CANALES IONICOS

Flujo pasivo a favor del gradiente

Canales pueden estar abierto permanentemente pero la mayoría del tiempo están cerrados y se activan por:

Despolarización del potencial de membrana

Activación de ligandos extrac. Que interaccionan con dominios de la molécula del canal

Elementos intracelulares por el metabolismo celular.

Fuerzas mecánicas q tensan la molécula del canal

CANALES DEPENDIENTES DEL VOLTAJE

Canales que median conductancia de NA, CA Y K en respuesta al cambio de potencial de membrana.

Propagan potencial de acción en c. excitables y regulan el potencial de membrana y cambios en concentración del Ca intracelular

La actividad de este canal es controlada por:

Activación: sometida abertura del canal en respuesta a cambios del potencial de membrana.

Inactivación: controla la velocidad e intensidad con q el canal se cierra en despolarización mantenida.

1. CANALES DE SODIO

Su abertura= entrada masiva de Na y la despolarización como potencial de acción

Formado x varias subunidades proteicas tras membrana glucosiladas

La subunidad mas voluminosa que forma el conducto del canal es la alfa (porción citoplasmática fosforilada x proteína cinasa A )

El ac. Glutamico q esta en los puntos de los 2 de 4 dominios q constituyen un poro y en los otros 2 hay lisina y alanina

Cargas (-) de carboxilos de ac Glutamico q están en boca externa poro atraen cationes y rechazan aniones.

Cationes con diámetro > 0.3 a 0.5 mm no pasan y los menores pasan si pierden sus moléculas de agua

Este canal tiene sitios de fijación especifica para determinadas toxinas

Su fijación a subunidad Alfa es firme y provoca fenómeno de bloqueo o activación.

2. CANALES DE CALCIO• Están en membrana celular e intracelular de

musculo liso, cardiaco, esquelético, celulasendocrinas, nerviosas, gliales.

• Cinco subtipos (L, N, P, Q y T)

• Neuronas: N y P

• Neuronas, miocitos, c. endocrinas: (T y L)

• N, P y Q: controlan entrada de calcio en neuronas y liberación de sus neurotransmisores.

• L: intervienen despolarización y contracción de Ç cardiaca y c. muscular lisa.

3. CANALES DE POTASIO

Varia en su forma de excitación y conductancia.

Tiene 1 solo dominio pero es análogo a uno de los dominios de los otros canales

La confluencia de 4 dominios o subunidades independientes conforma el canal de potasio.

4. CANALES IÓNICOS ASOCIADOS A

NUCLEÓTIDOS CÍCLICOS

Canales activados por nucleótidos cíclicos (fotorreceptores de conos y bastones sensibles al GMPc y receptores de los cilios de neuronas olfativas sensibles a AMPc

Actúan directamente por fijación de nucleótido a dominio citoplasmático del canal

CANALES IONICOS ASOCIADOS A RECEPTORES

• Son canales en que la abertura o cierra se da x interacción de ligando con receptor

• Tipos:

• Canales en que el receptor extracelular y el canal forman una sola proteína

• Canales iónicos en que el receptor y el canal son parte de diferentes proteínas; acopladas por elementos transductores (prot fijadoras de GTP y 2 mensajeros

• Disociación del ligando con receptor genera cierre rápido del canal.

• Activación de receptor despolarizara o hiperpolariza le membrana

DESPOLARIZANTES:

El receptor GABA a activado x acido gamma amino butírico permite el paso del CL y será híper o depolarizante

Receptor nicotínico (activación por

acetilcolina abre canal y facilita entrada de

NA Receptores ionotroposdel glutamatosasociados a canal Na y K y a canales de Na y Ca

Receptor 5-HT3 (activación x 5 hidroxitriptaminapermite entrada de cationes covalentes)

CANAL NA: RECEPTOR NICOTÍNICO

• No especifico para Na ya q la activación de acetilcolina genera cambios en K y Ca

• Corrientes iónicas x abertura de canal causan en membrana un potencial de acción limitado de intensidad proporcional a moléculas de acetilcolina liberadas

• Es pentamerica con 4 subunidades (alfa duplicada)

• Son 2 moléculas de acetilcolina que deben unirse a subunidad alfa para la abertura del canal.

• La selectividad para cationes se basa en 3 anillos de carga negativa que flanquean región M2 y cada anillo formado x 3-4 cargas negativas.

CANAL CL: RECEPTORES GABBA Y GLICINA

La abertura de este canal provoca hiperpolarizacion de membrana

Estabilizan el potencial de la célula durante la activación de canales excitadores o al producir hiperpolarizacion ya que despolariza y descarga la neuronas.

Neurotransmisores que activan canal son GABA Y GLICINA.

Receptor GABA a Receptor Glicina

Cada subunidad tiene 4 segmentos con M2 formando pared del canal

5 subunidades y en su centro es selectivo pa CL

Entre 5 subunidades forman complejo donde esta canal de Cl y sitios con capacidad pa modular actividad del canal

Hay 3 tipos de subunidades: glicoproteínas alfa y gefirina

Complejo glucosilado y PM DE 275 KD

Las 2 primeras tienen porción Terminal extraÇ, 4 segmentos transmembrana y bucle entre M3 y M4

Entre M3 y 4 hay dominio intraÇsobre la cual ejercen los mecanismos reguladores intraÇsiendo susceptible de fosforilacion x cinasas.

La gerfirina se una un lado a subunidad B y a la tubulina

CANALES ASOCIADOS AL RECEPTOR

GLUTAMATO/ ASPARTATO

Actúan como neurotransmisores.

Los receptores inótropos se denominan de acuerdo con el análogo de aa que actuacomo mas especifico: NMDA, AMPA y kainato

Canal cationico asociado al receptor 5-HT

•El 5-HT3 es el único cuya estimulación produce activación de canales cationicos generando despolarización.•Su activación estimula liberación de neurotransmisores.

SISTEMA DE COTRANSPORTE Y ANTITRANSPORTE

Son sistemas que se acoplan al transporte de un ion a favor del gradiente electroquímico con el movimiento de sustancias en contra de su propio gradiente.

Pa que el Na vaya a favor de gradiente necesita bombas de Na

En nefrona cotransporte de NA-GLUCOSA-NA-AA del tubo proximal.

SISTEMAS ENZIMATICOS DE TRANSPORTE ACTIVO

1. ATPasas tipo P:

• Operan através de estado intermedio de fosforilacion en residuo aspartato

• ATP Na/ K: 3 Na afuera por 2 K adentro

• ATP H/K: salida de K y entrada de CL

• ATP Ca: x cada atp hidrolizado se transportan 2 Ca.

1. ATPasas tipo V

2. ATPasas tipo F

3. ATPasas tipo P170 Y CFTR

Proteína G Heterotriméricas

Fijan nucleótidos de guanina GDP y GTP

Poseen actividad intrínseca de GTPasa

Intervienen en la traducción y el tráfico de señales intracelulares por la activación de GPCR

Proteínas reguladoras de la proteína G heterotrimerica

La RGS inhiben la señalización intracelular de la proteína G acelerando la actividad de la GTPasa

PROTEÍNAS EFECTORAS Y SISTEMAS DE

GENERACIÓN DE MENSAJEROS INTRACELULARES

Mecanismos generales

Segundo mensajero.- son compuestos intracelulares que se activan mediante la activación del receptor, aumentando su concentración intracelular.

Estos activan proteincinasa que son los responsables de la fosforilación

Consiste en la transferencia de grupos fosfato del ATP al grupo OH de los a.a. de la cadena proteica causando actividad biológica

ACTIVIDAD ADENIL CICLASA

Es la encargada de generar AMPc a partir de ATP en presencia de Mg

Trabaja junto a la proteína G

Esta AMPc consiste en la activación de una proteincinasa dependiente de AMPc (PKA)

Tiene dos subunidades reguladoras (R) con dos sitios de unión para AMPc y dos subunidades (C)

R se unen los grupos ATP

El resultado de esto es la producción de numerosas proteínas

ACTIVIDAD FOSFOLIPASA C

Metabolismo de fosfoinosítidos

Generación de mensajeros

Movilización de Ca

FOSFATIDILINOSITOL (IP3)

Abandona la membrana celular y va al citoplasma

Activa al receptor específico del RE que funciona como canal de Ca (abre y permite la salida masiva de Ca)

Puede permitir la entrada de Ca del E. extracr al interior de la © por los canales que abre

IP3 e IP4

DIACILGLICEROL

Permanece en la membrana donde estimula a la Proteincinasa C

Tambien es dependiente de Ca

La PKC se moviliza a la membrana © cuando aumenta el Ca intra© por acción del IP3. toma contacto con los fosfolípidos y ahí se activa

Unión reforzada por el DG

ACCIÓN DE LA PKC

De ellas resultan proteínas como:

Canales iónicos

Receptores

Enzimas (fosfolipasa D)

Las funciones relacionadas con PKC:

Secreción celular

Activación de plaquetas

Crecimiento celular

Diferenciación

Metabolismo

Transmisión nerviosa

CREB iniciar la transcripción de un gen

ACTIVIDAD DEL CA INTRACELULAR

Los lugares de deposito intracelular es el RE que posee receptores para IP3 y para rianodina

Ca considerado como segundo mensajero

Sustancias que taponan la acción del Ca:

Fosfolambano

Troponina C

Parvalbúmina

Calbindina

Calretinina

Calmodulina

CANALES IÓNICOS

Regulados por proteína G heterotrimérica (en membrana plasmática)

Ej.: el control del potencial de membrana y la excitabilidad neuronal por la entrada de K

La modulación indirecta se da por fosforilación del canal por parte de PK activadas por segundos mensajeros