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GMP2004
IMPACT DES TRANSPORTEURS AU IMPACT DES TRANSPORTEURS AU NIVEAU DE LA DISTRIBUTION NIVEAU DE LA DISTRIBUTION
CCÉÉRRÉÉBRALE DES MBRALE DES MÉÉDICAMENTSDICAMENTS
InsermInstitut nationalde la santé et de la recherche médicale
InsermInstitut nationalde la santé et de la recherche médicale
Fanchon BOURASSET, Salvatore CISTERNINO
et Jean-Michel SCHERRMANN
GMP2004
BHE
LECC
LICC
L
C
RS
A
N
G
BHLEPENDYMES
A
N
G
INTERFACES CEREBRALES ET INTERFACES CEREBRALES ET TRANSPORTEURSTRANSPORTEURS
MCTGLUT-1 SYST L
oatp14oatp2
OAT3
P-gpABCG2
?MRP1 MRP2
Oatp14??
?P-gp?
oatp2
oatp1oat1
oat3
MRP1P-gp
P-gp, mrp1
P-gp, mrp1
GMP2004
Impact des transporteurs sur la neurocinétique Impact des transporteurs sur la neurocinétique de la morphine et de son métabolite actif, M6G.de la morphine et de son métabolite actif, M6G.
-0,2285,4
-2,4447,5
Log PPM (Da)
Morphine
M6G
Morphine
M6G
5 mg/kg, SC
10 mg/kg, SC
Morphine
M6G
Stain et al., JPET, 1995
Contradiction entreContradiction entre ::
- le le niveau de passageniveau de passage des deux des deux opiacés « prédit » par leur degré opiacés « prédit » par leur degré de lipophilie de lipophilie
- l’effet analgésiquel’effet analgésique prolongé du prolongé du M6G par rapport à la morphineM6G par rapport à la morphine
GMP2004
Hypothèses posées dans la littératureHypothèses posées dans la littérature
Différence d’affinité pour les récepteurs µDifférence d’affinité pour les récepteurs µ
Affinité pour les récepteurs µ équivalente Affinité pour les récepteurs µ équivalente ou ou supérieure pour la morphine supérieure pour la morphine (Christensen et al, 1987, Abbott et al., 1988, Paul et al., 1989)
Action sur des sous-types de récepteurs µ Action sur des sous-types de récepteurs µ différents : controverse différents : controverse (Rossi et al. 1997 / Osborne et al. 2000)
GMP2004
Autres hypothèsesAutres hypothèses
Différences pharmacodynamiques liées à des différences en terme de neuropharmacocinétique
Rôle de transporteurs au niveau des différentes interfaces cérébrales.
GMP2004
MORPHINE: Passage de la BHEMORPHINE: Passage de la BHE (Cisternino et al., Pharm res, 2001)
0
0,1
0,2
0,3
0,4
mdr1a (+/+) mdr1a (-/-)
Kin
(µ
l. g-1
. s) **
Perfusion cérébrale Perfusion cérébrale in situin situ chez des souris compétentes chez des souris compétentes ou déficientes en P-gp :ou déficientes en P-gp :
Morphine est partiellement Morphine est partiellement effluée par la P-gpeffluée par la P-gp du du cerveau vers le sang au niveau de la cerveau vers le sang au niveau de la BHEBHE..
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M6G : Passage de la BHE M6G : Passage de la BHE Bourasset et al., J Neurochem, 2003
Le M6G est au contraire transporté Le M6G est au contraire transporté du sang vers le du sang vers le
cerveaucerveau au niveau de la BHE par au niveau de la BHE par au moins deux au moins deux
transporteurs :transporteurs :
• GLUT-1GLUT-1
• Transporteurs sensibles à la digoxine et au PSC833,Transporteurs sensibles à la digoxine et au PSC833,
pouvant appartenir à la famille des Oatps.pouvant appartenir à la famille des Oatps.
La La P-gp ne modifie pas le transport du M6GP-gp ne modifie pas le transport du M6G au niveau au niveau
de la BHE de la BHE
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Morphine et M6G : Morphine et M6G : distribution intracérébraledistribution intracérébrale
Etude des pharmacocinétiques plasmatique et cérébrales de la morphine et du M6G après leur administration SC chez le rat (10 mg/kg): Stain-Texier et al., Br J Pharmacol, 1999 :
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Morphine M6G
AUC LECC/plasma, fu 0,51 0,56
AUC LICC/LECC 4 0,008
Accumulation intracellulaire de morphine
Accumulation extracellulaire de M6G
Morphine et M6G : Morphine et M6G : distribution intracérébraledistribution intracérébrale
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Morphine et M6G : Morphine et M6G : distribution intracérébrale et transporteursdistribution intracérébrale et transporteurs
MICRODIALYSE CMICRODIALYSE CÉÉRRÉÉBRALE HORIZONTALE CHEZ LE RATBRALE HORIZONTALE CHEZ LE RAT
Rétrodialyse :
Morphine et M6G perfusés à débit et concentration constants dans la sonde de microdialyse.
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BHE
LECC
LICC
L
C
RS
A
N
G
BHLEPENDYME
S
A
N
G
Morphine, M6G
probénécideprobénécide
XX
X
X
X
X
XX
X
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- Mesure de leur indice de distribution depuis le LECC vers les espaces liquidiens adjacents (LICC, LCR, sang), avec et sans probénécide.
Cin - Cout
CinId =
- Mesure des concentrations de morphine et de M6G dans le plasma et LCR, 30’ après l’ajout de probénécide.
III- Morphine et M6G : III- Morphine et M6G : distribution intracérébrale et transporteursdistribution intracérébrale et transporteurs
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III- Morphine et M6G : III- Morphine et M6G : distribution intracérébrale et transporteursdistribution intracérébrale et transporteurs
0
5
10
15
20
25
30
1 2 3
concentr
ation
(ng/m
l)
M6GMorphine
NS
*
PLASMA
30 min après ajout de probénécide (30mM)
30 min après ajout de véhicule
150 min après ajout de probénécide
00,20,40,60,8
1
M6G Morphine
I d
sans probénécide probénécide (30 mM)
NS *
0
20
40
60
80
1 2 3
conc
entr
atio
n (n
g/m
l) M6G
MorphineNS
**
30 min après ajout de probénécide (30mM)
30 min après ajout de véhicule
150 min après ajout de probénécide (30mM)
LCR
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distribution intracérébrale et transporteursdistribution intracérébrale et transporteurs
• MorphineMorphine :
Transporteur sensible au probénécide qui permet sa distribution à partir du LECC.
Cplasma et CLCR non modifiées après ajout du probénécide
Interface concernée par le transporteur = LECC/LICCInterface concernée par le transporteur = LECC/LICC
• M6GM6G :
Transporteur faiblement sensible au probénécide qui bloque sa distribution à partir du LECC.
Cplasma et CLCR augmentées après ajout du probénécide
Interfaces concernées par le transporteur Interfaces concernées par le transporteur
= LECC/LCR et BHE= LECC/LCR et BHE
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1, X1
K
Ž
Œ Barrière Hémato-encéphalique- Ž Barrière cerveau/LCR: Ependyme, Pie Mère
Barrière Hémato--
Liquidienne : Plexus Choroïde, Membrane Arachnoïdienne
Membranes des cellules neuronales et gliales
COMPARTIMENT
CENTRAL
V
TISSU CEREBRAL
LIQUIDE CEPHALO-RACHIDIEN (LCR)
V3, X3
Liquide intracellulaire
V5, X5
Liquide extracellulaire
V4, X4
voie SC K13
K31
K43 K34
K41
K14K45
K5410
Œ
X2
Ka
Mécanismes de transport à chaque interfaceMécanismes de transport à chaque interfaceModélisations pharmacocinétiquesModélisations pharmacocinétiques
VmVm11, Km, Km11
VmVm11, Km, Km11
GMP2004
Mécanismes de transport à chaque interfaceMécanismes de transport à chaque interfaceModélisations pharmacocinétiquesModélisations pharmacocinétiques
Modèle 3 :Modèle 3 :
Compartment
CSFX2
K14
K41
Vm 1, Km 1
K43 K34
Ka
K10
K53
Vm2 , Km2
K13BBB
X4, V4
SC
bECF
X3, V3
bICF
X5,V5
Central
X1, V1
Compartment
CSFX2
K14
K41
Vm 1, Km 1
K43 K34
Ka
K10
K53
Vm2 , Km2
K13BBB
Compartment
CSFX2
K14
K41
Vm 1, Km 1
K43 K34
Ka
K10
K53
Vm2 , Km2
K13BBB
X4, V4
SC
bECF
X3, V3
bICF
X5,V5
Central
X1, V1
MORPHINE
LECC
LCR, X4, V4
LICC
Centralcompartment
X1, V1
SC
CSFX4, V4
bECFX3, V3
X2 K14
K41
BBB
Vm1, Km1
K43 K34
Vm2, Km2
Ka
K10
Centralcompartment
X1, V1
SC
CSFX4, V4
bECFX3, V3
X2 K14
K41
BBB
Vm1, Km1
K43 K34
Vm2, Km2
Ka
K10
M6G
LCR, X4, V4
LECC
X3, V3
GMP2004
Modélisations pharmacocinétiquesModélisations pharmacocinétiques1- Morphine1- Morphine
Modèle 1 : tout ordre 1tout ordre 1 Modèle 2 : transporteur à la BHE
Modèle 3 :
transporteurs à la BHEBHE et à l’interface LECC/LICCLECC/LICC
10
100
1000
10000
0 50 100 150 200
Temps (min)
conc
entr
atio
n (n
mol
/l)
Cobs,plasma Ccalc,plasmaCobs, LECC Ccalc, LECCCobs, LCR Ccalc, LCRCobs, LICC Ccalc, LICC
10
100
1000
10000
0 50 100 150 200Temps (min)
conc
entr
atio
ns (
nmol
/l)
Cobs,plasma Ccalc,plasmaCobs, LECC Ccalc, LECCCobs, LCR Ccalc, LCRCobs, LICC Ccalc, LICC
10
100
1000
10000
0 50 100 150 200Temps (min)
Concentr
ation (
nm
ol/l)
Cobs,plasma Ccalc,plasmaCobs, LECC Ccalc, LECCCobs, LCR Ccalc, LCRCobs, LICC Ccalc, LICC
GMP2004
1
10
100
1000
10000
100000
0 50 100 150 200 250Temps (min)
conce
ntr
atio
n (
nm
ol/l
) Cobs, plasma Ccalc, plasmaCobs, LECC Ccalc, LECCCobs, LCR Ccalc, LCR
Modélisations pharmacocinétiquesModélisations pharmacocinétiques
Modèle 3 :
transporteurs à la BHEBHE et à l’interface LECC/LCRLECC/LCR
2- M6G2- M6GModèle 1 : tout ordre 1tout ordre 1 Modèle 2 : transporteur à la BHE
1
10
100
1000
10000
100000
0 50 100 150 200 250
Temps (min)
Co
nce
ntr
atio
n
(nm
ol/l
)
Cobs, plasma Ccalc, plasma Cobs, LECC Ccalc, LECCCobs, LCR Ccalc, LCR
1
10
100
1000
10000
100000
0 50 100 150 200 250Temps (min)
conce
ntr
atio
n (
nm
ol/l
)
Cobs, plasma Ccalc, plasmaCobs, LECC Ccalc, LECCCobs, LCR Ccalc, LCR
GMP2004
Conclusion sur la neuropharmacocinétique de la Conclusion sur la neuropharmacocinétique de la morphine et du M6Gmorphine et du M6G
M6G
Morphine
COMPARTIMENT CENTRAL
V1, X1
TISSU CEREBRAL
LIQUIDE CEPHALO-RACHIDIEN (LCR)
V3, X3
Liquide extracellulaire
V4, X4
Voie SC,
Km2, Vm2
Km1, Vm1
Km2, Vm2
K10
Barrière Hémato-Encéphalique: capillaires sanguins Barrière cerveau/LCR: Ependyme, Pie Mère Barrière Hémato-Liquidienne : Plexus Choroide, Membrane Arachnoïdienne Membranes des cellules gliales et neuronales
X2
Ka
Km1, Vm1
Liquide intracellulaire V5, X5
M6G
Morphine
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Conclusion : partition cérébraleConclusion : partition cérébrale
SANGSANG LECCLECC
CL
CLin
CLout
• AUCAUCplasmaplasma = AUC = AUCLECCLECC : Equilibre, pas de transporteurspas de transporteurs mais passage de la BHE par diffusion
• AUCAUCplasmaplasma > AUC > AUCLECCLECC : : Pas d’équilibre : transporteurs transporteurs
d’effluxd’efflux limitent la pénétration cérébrale
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Conclusion :Conclusion :partition cérébrale et transporteurspartition cérébrale et transporteurs
SANGSANG
LCRLCR
BHEBHE
Tissu cérébralTissu cérébral
Membranes Membranes des cellules des cellules
neuronales et neuronales et glialesgliales
EpendymeEpendymePie mèrePie mère
BHLBHL
LECCLECC LICCLICC
M6GM6G MorphineMorphineColchicineColchicine
Acide Acide valproïquevalproïque
Colchicine
0,067
10
0,30,3AUC LECC/plasmaLECC/plasma
« P »
6,76,7AUC LICC/LECCLICC/LECC
AUC cerv tot/plasmacerv tot/plasma1,2
0,560,56
M6G
0,0080,008
0,05
0,510,51
Morphine
44
VPA
0,03
2,8
0,72 0,5
« P »« P »
GMP2004
CONCLUSION GCONCLUSION GÉÉNNÉÉRALERALE
• Passage cérébral dépend à la fois des caractéristiques physicochimiques des molécules et de leur prise en charge par des transporteurs membranaires.
Importance d’évaluer leur implication précocément Importance d’évaluer leur implication précocément dans le développement pharmaceutique.dans le développement pharmaceutique.
• Neuropharmacocinétique des médicaments ne se limite pas à l’équilibre LECC/plasma, ni à l’étude cerveau total/plasma
Partition LECC/LICC/LCRPartition LECC/LICC/LCR
• Aide apportée par la microdialyse cérébralemicrodialyse cérébrale et l’application de modèles pharmacocinétiquesl’application de modèles pharmacocinétiques dans ces évaluations
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REMERCIEMENTSREMERCIEMENTS
Claire MERCIER
Salvatore CISTERNINO
Jean-Michel SCHERRMANN
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