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FISIOPATOGENIA DE FISIOPATOGENIA DE LA LA
ATEROESCLEROSISATEROESCLEROSIS
Dr Marcos BaroniDr Marcos Baroni
Dpto Prevención CardiovascularDpto Prevención Cardiovascular( Instituto Modelo de Cardiología – Córdoba)( Instituto Modelo de Cardiología – Córdoba)
INFLAMACIÓN LOCAL – VASCULARINFLAMACIÓN LOCAL – VASCULAR
VULNERABILIDAD DE LA PLACAVULNERABILIDAD DE LA PLACA
INFLAMACIÓN SISTÉMICAINFLAMACIÓN SISTÉMICA
VULNERABILIDAD DEL PACIENTEVULNERABILIDAD DEL PACIENTE
Normal Arterial WallNormal Arterial Wall
Lumen
Media:
Smooth muscle cell
Matrix proteins
Internal elastic membrane
Endothelium
Intima:
External elastic membrane
Historical Model of AtherogenesisHistorical Model of Atherogenesis
healthy subclinical symptomatic
Threshold
• Stable angina• Stable plaques with narrowing• Simple diagnostic (ECG, angiography)• Rare MI• Easy to treat
Plaque
Intima
Media
Decades Years-Months Months-Days
Antischkow N. Beitr Path Anat Allg Path 1913;56:379-404.
healthy subclinical symptomatic
Threshold
Decades Years-Months Months-Days
Intima
Media
PlaquePlaque
• Unstable angina• Unstable plaque no narrowing• Difficult to diagnose (IVUS, MRI)• Frequent MI with sudden death• Easy to prevent
Thrombus
New ParadigmNew Paradigm
El Endotelio regula homeostasis vasos sanguíneos
El Endotelio regula homeostasis vasos sanguíneos
Músculo liso
Músculo liso
Tejido Conectivo
Endotelio
LeucocitoLeucocito
LeucocitosNo
adhesivos
LeucocitosNo
adhesivosCapa
Endothelial intacta
Capa Endothelial
intacta
Permeabilidad Normal
Permeabilidad Normal
NO
Macromoléculas/
proteínas plasmáticas
Disminución ON
Disminución ON
Aumento Especies
Reactivas Oxígeno
Aumento Especies
Reactivas Oxígeno
Factores de Riesgo alteran vasodilatación mediada por el
endotelio
Factores de Riesgo alteran vasodilatación mediada por el
endotelio
The ‘Activated’ EndotheliumThe ‘Activated’ Endothelium
‘activated’ endothelium
cytokines (eg. IL-1, TNF-)
chemokines (eg.MCP-1, IL-8)
growth factors (eg. PDGF, FGF)
CELLULAR ADHESION MOLECULES
attracts monocytes and T lymphocytes
which adhere to endothelial cells
induces cell proliferation and a prothrombic state
Koenig W. Eur Heart J Suppl 1999;1(Suppl T);T19-26.
Fatty Streak Formation in Fatty Streak Formation in AtherosclerosisAtherosclerosis
Formation of foam cells
Adherence and entry of leucocytes
Activation of T cells
Migration of smooth muscle cells
Adherence and aggregation of platelets
Formation of the Complicated Formation of the Complicated Atherosclerotic PlaqueAtherosclerotic Plaque
Formation of the fibrous cap
Accumulation ofmacrophages
Formation ofnecrotic core
Atherosclerotic Plaque Rupture and Atherosclerotic Plaque Rupture and Thrombus FormationThrombus Formation
Intraluminal thrombus
Intraplaque thrombus
Lipid pool
EndotelioMúsculo liso
DisfunciónEndotelial
FRCFRC: (: (Tabaco HTA- DBT- Tabaco HTA- DBT- Colesterol –Sind Metabólico)Colesterol –Sind Metabólico)
Condiciones inmuno-Condiciones inmuno-inflamatoriasinflamatorias (AR –LES)(AR –LES)
Infecciones Infecciones
Activación endotelial / disfunciónActivación endotelial / disfunción
Adhesión leucocitaria (ICAM 1 VCAM1) expresadas por el Adhesión leucocitaria (ICAM 1 VCAM1) expresadas por el endotelio en respuesta a citoquinas inflamatorias endotelio en respuesta a citoquinas inflamatorias llevando a las interacciones entre los glóbulos blancos y llevando a las interacciones entre los glóbulos blancos y el endotelioel endotelio
Apoptosis aumentada
(suicidio endotelial)
Pérdida de continuidad endotelial
Puerta de comienzo aterosclerosis
Placa vulnerablePlaca vulnerable Intensa actividad inflamatoria localIntensa actividad inflamatoria local
Macròfagos Macròfagos ( MMP-9 – NTF)( MMP-9 – NTF)
Inflitraciòn cel TInflitraciòn cel T (INF y – reduce sìntesis de(INF y – reduce sìntesis de colàgeno)colàgeno)
Citoquinas pro inflamatoriasCitoquinas pro inflamatorias (IL 1- IL 2- (IL 1- IL 2- IL 6 –IL 8- IL 12- IL 18- TNF)IL 6 –IL 8- IL 12- IL 18- TNF)
Activaciòn PlaquetariaActivaciòn Plaquetaria
VCAM 1VCAM 1
Une a monocitos y Une a monocitos y linfocitoslinfocitos
Es expresada por elEs expresada por el
endotelio sobre la estríaendotelio sobre la estría
grasagrasa
Es expresado en los Es expresado en los
microvasos del ateromamicrovasos del ateroma
Vascular CellVascular Cell
Adhesion MoleculeAdhesion Molecule
(VCAM 1)(VCAM 1)
SUSTANCIAS QUÍMICAS DE ATRACCIÓNSUSTANCIAS QUÍMICAS DE ATRACCIÓN
MIGRACIÓN LINFOCITARIA A LA ÍNTIMA ARTERIAL MIGRACIÓN LINFOCITARIA A LA ÍNTIMA ARTERIAL
Sustancias químicas a atracción Sustancias químicas a atracción
como MCP1 dirigen la migración como MCP1 dirigen la migración
de los leucocitos dentro de la de los leucocitos dentro de la
íntima arterial.íntima arterial.
Estimulantes de la activación como Estimulantes de la activación como
MCSF, activan la formación de lasMCSF, activan la formación de las
células espumosas.células espumosas.
Molecular mediators of atherogenesis
MACRÓFAGOS ACTIVADOSMACRÓFAGOS ACTIVADOS
NeopterinNeopterin levels are higher in ACS vs stable angina patients levels are higher in ACS vs stable angina patients(Gupta et al Lancet 1998 – Kaski et al JACC 2000) hit acute coronary syndrome(Gupta et al Lancet 1998 – Kaski et al JACC 2000) hit acute coronary syndrome
High serum High serum neopterinneopterin is associated is associated with complex stenosis in patientswith complex stenosis in patients with acute coronary syndromewith acute coronary syndrome
NeopterinNeopterin predicts acute coronary events in: predicts acute coronary events in:
- Women with CAD (Gancia Moll et al Heart 2000)- Women with CAD (Gancia Moll et al Heart 2000)- Stable Angina Patients (Arroyo et al Eur Heart J 2004)- Stable Angina Patients (Arroyo et al Eur Heart J 2004)- Hypertensives without obstructive CAD ( Avanzas et al AJC 2004)- Hypertensives without obstructive CAD ( Avanzas et al AJC 2004)
Macrophage Activation,Neopterin and ACSMacrophage Activation,Neopterin and ACS
NeopterinNeopterin
PAPP-APAPP-A
Originally found in pregnancy serumOriginally found in pregnancy serum
Maternal serum PAPP-A increase with gestacional ageMaternal serum PAPP-A increase with gestacional age
Reduced levels in Down s SyndromeReduced levels in Down s Syndrome
Expressed in rupture unstable plaques- High serum levels in Expressed in rupture unstable plaques- High serum levels in ACSACS
A prognostic marker in ACSA prognostic marker in ACS
Implicated in plaque disruptionImplicated in plaque disruption
T CELL FUNCTION IN UNSTABLE ANGINAT CELL FUNCTION IN UNSTABLE ANGINA
CD 4+ CD 28CD 4+ CD 28 null null T cells in T cells in patients with UA This unusualpatients with UA This unusual
Subjets of t cells, infrequent inSubjets of t cells, infrequent in
normal subjets, typically normal subjets, typically produce higt amounts of IFN y produce higt amounts of IFN y (Liuzzo et al – Circulation 1999)(Liuzzo et al – Circulation 1999)
Chronic stimulation by a Chronic stimulation by a common antigen causes the common antigen causes the expansion and persistence of expansion and persistence of clonal CD 4 cell populationsclonal CD 4 cell populations
( infections ??)( infections ??)( Liuzzo et al Circulation 2000)( Liuzzo et al Circulation 2000)
Plaquetas y CD 40 LPlaquetas y CD 40 L
CD 40 Proteína de transmembrana (TNFfamily) CD 40 Proteína de transmembrana (TNFfamily) Expresada en las plaquetas ,ECS, SMC y Expresada en las plaquetas ,ECS, SMC y Monocitos.Monocitos.
Activación endotelial con elevación de Activación endotelial con elevación de citoquinascitoquinas
Agregación linfocitaria y plaquetariaAgregación linfocitaria y plaquetaria
Ligando de GPIIb –IIIaLigando de GPIIb –IIIa
Marcadores de inflamación detectados Marcadores de inflamación detectados en placas vulnerables, identificando a en placas vulnerables, identificando a
pacientes de alto riesgo cardiovascularpacientes de alto riesgo cardiovascular
Reactantes de fase aguda (Fibrinógeno, Reactantes de fase aguda (Fibrinógeno, PCRPCR))
Glóbulos blancos; Neopterina, MMPSGlóbulos blancos; Neopterina, MMPS
Moléculas de Adhesión, MCP1Moléculas de Adhesión, MCP1
IL 6 – IL 18IL 6 – IL 18
PAPP- A , MPO, LPPLA 2PAPP- A , MPO, LPPLA 2
PCR Y PLACA INESTABLEPCR Y PLACA INESTABLE
Producida por el hepatocito bajo la Producida por el hepatocito bajo la
estimulación de la IL 6.estimulación de la IL 6.
Altos niveles se correlacionan con:Altos niveles se correlacionan con:
1.1. Presencia de ateroesclerosis y ocurrencia de Presencia de ateroesclerosis y ocurrencia de eventos CV, tanto en sujetos sanos y con eventos CV, tanto en sujetos sanos y con enfermedad CV establecidaenfermedad CV establecida
2.2. Pronóstico en pacientes con enfermedad Pronóstico en pacientes con enfermedad coronaria estable e inestablecoronaria estable e inestable
3.3. Presencia de estenosis coronaria compleja, Presencia de estenosis coronaria compleja, disrupción de placa y muerte súbitadisrupción de placa y muerte súbita
PCRPCR puede ser un agente patogénico, puede ser un agente patogénico, principalmente a través de su rol en el sistema principalmente a través de su rol en el sistema innato inmune.innato inmune.
PCRPCR
INFLAMACIÓN SISTÉMICAINFLAMACIÓN SISTÉMICA
PACIENTE VULNERABLEPACIENTE VULNERABLE
Adverse cardiometabolic effects of products of adipocytes
Adiposetissue
↑ IL-6
↓ Adiponectin
↑ Leptin
↑ TNFα
↑ Adipsin(Complement D)
↑ Plasminogenactivator inhibitor-1
(PAI-1)
↑ Resistin
↑ FFA
↑ Insulin
↑ Agiotensinogen
↑ Lipoprotein lipase
↑ Lactate
Inflammation
Type2 diabetes
Hypertension
Atherogenicdyslipidaemia
ThrombosisAtherosclerosis
Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005
Systemic inflammation and adverse Systemic inflammation and adverse cardiovascular outcomescardiovascular outcomes
0
1
2
3
4
5
Rel
ativ
e ri
sk o
f M
I
Cholesterol/HDL cholesterol ratiohs-C
RP
1.0 1.2
2.8
1.1
1.3 2.5
3.4
4.4
Low LowMedium
High
Medium High
Physicians' Health Study: 9-year follow-up
2.8
Ridker et al 1998
ARTRITIS REUMATOIDEA Y ENFERMEDAD ARTRITIS REUMATOIDEA Y ENFERMEDAD
CARDIOVACULARCARDIOVACULAR
Incrementa la incidencia de eventos Incrementa la incidencia de eventos
cardiovascularescardiovasculares
↑ ↑ PCRPCR
↑ ↑ Disfunción EndotelialDisfunción Endotelial
↑ ↑ Citoquinas u Complejos InmunesCitoquinas u Complejos Inmunes
CARDIOVASCULAR DISEASE AND RHEUMATOIDCARDIOVASCULAR DISEASE AND RHEUMATOID
ARTHRITISARTHRITIS
Gonzalez Gay et al – Cardiovascular Disease in RAGonzalez Gay et al – Cardiovascular Disease in RA- Endothelial dysfuntion and cardiovascular disease in RAEndothelial dysfuntion and cardiovascular disease in RA- TNF alpha is implicated in the initiation and progression of inflammation TNF alpha is implicated in the initiation and progression of inflammation andand
accelerated atheroesclerosis in RAaccelerated atheroesclerosis in RA
- Rapid beneficial effects of infliximab on expression of some adhesion- Rapid beneficial effects of infliximab on expression of some adhesion
molecules in patients with severe RAmolecules in patients with severe RA
Madarit – Kremers – Mayo ClinicMadarit – Kremers – Mayo Clinic- Increased unreconized CAD and sudden death in RA- Increased unreconized CAD and sudden death in RA
Chung C P Atherosclerosis 2007Chung C P Atherosclerosis 2007-Prevalence of metabolic syndrome is increased in RA and associated withPrevalence of metabolic syndrome is increased in RA and associated with
coronary atherosclerosis-coronary atherosclerosis-
Early Atherosclerosis in SLEEarly Atherosclerosis in SLE
Asuma et al NEJM Electron Beam CTAsuma et al NEJM Electron Beam CT
2003 349. 2407 – 2415 to detect coronary2003 349. 2407 – 2415 to detect coronary
artery calcificationartery calcification
in GS SLE patientin GS SLE patient
on 69 controls on 69 controls
Roman M J et al NEJM Carotid ultrasoundRoman M J et al NEJM Carotid ultrasound
2003 349 2399 -2406 asses IMT/plaques2003 349 2399 -2406 asses IMT/plaques
in 197SLE patientin 197SLE patient
and 197 controlsand 197 controls
Case control studies in consecutive non hospitalized SLE Case control studies in consecutive non hospitalized SLE patients and healthy controls, matched for sex, age and race patients and healthy controls, matched for sex, age and race showed prevalence of subclinical cardiovascular disease SLE.showed prevalence of subclinical cardiovascular disease SLE.
Reparación EndotelialReparación Endotelial
Incorporación de células
progenitoras endoteliales
Incorporación de células
progenitoras endoteliales
Moléculas de adhesión
Moléculas de adhesión
Citokinas y factores de crecimiento
Células Progenitoras endoteliales Células Progenitoras endoteliales circulantes son derivadas de la médula óseacirculantes son derivadas de la médula ósea
Médula Ósea Arteria CoronaiaEPC
migración
EndotelioMúsculo liso
IncorporaciónEPC
Médula
ósea
EPC
EPC: endothelial progenitor cell
Los factores de riesgo cardiovascular, están asociados con una disminución en Los factores de riesgo cardiovascular, están asociados con una disminución en el número y la diferenciación de las EPCel número y la diferenciación de las EPC
Cél
ulas
pro
geni
tora
s en
dote
liale
s(u
nida
des
de fo
rmac
ión
de
colo
nias
) 70
60
50
40
30
20
10
0–5 0 5 10 15 20
Marcador de riesgo del estudio Framingham
p=0.001, r= –0.47
EPC: células progenitoras endoteliales Hill J et al. N Engl J Med 2003
VinoVino:: 150 cc por día 150 cc por día
PescadoPescado:114 grs 4 veces a la semana:114 grs 4 veces a la semana
Chocolate negroChocolate negro:: 100 grs día 100 grs día
Frutas y VegetalesFrutas y Vegetales:: 400 grs día 400 grs día
AjoAjo : : 2,7 grs día 2,7 grs día
AlmendrasAlmendras:: 68 grs día 68 grs día
POLYMEALPOLYMEAL
POLIPILLPOLIPILL
--EstatinaEstatina: (: (ej atorvastatina 10 mg o simvast40)ej atorvastatina 10 mg o simvast40)
--3 drogas antihipertensivas3 drogas antihipertensivas ( (diurético diurético tiazídico, Betabloqueante, IECA)tiazídico, Betabloqueante, IECA)-Ac FólicoAc Fólico 0,8 mg 0,8 mg
-AspirinaAspirina 75 mg 75 mg
Estudio LIFE Ejercicio físico y prevención CV
n 9193 hipertensos con HVI Seg 56 meses
Ejercicio al menos 30 min 2 veces semana
HR ajustado para mortalidad total 0,65 (p<0.001) nueva diabetes 0.66 (p<0.001)
J Intern Med 262:439,2007
El mejoramiento en la función endotelial, está asociado con unEl mejoramiento en la función endotelial, está asociado con unincremento en el número de EPCincremento en el número de EPC
Cél
ulas
pro
geni
tora
s en
dote
liale
s(u
nida
des
de fo
rmac
ión
de
colo
nias
)70
60
50
40
30
20
10
00 2 4 6 8 10 12 14 16
(%) cambio en la reactividad braquial
Hill J et al. N Engl J Med 2003
p= 0.001, r = –0.59EPC: Célula progenitora endotelial
MUCHAS MUCHAS
GRACIASGRACIAS
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