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Möglichkeiten der Fertilitätsprotektion
bei Kindern und Jugendlichen
Universitäts-Fortpflanzungszentrum Franken
Patricia G. OppeltFrauenklinik
52. Internat. Oster-Seminar-Kongress für pädiatrische Fortbildung
14. bis 20. April 2019 Brixen
Möglichkeiten der Fertilitätsprotektion bei Kindern und Jugendlichen
Die Erfüllung des Kinderwunsches ist Teil der Selbstverwirklichung von
Frauen und Männern mit Kinderwunsch
Kinderwunsch onkologischer Patienten vergleichbar mit dem
der Allgemeinbevölkerung
Fertilitätserhalt bei Mädchen
3
� Ursachen für Verlust Gonadenfunktion
� Malignome
� Benigne Erkrankungen
� Beratung
� Möglichkeiten prä-/postpubertär
Fertilitätserhalt bei Mädchen
4
� Ursachen für Verlust Gonadenfunktion
� Malignome
� Benigne Erkrankungen
� Beratung
� Möglichkeiten prä-/postpubertär
AllgemeinesHintergrund
� 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit für alle Krebserkrankungen im
Kindesalter ca. 70 %
� 66 % der Langzeitüberlebenden einer Krebserkrankung im Kindesalter
sind im Verlauf von einer oder mehreren Gesundheitsstörungen
betroffen
� besonders häufig endokrine Störungen (hier Prävalenzen von bis zu
40%)
5
Deutsches Krebsregister (Hrsg.) Jahresbericht 2006/2007, Mainz 2008Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA et al Chrónic health conditions in adult survivors of childhood cancer. N Engl J ;Med 2006, 355:1572-1582Sklar CA.Overview of the effects of cancer therapies: the nature, scale, and breadth of the problem. Acta Paediatr Suppl 1999, 88:1-4
Häufigkeiten von Malignome
Kinderkrebsregister 2015
15 Jahres Überlebensrate
Kinderkrebsregister 2015
Übersicht der verschiedenen Zytostatika und neueren Therapien auf die ovarielle Toxizität
8
Nach Brämswig, J 2008
� Bevacizumab: Risiko einer Ovarial-insuffizienz
� weitere Immuntherapien oder zielgerichtete Therapien: unklares Risiko einerOvarialinsuffizienz
Folgen der antineoplastischen Chemotherapie
� häufig Erholung der ovariellen Funktion nach gewisser Zeitspanne nach Abschluss
der Chemotherapie
� zum Teil Entwicklung einer vorzeitigen Ovarialinsuffizienz um die 40. Lebensdekade
im Verlauf
� histologisch verringerte Follikelzahl und Hemmung des Follikelwachstums
nachweisbar
� Wahrscheinlichkeit für spontane Schwangerschaft nimmt mit Alkylantiendosen ab
9
Horning, S, Hoppe, RT, Kaplan HS et al. Female reproductive potential after treatment for Hodgin´s disease. N Engl J Med 1981; 304:1377-1382Sklar C. Reproductive physiolgy and treatment-related loss of sex hormone production. Med Pediatr Oncol 1999; 33: 2-8Byrne J, Fears TR, Gail MH et al. Early menopause in long-term survivors of cancer during adolescence. Am J Obstet Gynaecol 1999, 106: 1265-1272Green DM, Kawashima T, Stovall M et al. Fertility of female survivors of childhood cancer. A report from the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol2009, 27: 2677-2685
Störungen der ovariellen Funktion nach Strahlentherapie
� nach Bestrahlung im Bereich des Abdomens, des Beckens oder der Wirbelsäule
erhöhtes Risiko für ovarielle Insuffizienz, vor allem wenn Ovarien im
Bestrahlungsfeld liegen
� im Kindesalter permanente Ovarialinsuffizienz ab Strahlendosen zw. 10 und 20 Gy
� >20 Gy höchste kumulative Inzidenz v.a. bei >13-Jährigen
10
Thibaud E, Ramirez R et al. Preservation of ovarian function by ovarian transposition performed before pevlic irradiation during childhood. J Pediatr 1992:880-884Wallace WH, Shalet SM, Crowne EC et al. Ovarian failure following abdominal irradiation in childhood: natural history and prognosis. Clin Oncol (R Coll Rad) 1989, 1: 75-79Horning SJ, Hoppe RT, Kaplan HS et al. Female reproductive potential after treatment for Hodgkin´s disease. N Engl J Med 1981, 304: 1377-1382
� Ovarialinsuffizienz nach geringeren Strahlendosen häufiger in Kombination mit
gonadotoxischen Zytostatika
� geringere Wahrscheinlichkeit für Schwangerschaft
Störungen der uterinen Funktion nach Strahlentherapie
Mögliche Folgen der Strahlentherapie:
� verringertes Uterusvolumen bzw. -wachstum
� Endometriumatrophie bei strahleninduzierter Störung der Zona basalis
� Einfluss auf Gefäßversorgung (Reduktion der Durchblutung)
� Schweregrad vom Alter abhängig:
� präpubertäter Uterus deutlich anfälliger als postpubertärer Uterus
� Strahlendosen zwischen 14 und 30 Gy verursachen Schädigung der muskulären
Elastizität und der uterinen Vaskularisierung
� Im Falle von Schwangerschaften deutlich erhöhte Risiken wie Fehlgeburts-
/Frühgeburtsrisiko und niedriges Geburtsgewicht
Bath LE et al. Ovarian and uterine characteristics after total body irradiation in childhood and adolescence: response to sex steroid replacement. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106: 1265-1272Critchley HO, Bath LE, Wallace WH. Radiation damage to the uterus-review of the effects of treatment of childhood cancer. Hum Fertil (Camb) 2002; 5: 61-66Critchley HO, Wallace WH, Shalet SM et al. Abdominal irradiation in childhood. The potential of pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1992; 99: 392-394
Fertilitätserhalt bei Mädchen
12
Ursachen für Verlust Gonadenfunktion
Malignome
Benigne Erkrankungen
Beratung
Möglichkeiten prä-/postpubertär
Benigne Erkrankungen
13
Genetische Ursache:
Turner-Syndrom
Organische Ursache:
rez. Ovarialzysten
Ovarialtorsion
Sonstige Ursache:
Sichelzellanämie
� Nur 47% der US-Ärzte empfehlen bei jungen Krebspatientinnen eine Information über Fertilitätserhalt bei einem Endokrinologen (entgegen der ASCO-Empfehlung). (Gwendolyn P. et al. J Clin Oncol. 2009 Dec 10;27(35):5952-7)
� Nur 51 % der männlichen Patienten wurden über die Möglichkeit des Fertilitätserhaltes informiert.(Edge B et al. Arch Dis Child 2006; 91:149)
Mädchen und Jungs bzw. deren Eltern werden nicht ausreichend
über fertilitätserhaltende Maßnahmen bei Krebserkrankungen aufgeklärt!
Beratung zur Fertilitätsprotektion –Die Realität
AllgemeinesLeitlinien
15
S2k-Leitlinie Fertilität nach onkologischer Erkrankung
AWMF 015/082 Stand September 2017
Leitlinie der Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) e.V., der
Gesellschaft für Urologie (DGU) e. V., der Gesellschaft für Reproduktionsmedizin
(DGRM) e.V. und deren beteiligten medizinisch-wissenschaftlichen Fachgesellschaften
S3 Leitlinie Endokrinologische Nachsorge nach onkologischen Erkrankungen im Kindes-
und Jugendalter
AWMF 025/030 Stand 2013
Evidenzbasierte Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Kinderendokrinologie und
Diabetologie (DGKED), der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie
(GPOH) und der beteiligten medizinisch-wissenschaftlichen Fachgesellschaften
AllgemeinesEmpfehlungen
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Fertiprotekt
Der FertiPROTEKT Netzwerk e.V. ist ein Zusammenschluss von Zentren aus
Deutschland, Österreich und der Schweiz, die sich mit der Fertilitätsprotektion
(Erhaltung der Fruchtbarkeit) beschäftigen.
www.fertiprotekt.com
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� Störungen der Pubertätsentwicklung und der Fertilität durch:
- ovarielle Schädigung
- Bestrahlung des Uterus
Frauen/Mädchen, die Chemotherapeutika mit potentiell gonadotoxischer Dosis erhalten, sollen über Risiko einer
Ovarialinsuffizienz und die Möglichkeit fertilitätserhaltender Maßnahmen aufgeklärt werden
S2k-Leitlinie Fertilität nach onkologischer Erkrankung
Möglichkeiten der Fertilitätsprotektion bei Kindern und Jugendlichen
� GnRH-Analoga bei Chemotherapie
� Kryokonservierung von unbefruchteten Oozyten
� Transposition der Ovarien
� Kryokonservierung von Ovargewebe und spätere Re-Transplantation
� IVM (in vitro Maturation) von Eizellen aus Ovargewebe vor und nach Kryokonservierung
von Ovargewebe
Möglichkeiten der Fertilitätsprotektion bei Kindern und Jugendlichen
� GnRH-Analoga bei Chemotherapie
� Kryokonservierung von unbefruchteten Oozyten
� Transposition der Ovarien
� Kryokonservierung von Ovargewebe und spätere Re-Transplantation
� IVM (in vitro Maturation) von Eizellen aus Ovargewebe vor und nach Kryokonservierung
von Ovargewebe
Möglichkeiten der Fertilitätsprotektion bei Kindern und Jugendlichen
GnRH-Analoga
� medikamenten-induzierter Ruhezustande der Ovarien
� Cave:
Flare-Up bei Agonisten = Stimulation der Ovarien
-> Downregulation erst nach 7-14 Tagen
� Daten zur Wirkung bei erwachsenen Frauen different
� keine Daten für Kinder bzw. Jugendlichen
� keine Wirkung vor Einsetzen der natürlichen Hypothalamus-Hypophysen-Achse
� Nebenwirkungen: Hitzewallungen, Schwitzen, vaginale Trockenheit und
Knochendichteverlust
� GnRH-Analoga bei Chemotherapie
� Kryokonservierung von unbefruchteten Oozyten
� Transposition der Ovarien
� Kryokonservierung von Ovargewebe und spätere Re-Transplantation
� IVM (in vitro Maturation) von Eizellen aus Ovargewebe vor und nach Kryokonservierung
von Ovargewebe
Möglichkeiten der Fertilitätsprotektion bei Kindern und Jugendlichen
Kryokonservierung von Keimzellen
� etablierte Methode
� Verschiebung Therapie um 14 Tage
� Stimulation der Ovarien und vaginale Follikelpunktion
� Befruchtung im Rahmen in-vitro-Fertilisation (IVF) oder intrazytoplasmatische
Spermieninjection (ICSI)
-> Kryokonservierung von befruchteten Eizellen
� bei Adoleszentinnen Partner zur Befruchtung nicht vorhanden
->Kryokonservierung unbefruchteter Oozyten
Kryokonservierung von unbefruchteten Eizellen:
Etabliert (Kryokonservierung, IVF)
Vorteil: man braucht keinen männlichen Partner
15 Eizellen sollten eingefroren werden (um mit 70% Wahrscheinlichkeit später zu einer
Schwangerschaft zu kommen) (Empfehlung FertiProtekt)
Nachteil: Um 15 Eizellen zu erhalten braucht man eine Stimulationsbehandlung
-> dadurch kommt es zu einer Verschiebung der Chemotherapie
Kryokonservierung von reifen Eizellen, unreife Eizellen und Embryonen:• Embryo• „Zygote“ (PN-stage)• Metaphase II-Eizelle• unreife Eizellen (+IVM)
Kryokonservierung von Keimzellen
� GnRH-Analoga bei Chemotherapie
� Kryokonservierung von unbefruchteten Oozyten
� Transposition der Ovarien
� Kryokonservierung von Ovargewebe und spätere Re-Transplantation
� IVM (in vitro Maturation) von Eizellen aus Ovargewebe vor und nach Kryokonservierung
von Ovargewebe
Möglichkeiten der Fertilitätsprotektion bei Kindern und Jugendlichen
Transposition der Ovarien
� etablierte Methode
� per Laparoskopie
� bei Bestrahlung des kleinen Beckens
� Fixierung lateralo-cranial außerhalb des Bestrahlungsfeldes
� zur Lokalisationskontrolle der Ovarien Markierung mit Metallclip
� für Schwangerschaft Rückverlagerung zur Ermöglichung Eizellentnahme für IVF/ICSI
(bei 80 % durchtrennte Tuben)
Transposition der Ovarien
� GnRH-Analoga bei Chemotherapie
� Kryokonservierung von unbefruchteten Oozyten
� Transposition der Ovarien
� Kryokonservierung von Ovargewebe und spätere Re-Transplantation
� IVM (in vitro Maturation) von Eizellen aus Ovargewebe vor und nach Kryokonservierung
von Ovargewebe
Möglichkeiten der Fertilitätsprotektion bei Kindern und Jugendlichen
Kryokonservierung von Ovarialgewebe:
� keine Stimulationsbehandlung, keine Verschiebung der Chemotherapie
� 100derte von Eizellen bereits in kleiner Biopsie
� Nachteil: bei maligner Zellkontamination im ovariellen Gewebe (z.B. bei Leukämie)
ist die Retransplantation des Ovarialgewebes zurück in die Patientin nur bedingt
möglich.
Präpubertär: Kryokonservierung Ovargewebe
Poirot et al: Durchschnittsalter 6.1 Jahre (Gynecol Obstet Fertil 2005)
Jadoul et al: Durchschnittsalter 10.4 Jahre (Hum Reprod Update 2010)
Feigin et al: Durchschnittsalter 13,5 Jahre (Pediatr Surg 2007)
Keine Komplikationen bei Entnahme
Bisher eine Re-Transplantation von präpubertär
entnommenem Gewebe publiziert
Kryokonservierung bei pädiatrischen Erkrankungen
Kryokonservierung von Ovargewebe -Möglichkeiten wie SS erreicht werden kann
In vitro Reifung
reife Eizelle
Transfer
Retransplantation
Vorkultur Ohne Vorkultur Primordial-follikelsuspension
Xenotransplantation
IVF
Spontane Schwangerschaft IVF
orthotop heterotop
32
Entnahme von Ovarialgewebe
Was geschieht dann mit dem Gewebe nach der Entnahme?
direktes Einfrieren in der Entnahmeeinrichtung
Transport von der gewebeentnehmenden Einrichtung zu einer gewebeverarbeitenden Einrichtung
32
Transport von der Transport von der Transport von der Transport von der Entnahmeeinrichtung zur Entnahmeeinrichtung zur Entnahmeeinrichtung zur Entnahmeeinrichtung zur gewebeverarbeitenden Einrichtunggewebeverarbeitenden Einrichtunggewebeverarbeitenden Einrichtunggewebeverarbeitenden Einrichtung
Transport des Gewebes vor dem Einfrieren:
ja, möglich für bis zu 4 Stunden (Andersen, Dittrich, etc.)
auch über Nacht?
-> Notfalls ja, Follikel überleben den Transport.
aber Frage:
verringert sich dadurch der Follikelpool?
H2O
H2Oslow cooling
vitrification
H20
- 0.3 °C/min
Kryokonservierung: Wie geht das?Vermeidung der intrazellulären Eisbildung.
1.
2. x
Transport des Gewebes im kryokonservierten Zustand:
Geht unproblematisch, wenn die Kühlkette nicht unterbrochen wird.
38
Transplantation von Ovarialgewebe - Techniken
Transplantation in eine Peritonealtasche (oder direkt ins Ovar)
Kleinere kryokonservierte – aufgetaute Gewebestückchen
Klassische Autotransplantation – Fertilitätserhalt
Laparoskopische Operationstechnik
Dekortikation des Ovars und Kortex-Transplantation
Größere nicht-kryokonservierte Gewebestreifen
Allotransplantation zwischen monozygoten Zwillingen
Allotransplantation zwischen genetisch nicht-identischen Schwestern
offene Operationstechnik
39
Retransplantation in die Beckenwand
� Transplantation in eine „periovarielle“ Peritonealtasche
Kleine zuvor kryokonservierte – aufgetaute Gewebestücke!Dittrich R et al. Retransplantation von kryokonserviertem ovariellem Gewebe. Dtsch Arztebl 2008;105(15):274-8Donnez et al. Livebirth after orthotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2004;364:1405-10
40
Ovulation an der Beckenwand
Mueller A et al. Erste Retransplantation von kryokonserviertem Ovargewebe… Geburtsh Frauenheilk 2009;69:124-130.Dittrich R, Mueller A et al. Hormonal and histologic findings in human… Fertil Steril 2009 Apr;91(4 Suppl):1503-6
Kryokonservierung von Ovarialgewebe bei präpuber-tären/pubertären Mädchen an der Frauenklinik Erlangen� 156 Mädchen unter 18 Jahren (Zeitraum: Mai 2000 bis März 2018)
� Durchschnitts-Alter: 14 Jahre (Range: 2 – 17 Jahre)
9 Mädchen ≤8 Jahre
� Entnahme: Ovarteilresektion per LSK (oder per Laparotomie im Rahmen der onkologischen
Operation)
� 82 Entnahmen an der Universität Erlangen; 74 Entnahmen extern (v.a. Regensburg, Dresden,
Karlsruhe)
� 12 Patientinnen an der onkologischen Erkrankung (5xLeukämie; 3x Sarkom; 2x Lymphom;
Dysgerminom; Mastozytose) verstorben.
41
Indikationen zur Kryokonservierung von Ovarialgewebe bei Mädchen an der Frauenklinik Erlangen
46
27
23
11
11
11
2
Lymphome
Sarkome
Leukämien
ZNS-Tumore
Ovarialtumore
Sonstige
Mammakarzinome
Onkologische Erkrankungen
(n=131; 84%)
Indikationen zur Kryokonservierung von Ovarialgewebe bei Mädchen an der Frauenklinik Erlangen
8
6
6
2
2
1
Turner-Syndrom
Sichelzellenanämie
Ovarialzysten
Fanconi-Anämie
SLE
Gonadendysgenesie, 46, XX-Typ
Nicht-onkologische Erkrankungen
(n=25; 16%)
Ullrich Turner Syndrom
44
Alter
Alter
(Kryo.) Karyotyp
Follikel in
Histologie
AMH (vor Kryo.)
µg/l
20 11 45,X0 nein < 0,1
19 11 Mosaik (45X /47XXX) nein -
21 13 Mosaik (45X/46XY) ja 0,7
20 14 Mosaik (45X/46XX) ja 0,4
18 14 Mosaik (45X/46XX) ja < 0,1
16 13 45, X0 ja < 0,1
9 7 45, X0 ja < 0,1
14 13 Mosaik (45X/46XX) nein 1,2
� Die langjährige Arbeit vieler Beteiligter hat sich endlich zum Nutzen der Patientinnen und Patienten
ausgezahlt! Zu unserer großen Freude wurde durch den Bundestag am 14.03.2019 der folgende
Gesetzentwurf verabschiedet:
� „Der Leistungsanspruch der künstlichen Befruchtung nach § 27a wird um die Möglichkeit der
Kryokonservierung ergänzt, wenn aufgrund einer Erkrankung (z. B. einer Krebserkrankung oder einer
rheumatologischen Erkrankung) und deren Behandlung mittels einer keimzellschädigenden Therapie die
Gefahr der Unfruchtbarkeit besteht und eine Kryokonservierung von Ei- oder Samenzellen oder
Keimzellgewebe erforderlich ist, um eine zukünftige künstliche Befruchtung mit Hilfe der kryokonservierten
Ei- oder Samenzellen oder des kryokonservierten Keimzellgewebes zu ermöglichen.“
� (https://www.bundesgesundheitsministerium.de/fileadmin/Dateien/3_Downloads/Gesetze_und_Verordnung
en/GuV/T/TSVG-GE_Bundestag.pdf)
� Nun wird der sogenannte GBA (Gemeinsamer Bundesausschuss) den genauen Leistungsumfang und andere
Details der Umsetzung festlegen. Geplant ist das Inkrafttreten des Gesetzes im Mai 2019. Ob dieser Zeitplan
eingehalten werden kann, lässt sich derzeit nicht beurteilen.
Kostenübernahme Kryo-Ovargewebe
� GnRH-Analoga bei Chemotherapie
� Kryokonservierung von unbefruchteten Oozyten
� Transposition der Ovarien
� Kryokonservierung von Ovargewebe und spätere Re-Transplantation
� IVM (in vitro Maturation) von Eizellen aus Ovargewebe vor und nach Kryokonservierung
von Ovargewebe
Möglichkeiten der Fertilitätsprotektion bei Kindern und Jugendlichen
� In-vitro-Maturation ist eine Form der in-vitro-Fertilisation, bei der die Reifung von Eizellen in der
Petrischale erfolgt. Diese Methode stellt eine schonende Alternative zur sonst notwendigen
hormonellen Stimulation dar.
� Häufig wird bei Hormonstörungen ein Polyzystisches Ovarsyndrom (PCOS) festgestellt. In diesem
Fall wird die In-vitro-Maturation (IVM) als Behandlungsmöglichkeit zur Anwendung gebracht um
eine Überstimulation zu verhindern[
Möglichkeiten der Fertilitätsprotektion bei Kindern und Jugendlichen
Kryokonservierung von Ovargewebe -nur für Möglichkeit einer Schwangerschaft???
N E I N ? !
Kryokonservierung von Ovargewebe -Induktion einer Pubertät
10 jähriges Mädchen mit homozygoter Sichelzellanämie und geplanter Stammzelltransplantation
keine Zeichen der Pubertät, Größe 142 cm, Gewicht 31 kg
Laparoskopische Entfernung des rechten Eierstocks
Langsames Einfrieren in 23 Gewebsstückchen
Histologie: normaler Primordialfollikelbestand
Poirot C et a. Induction of puberty by autograft of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2012;379:588
Kryokonservierung von Ovargewebe -Induktion einer Pubertät - Retransplantation
Wiedervorstellung mit 13 Jahren (23 Monate später)
keine Zeichen der Pubertät, Größe 156 cm, Gewicht 39 kg
Hormonbasis: LH und FSH erhöht sowie AMH und Inhibin B erniedriegt-> Ovarialinsuffizienz des linken noch belassenen Ovars
Planung Retransplantation von Ovargewebe:Retransplantation von 3 Gewebsstücken subcutan Bauchwand im Bereich oberhalb der späteren PubesbehaarungLokalanästhesie
Poirot C et a. Induction of puberty by autograft of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2012;379:588
Kryokonservierung von Ovargewebe -Induktion einer Pubertät - Outcome
Beginn Brustwachstum zwei Monate nach Re-TransplantationTanner B 2 vier Monate nach Re-Transplantation Tanner B 3 acht Monate nach Re-Transplantation
Beginn Pubesbehaarung vier Monate nach Re-Transplantation
Beginn Menarche acht Monate nach Re-Transplantation
Größe 172 cm zwei Jahre nach Re-Transplantation
Regelmäßige Zyklen über zwei Jahre, danach sehr unregelmäßig
-> Gewebe ist von Funktion zeitlich terminiert
Poirot C et a. Induction of puberty by autograft of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2012;379:588
� GnRH-Analoga bei Chemotherapie
� Kryokonservierung von unbefruchteten Oozyten
� Transposition der Ovarien
� Kryokonservierung von Ovargewebe und spätere Re-Transplantation
� IVM (in vitro Maturation) von Eizellen aus Ovargewebe vor und nach Kryokonservierung
von Ovargewebe
Möglichkeiten der Fertilitätsprotektion bei Kindern
� GnRH-Analoga bei Chemotherapie
� Kryokonservierung von unbefruchteten Oozyten
� Transposition der Ovarien
� Kryokonservierung von Ovargewebe und spätere Re-Transplantation
� IVM (in vitro Maturation) von Eizellen aus Ovargewebe vor und nach Kryokonservierung
von Ovargewebe
Möglichkeiten der Fertilitätsprotektion bei Jugendlichen
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