Infektionsbiologi – en översikt · 2012. 3. 11. · AMP, BUTYRATE AND SHIGELLA . Ong et al,...

Peter Bergman, MD, PhD

ST-läkare, Klinisk Mikrobiologi

Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge

INFEKTIONSBIOLOGI – EN ÖVERSIKT

HUR KAN VI VARA FRISKA?

Gläser et al, Nat Immunology, 6: 57-64 (2005) Psoriasin

INNEHÅLL

• Igenkänning – en nödvändighet

• Immunsvar - immunkorrelat

• Något är fel med den naturliga immuniteten – några exempel

• Nya terapeutiska möjligheter?

• Ny biologisk terapi – nya infektioner

• Infektioner och autoimmunitet – ny differentaldiagnostik.

IGENKÄNNING – DET FÖRSTA STEGET

NATURLIG IMMUNITET

TOLL LIKE RECEPTORS

Garantziotis et al, Ann Rev Med, 2007

THE DANGER HYPOTHESIS

Danger and Stranger

Polly Matzinger

IGENKÄNNING – 5 CHECKPOINTS

• Storleken spelar roll – lösliga eller sammansatta PAMPs

• Död eller levande?

• Patogen eller commensal?

• Invasion eller kolonisation?

• Krig eller fred – anatomisk lokalisation spelar roll för utfallet

Magarian Blander och LE Sander, Nat Rev Immunol, 2012

DEAD OR ALIVE

PATOGEN ELLER ICKE-PATOGEN?

• Igenkänning av virulensfaktorer

• The guard hypothesis

INVASION ELLER KOLONISATION?

LOCATION, LOCATION AND LOCATION

IMMUNSVARET

IMMUNFÖRSVARET – EN ÖVERSIKT

• Naturlig immunitet (Innate Immunity)

• Epitel

• Komplement-systemet

• Neutrofila granulocyter

• Makrofager

• Dendritiska celler

• NK-celler

• Adaptiv immunitet

• B-celler

• T-celler

Cytokiner

Chemokiner

Prostaglandiner

Leukotriener

ATP

ETC, MM

HUR FÖRSVARAR SIG INSEKTER MOT

MIKROORGANISMER?

Steiner et al, Nature, 1981

Hyalophora cecropia

Cecropiner

SÅR SOM ALLTID LÄKER…

Zasloff M, PNAS, 1987

Magainins

NEUTROFILA GRANULOCYTER

Mechnikov, 1908

Zeya and Spitznagel, 1963

Odeberg and Olsson, 1975

Selsted et al, 1985 Defensins

Ilya Mechnikov

ANTIMIKROBIELLA PEPTIDER

• Effector molecules of innate immunity

• Plants, insects and mammals

• Broad spectrum (virus, bacteria och fungi)

• Bloodcells

• Epithelia

• Constitutive, induction or downregulation

• Immunmodulatory (activating, adjuvance)

CHARGED OCH LIPOPHILIC

Amfipathic structure Selective activity

Zasloff M. Nature 2002;415:389-95

LYSIS OF MEMBRANE

Oren Z et al., Biochem J, 1999

Alpha-defensins:

HNP1-3 neutrophilic cells

HD5 and HD6 small intestine

DEFENSINS:

Both in bloodcells and epithelial cells One single gene in man (3p21) Human: LL-37 Mouse: CRAMP Rabbit: CAP18

Beta-defensins: Epithelial cells

CATHELICIDINER:

LL-37

Holoprotein: cathelicidin, hCAP18

Proform: cathelin domain

Active form: LL-37

Proteinase 3

Hercules, Rome 1546

Gut

1. HD5 and Salmonella

2. REGIII-g and mucus

3. LL-37 and Shigella

Skin

Psoriasis

Atopic Eczema

CLINICAL EXAMPLES

Airways

LL-37, tuberculosis

and vitamin D

Salzman et al, Nature, 2003

HD5 AND SALMONELLA

Vaishnava, Science 2011

REGIII-GAMMA AND MUCUS

”Keep the distance”

Loss of REGIII gamma leads

to impaired mucus and

inflammation

Implications for Crohns

disease

Islam et al, Nat Med, 2001, Feb Raquib et al, PNAS, 2006, Jun 13

Human (LL-37) Rabbit (Cap18)

d.1 d.11

d.30 d.60

AMP, BUTYRATE AND SHIGELLA

Ong et al, NEJM, 2002, Oct 10

PSORIASIS AND ATOPIC ECZEMA

PSORIASIS

ATOPIC ECZEMA

High expression of AMP

=> Few infections

Low expression of AMP

=> Many infections

TH17-CELLER – VAD ÄR DET?

Mucosal immunity

Autoimmunity

T-REG

Th17

Antimicrobial peptides/proteins

IL-17 and IL-22

NOVEL CONCEPT: TH17-CELL/AMP-CIRCUIT

Recruitment ofof neutrophils

Bacteria

APC:DC

Hyper IgE-syndrome (Jobs syndrome): STAT3-mutations

Clinical picture: Airway-infections, Staph-abscesses,

Candida-infections och skeletal deformations.

Deficient Th17-cells in these patients. Lack of

antimicrobial factor?

DEFEKTER I DEN NATURLIGA IMMUNITETEN –

NÅGRA EXEMPEL

SINGLE MUTATION – POLYGENIC/COMPLEX

• Casanova

• Grimbacher

• Netea

Von Bernuth et al, Science, 2007

Defects in ”innate immunity” and

susceptibility to infection

Von Bernuth et al, Science, 2007

Ku et al, JEM, 2007

DEFEKTER I TLR OCH IL-1 SIGNALERING

NATURLIG IMMUNITET OCH CANDIDA

Netea et al, Trends in Immunol, 2010

GENERATION OF TH17-CELLS

Puel et al, Science, 2011

AR: IL17R deficiency

AD: IL17F deficiency

Finns också: APOCED med auto-ak mot IL-17

CANDIDA KÄNNER IGEN IL-17

MUCOSAL VS SYSTEMISK CANDIDA INFEKTION

NYA TERAPEUTISKA MÖJLIGHETER?

NY TERAPI MOT INFEKTIONSSJUKDOMAR?

• Nya antibiotika

• Nya antiviraler (Direct Acting Antivirals, HCV)

• Virulenshämmare

• Fagterapi

• Vitamin D

• Zink

• Isoleucin

• Arginin

NYA VACCIN

• HIV

• Malaria

• TB

• Dengue

• Meningokocker, grupp B

• RSV

• Norovirus (NEJM 2012)

• Herpes Simplex typ II (NEJM 2012)

VITAMIN D

Active Vitamin D binds VDR and forms a heterodimer with RXR

Gombart et al, FASEB J, 2004; Wang et al, J Immunol, 2005; Weber et al, JID, 2005

VDRE only in the human CAMP-gene.

NOT in mouse

VDRE FINNS BARA I DEN HUMANA LL-37 GENEN

Liu et al, Science, online, 23 feb 2006

Vitamin D is necessary for an efficient anti-TB defence

The effect is largely mediated via LL-37

VITAMIN D, TB OCH LL-37

+

Lipopeptid

TLR1/2

Makrofag M. tuberculosis

Fetal calfserum (FCS): Killing requires vitamin D

Human serum (HS): Killing WITHOUT vitamin D

Experimental set-up

Liu et al, Science, 2006

Liu et al, J. Immunol, 2007

Vit D deficiency leads to lower LL-37 levels. Can be adjusted with exogenous vit D.

Macrophages kill TB via LL-37

RNA-interference

TLR-STIMULERING + VITAMIN D

=> LL-37 => AVDÖDNING AV TB

Zasloff M, Nat Med, 2006 April

TUBERCULOSIS OCH SANATORIA

NY BIOLOGISK TERAPI – NYA INFEKTIONER

BIOLOGISK TERAPI – NYA UTMANINGAR FÖR

INFEKTIONSMEDICINEN

• TNF-alpha, tuberkulos, listeria, legionella

• Anti-CD 20 rituximab: PML, JC-virus

• Abatacept: anti-CTLA4

• IL-1-?

• Tociluzimab, IL-6

• Fingolimod, zoster, pneumonia, RTI

• Natalizumab, PML, JC-virus

TNF-ALPHA OCH TB

• Steffen Stenger, JCI, 2010

INFEKTIONER OCH AUTOIMMUNITET – NY

DIFFERENTIALDIAGNOSTIK?

• Limbisk encefalit

• Paraneoplastisk encefalit

• NMDA, GABA, GAD, mfl

Josep Dalmau, Angela Vincent

INFEKTIONER OCH AUTOIMMUNITET – NYA

DIFFERENTIALDIAGNOSER ATT TÄNKA PÅ

• Autoimmun encephalit

• Reumatisk feber

• Glomerulonefrit

• PANDAS?

• Narkolepsi?

• Chronic Fatigue Syndrome (CFS) ??

SLUT

• Tack för mig!

• Frågor?

• Feedback?

• peter.bergman@ki.se