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Estudio Estudio AdvanceAdvance
*No conflicto de interesesEl Dr P Conthe ha sido consultado y participado como ponente en actividades patrocinadas por BMS, Servier, Astra Zeneca, Menarini, MSD, GSK, Novartis, Lilly, Pfizer, Almirall, Esteve.
DrDr Pedro Pedro ContheConthe**Jefe SecciJefe Seccióón Medicina Interna n Medicina Interna HGUGM MadridHGUGM Madrid
Ojos(retinopatía, glaucoma,
cataratas)
Circulación del cerebro y cerebral(AVC, AIT)
Circulación del corazón y coronaria(angina, IM, ICC)Riñones
(nefropatía, ERT)
Sistema nervioso periférico
(neuropatía periférica) Árbol vascular periférico(enfermedad vascular periférica, gangrena, amputación)
La DM2 enfermedad sistémica
ICC=insuficiencia cardíaca congestiva; ERT=enfermedad renal terminal; IM=infarto de miocardio; AIT=ataques isquémicos transitorios; DMT2=diabetes mellitus tipo 2Adaptado de International Diabetes Federation. Complications. Disponible en: http://www.eatlas.idf.org/complications. Acceso 14 abril de 2006.
SigloXXISigloXXI: Diabetes: Diabetes
Enfermedad vascularEnfermedad vascular
Seguridad vascularSeguridad vascular
ProtecciProteccióón vascularn vascularNo currently marketed therapy for type 2 diabetes has established conclusive evidence of macrovascular benefit Jul 08
% m
uerte
s
CI IC micro Can Ictus Infecc Otras
IntervenciIntervencióónn MultifactorialMultifactorial yyEventosEventos CV en DM2: STENOCV en DM2: STENO--22
Gaede P et al. N Engl J Med. 2003;348:383-393.
60
50
40
30
20
10
00 12 24 36 48 60 72 84 96
Meses
Terapia Convencional
P=0.007
Terapia Intensiva
Obj
etiv
opr
imar
ioco
mpu
esto
(%)
EjercicioEjercicioDietaDietaHbA1cHbA1cP ArterialP ArterialLDLLDL--ColColIECA/ARAIECA/ARA--IIIIAAS.AAS.
Diseño Factorial
SBP
Reducción de la PA en el contexto de UKPDS:UK Prospective Diabetes Study
UKPDSADV
Lancet sept 07
Advance: mayor Advance: mayor reduccireduccióónn de de presipresióónn arterialarterial
∆ 2.2 mmHg (95% CI 2.0-2.4); p<0.001
∆ 5.6 mmHg (95% CI 5.2-6.0); p<0.001
Diastolica
Sistolica
PlaceboIECA + Diu
PA m
edia
(mm
Hg)
65
75
85
95
105
115
125
135
145
155
165
Seguimiento (Meses)R 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
140.3 mmHg134.7 mmHg
Promedio PA durante el
seguimiento
77.0 mmHg74.8 mmHg
Seguimiento (meses)6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
5%
Inci
denc
iaac
u mul
ada
(%)
Mortalidad Cv
p=0.027
Lancet sept 07
R.RR.R
1Liebl A. Diabetologia 2002; 45:S23–S28.
ReducciReduccióónn 1%1%HbAHbA1c1c
REDUCCION REDUCCION RIESGO(RIESGO(PP<0.0001)<0.0001)
1%1%
MuerteMuerte R con R con DiabetesDiabetes
IAMIAM
ComplicacionesComplicacionesMicrovascularesMicrovasculares
AmputacionesAmputaciones
21%21%
14%14%
37%37%
43%43%
N=3642N=3642
Estudios Previos:DCCT (1993) y UKPDS (1998) demostraron que un control estricto de
HbA1c ayuda a prevenir las complicaciones diabéticas
y el control glucémico?
AdvanceAccord
VADT
¿ HbA1c ?
Mortalidad(%)
Time (years)
25
0
20
15
10
5
01 2 3 4 5 6
Standard therapy
Intensive therapyHR 1.22 (1.01-1.46)P = 0.04
7 %
Año 2008
Reducción progresiva ysignificativa de HbA1c
Media HbAMedia HbA1c1cvisita finalvisita final
7.3 %7.3 %6.5%6.5%
Media
HbA
1c (%
)
5.05.56.06.57.07.58.08.59.09.5
10.0
Seguimiento (Meses)0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
∆ 0.67% (95% CI 0.64 – 0.70); p<0.0001
EstándarIntensivo
The ADVANCE collaborative group. N Engl J Med 2008;358:2560-2572
Perfil de los pacientes en ADVANCECaracterísticas Basales:
Edad 66 años
HbA1c 7.5%
IMC 28 kg/m2
PAS 145 mm Hg
Duración de la diabetes: 8 años
Historia de enfermedad macrovascular 32%enfermedad microvascular 10%
The ADVANCE collaborative group. N Engl J Med 2008;358:2560-2572
Estrategia para elControl Glucémico Intensivo
Titulación de la Dosis a criterio facultativo con el objetivo de HbA1c ≤6.5%:
Glicazida en todos los pacientes (primera línea, cambiode otra SU, adición a metformina)
Incremento de la dosis de Glicazida hasta 4 comprimidos/día (120 mg)
Adición de otros antidiabéticos orales
Adición de insulina
The ADVANCE collaborative group. N Engl J Med 2008;358:2560-2572
120 mg 120 mg glicazidaglicazida en el 70% de en el 70% de loslos pacientespacientes
ADVANCE: Fármacos hipoglucemiantesal final del seguimiento
--
57%57%
67%67%
24%24%
EstEstáándarndar(n=4741)(n=4741)
11%11%
3%3%
13%13%
91%91%--
74%74%
40%40%
IntensivoIntensivo(n=4828)(n=4828)
17%17%
1%1%
19%19%
glicazidaglicazidaOtraOtra SulfonilureaSulfonilurea
MetforminaMetformina
InsulinaInsulina
GlitazonasGlitazonas
GlinidasGlinidas
AcarbosaAcarbosa
TratamientoTratamiento AleatorioAleatorio
The ADVANCE collaborative group. N Engl J Med 2008;358:2560-2572
Objetivo Combinado PrimarioComplicaciones micro y macrovasculares
Seguimiento (meses)
Inci
den c
i aac
umu l
ada
(%)
25
20
15
10
5
00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
EstándarIntensivo
Reducción riesgo relativo10%: 95% CI: 2 to 18%
p=0.013
Complicaciones Macrovasculares
Seguimiento (meses)
Inci
den c
i aac
umu l
ada
(%)
25
20
15
10
5
0
EstándarIntensivo
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Reducción riesgo relativo6%: 95% CI: -6 to 16%
p=0.32
Complicaciones Microvasculares
Seguimiento (meses)
Inci
den c
i aac
umu l
ada
(%)
25
20
15
10
5
0
EstándarIntensivo
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Reducción riesgo relativo14%: 95% CI: 3 to 23%
p=0.015
Complicaciones Microvasculares
Microvascular 526 605 14% (3 to 23)
Nefropatía nueva o empeoramiento 230 292 21% (7 to 34)
Retinopatía nueva o empeoramiento 332 349 5% (-10 to 18)
Número de eventosIntensivo Standard(n=5,571) (n=5,569)
Reducción RiesgoRelativo (95% CI)
A favorIntensivo
A favorEstándar
Hazard ratio0.5 1.0 2.0 †P=0.01
‡P=0.006
†
‡
+ hospitalizaciones ( 44,9 vs 42,8)
+ visitas (x2)
Neutralidad en el Peso
The ADVANCE collaborative group. N Engl J Med 2008;358:2560-2572
∆ 0.75 Kg (95% CI 0.56, 0.94)Pe
so (K
g)
75
76
77
78
79
80
Seguimiento (meses)0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
P<0.0001
EstándarIntensivo
Accord (media 3,5 kg)% pacientes > 10 Kg 27 %
0,7 kg
Tasa Comparativa de HipoglucemiasGraves entre UKPDS y ADVANCE
Prop
orció
nde p
acien
tesco
n, al
meno
s,un
even
toal
año(
%)
0
0.4
0.8
1.2
1.6
2.0
UKPDS ADVANCE
Control IntensivoControl estándar
The ADVANCE collaborative group. N Engl J Med 2008;358:2560-2572
Hemoglobina A1c
7.3 %
HbA1c Media Visita Final
6.5%∆ 0.67% (95% CI 0.64 - 0.70); p<0.001
HbA
1cM
edia
(%)
5.0
5.5
6.0
6.5
7.0
7.5
8.0
8.5
9.0
9.5
10.0
Seguimiento (Meses)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
EstándarIntensivo
A1C (%)
Time (years)
Tto Estandard Accord
Tto Intensivo Accord
6
9.0
8.5
8.0
7.5
7.0
6.5
6.00
0 1 2 3 4 5
ACCORD
87 %87 %95 %95 %92 %92 %77%77%
92 %92 %74 %74 %17 %17 %40%40%
% de % de ffáármacosrmacos utilizadosutilizadossecretagogossecretagogosmetforminametforminaglitazonasglitazonasinsulinainsulina
16.2 %16.2 %2.5 %2.5 %HipoglucemiasHipoglucemias gravesgraves
6.4 %6.4 %6.4 %6.4 %Media HbAMedia HbA1c1c
ACCORDACCORDADVANCEADVANCE
Farmacos, Hipoglucemia y mortalidad
MUERTE CUALQUIER CAUSA % 8.9 vs. 9.6 5.0 vs. 4.0
HbA1c basal 9,4 % HbA1c final 6,9%
Evento previo 3.003Edad 1.333Duración DM 2 1.019HDL 0.823Hba1c alcanzada 1.095Hipoglucemia 2.062
Predictores de Primer evento
Stephano del Prato EASD 2008
0.00.0
0.20.2
0.40.4
0.60.6
0.80.81.01.0
33
Hazard RatioHazard Ratio
1.065 1.065
00 11 22 55 66
TtoTto StandardStandard
TtoTto IntensivoIntensivo
44
VADT: perfil y pronóstico1791 pacientes, 97% varones
Stephano del Prato EASD 2008
VADT: perfil y pronóstico
Años desde el Diagnóstico
Memoria metabólica
DCCT / EDICDCCT / EDICDCCT InterventionDCCT Intervention
DCCT DCCT 1 2 3 4 5 6 7 8 9
EDIC ObservationEDIC Observation
EDIC EDIC
ConventionalConventionalEDIC mean 8.2%EDIC mean 8.2%
IntensiveIntensiveEDIC mean 8.0%EDIC mean 8.0%
UKPDSUKPDS10 a10 añños os despudespuééss……
N Engl J Med 2008;359.
ADVANCE: Efecto sobre los principalesCriterios de Eficacia
Control Glucémico Intensivo y Progresivo
10% Reducción Criterio Primario Combinado
14% Reducción Complicaciones Microvasculares*
21% Reducción Nefropatía*
Reducción no significativa Mortalidad Total (-7%) o Cardiovascular (-12%)
P para la interacción=0.90
2.01
1.94
1.75
1.65
Perind / indap
Estándar
Glicazida
Placebo
1.5
1.7
1.9
2.1
2.3
GlucemiaGlucemia TensiTensióónn ArterialArterial
Mortalidad TotalTasa de Eventos Anuales %
RRR 18%, P=0.04RRR 18%, P=0.04
The ADVANCE collaborative group. EASD 2008
Beneficios conjuntosReducción sistemática de Presión Arterial y Control Intensivo de la
Glucemia
7
6
9
8
10
HbA
1c, %
Duracion of Diabetes
OAD monoterapia
Dietaejercicio
OAD combinación
OAD titulación
OAD y dosis multiplesinsulina
OAD e insulina basal
TratamientoTratamiento combinadocombinado precozprecozcon con antidiabantidiabééticosticos oralesorales
18Int J Clin Pract. 2005;59:1345–1355.
Stephano del Prato EASD 2008
Por qué esperar ?
ConclusionesConclusiones1.1.--Preciso utilizar estrategias seguras en Preciso utilizar estrategias seguras en
descenso y consecucidescenso y consecucióón de objetivos de n de objetivos de control metabcontrol metabóólico lico dentrodentro de de ttotto integradorintegrador
2.2.--Especial atenciEspecial atencióón a la Hipoglucemian a la Hipoglucemia
3.3.--Objetivo General de control Objetivo General de control glucglucéémicomico en en DM 2 (DM 2 (¡¡PRECOZMENTE!) PRECOZMENTE!) HbHb a1c < 7 %a1c < 7 %
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