Farmacovigilancia de medicamentos de síntesis química

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Farmacovigilancia de

medicamentos de síntesis

química versus

biotecnológicos

Bogotá, 23 de agosto de 2017

Mariano Madurga Sanzmmadurgasanz@gmail.com

Farmacéutico, Master Salud Pública

Dpdo. Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia

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Medicamentos Biológicos

Definición*:

“producto cuyo principio activo se produce, o se extrae, a partir de una fuente biológica y que necesita, para su caracterización y determinación de su calidad, una combinación de ensayos fisicoquímicos y biológicos junto con el proceso de producción y su control.”

* Directiva 2003/63/EC

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Medicamentos Biológicos

• Tipos medicamentos biológicos:– Clásicos*(de origen, animal o vegetal)

– Novedosos: biotecnológicos (tecn. ADN rec), Med.Terap.Avanzada (MTA), Plasma Rico en Plaquetas (PRP), …

• Normativa y regulación:– Europea

– Española

* No se incluyen: “medicamentos” a base de plantas medicinales (y tradicionales), ni prod. homeopáticos

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Medicamentos Biotecnológicos (MB) en la UE

La experiencia adquirida desde la adopción de la Directiva 87/22/CEE del Consejo, de 22 de diciembre de 1986, por la que se aproximan las medidas nacionales relativas a la comercialización de medicamentos de alta tecnología, en particular los obtenidos por biotecnología ha mostrado que es necesario instaurar un procedimiento comunitario centralizado de autorización obligatorio para los medicamentos de alta tecnología, y, en particular, para los derivados de la biotecnología, con el fin de mantener el alto nivel de evaluación científica de estos medicamentos en la Comunidad y preservar por consiguiente la confianza de los pacientes y los profesionales médicos en dicha evaluación. Esto es especialmente importante en el contexto de la aparición de nuevas terapias, como la terapia génica y terapias celulares asociadas, o la terapia somática xenogénica. Este enfoque debe mantenerse, especialmente con el fin de garantizar el buen funcionamiento del mercado interior en el sector farmacéutico.

•Registro ‘Centralizado’ en la UE, Reglamento 726/2004: considerando nº 7

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•Proceso de fabricación con tecnología del ADN-

recombinante (r-DNA) con líneas celulares distintas

(humanas, animales, microrganismos) .

•Moléculas más grandes, de tipo proteínas/péptidos,

con configuraciones estructurales tridimensionales

complejas, con modificaciones translacionales

(glicosilación), difíciles de caracterizar.

Guideline on Similar Biological Medicinal Products. CHMP/437/04, London, 30 october 2005 (www.ema.europa.eu)

Inmunogénicos

No ‘vía oral’

Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos

Medicamentos Biotecnológicos (MB) en la UE

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Medicamentos Biotecnológicos (MB) en la UE

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Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:

Medicamentos Biotecnológicos (MB) en la UE

BIOTECNOLÓGIOCS son PROTEINAS/PÉPTIDOS

EPO

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Tipos: 200 vs 2.000 p.activos (10%) en España

Medicamentos Biotecnológicos (MB) en la UE

•Insulina (desde 1978 por biotecnología ADN rec.)

•Hormona crecimiento, somatropina (desde 1981: biotecnología ADN rec.)

•Interferones (1980..): alfa, beta, ..

•Eritropoyetinas (-poetina): darbepoetina, epo….dseta (zeta), zeta (theta)

•Factores estimulantes de colonias (-stim): filgrastim,

•Factores de crecimiento (-ermina): tasonermina, mecasermina..

•Factores de coagulación sanguínea (-cog): eptacog, octacog, nonacog

•Enzimas (-asa): laronidasa, imiglucerasa, idursulfasa, rasburicasa

•Receptores moleculares, nativos o modif (-cept): etanercept

•Anticuerpos monoclonales (-mab): infliximab, basiliximab, bevacizumab, cetuximab, natalizumab,….

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•Algunos MB:anticuerpos monoclonales (IgG) (p.ej. anti TNF- α):

•Quiméricos (parte ratón + parte humana): infliximab (Remicade®)

•Humanizados: CDP571

•Humanos: adalimumab

Medicamentos Biotecnológicos (MB) en la UE

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Farmacovigilancia• Es una actividad de salud pública que tiene

por objetivo la identificación, cuantificación, evaluación y prevención de los riesgos asociados al uso de los medicamentos una vez autorizados (Real Decreto 577/2013 de FV).

• Objetivo principal: proteger la Salud Pública

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Farmacovigilancia:objetivo principal

• Objetivo ppal. de FV: Detectar las RA (tipo B) graves e

infrecuentes (<1/1.000) asociadas al uso de medicamentos en

sus primeros 5 años después de la autorización.

• Ejemplos en Biotecnológicos:

– casos de desmielinización asociados a etanercept (Enbrel®)

(anticuerpo monoclonal en Artritis Reumatoide (AR))

-casos de TB miliar en pacientes de AR tratados con infliximab

(Remicade®) (anticuerpo monoclonal frente a FNT-)>> Nota

2002/01 AGEMED

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Diferencias (resumen):• Proceso de fabricación con tecnología del ADN-

recombinante (r-DNA).• Moléculas más grandes, proteínas o péptidos, con

configuraciones estructurales tridimensionales complejas.

• Procesos de producción y purificación complejos.• Cambios en formulación galénica final.• Datos pre-clínicos con valor predictivo bajo.

• Inmunogenicidad.

Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos

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1.Variabilidad en proceso de fabricación

2.Estabilidad y cadena de frío

3.Trazabilidad del medicamento

4.Inmunogenicidad

Aspectos específicos de su Farmacovigilancia:

Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos

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1.Variabilidad en proceso de fabricación

Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos

Aranesp

(darbepoetina alfa)

Enbrel

(etanercept)

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2. Estabilidad y cadena de frío:

todos son proteínas/péptidos que

requieren de 2-8ºC en frigorífico,

solo para vía parenteral/inyectable,

previa atemperación.

Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos

Aspectos específicos de su Farmacovigilancia:

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3.Trazabilidad del medicamento:

puede haber diferencias entre lotes, y

entre presentaciones, como viales

multidosis o jeringas-precargadas en

cuanto a los excipientes, conservantes

(tiomersal,..), adyuvantes, émbolos, etc

Aspectos específicos de su Farmacovigilancia:

Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos

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4. Inmunogenicidad: como cualquier

medicamento, su perfil de seguridad se puede

establecer por sus propiedades farmacológicas

directas e indirectas, incluy inmunogenicidad,

propiedades de sustanc activas (exagerada

inmunomodulación), de los excipientes, de

impurezas del proceso (proteínas de células

huésped), susceptibilidad de enfermedad, etc

Aspectos específicos de su Farmacovigilancia:

Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos

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• Procesos de producción y purificación complejos,

susceptibles de cambios en el perfil de seguridad del

biológico final (p.ej., en Eprex® (epoetina alfa) se sustituyó

la Albúmina humana por polisorbato 80 y glicina >>> + anti-

cuerpos>> eritroblastopenia (aplasia pura de células rojas).

Solución: recubrimiento con teflón del émbolo de las

jeringas precargadas >>>> Nota informativa AEMPS

2001/13, 21 nov 2001 >>>>

Guideline on Similar Biological Medicinal Products. CHMP/437/04, London, 30 october 2005 (www.ema.europa.eu)

Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos

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• Cambios en formulación galénica final, p. ej.

Avonex® liofilizado (interferon beta-1a) se

incorporaron nuevas presentaciones con jeringas

precargadas, con émbolos de látex con Tungsteno

(W) >>> más agregados que en las especificaciones

permitidas>> + inmunogénicos (“angioedema” en FT).

•Solución: se palió, en parte, cambiando W por Pt.

Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos

Biotech en jeringas precargadas:-silicone oils-air bubles

-other particles

The Pharmaceutical Journal

2014; 293 (7826): 208-10

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4. Inmunogenicidad: Para la mayoría de proteínas y péptidos, muchos pacientes desarrollan anticuerpos antifármaco, clínicamente relevantes. La respuesta inmune frente a las proteínas terapéuticas difiere entre MB, ya que el potencial inmunogénico depende de muchos factores:

-naturaleza de la sustancia activa, -impurezas relacionadas con el proceso y con producto, -excipientes y estabilidad del MB, -vía de administración, posología, y -población de pacientes a la que va dirigido.

Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. London, 22 February 2006. (www.ema.europa.eu)

Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos

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4. Inmunogenicidad:Los factores relacionados con el paciente pueden tener:

-base genética (e.g. falta de tolerancia a la proteína endógena normal) o

-base adquirida (e.g. inmunosupresión debida a la enfermedad o a medicación concomitante).

Existe una gran variabilidad inter-individual en la respuesta en términos de diferentes clases de anticuerpos, afinidades y especificidades. Por lo tanto, se debe reunir suficiente número de pacientes para caracterizar la variabilidad en la respuesta de anticuerpos.

Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. London, 22 February 2006. (www.ema.europa.eu)

Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos

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Perfil de seguridad, RAM:• Form. anticuerpos circulantes>> Inmunogenicidad• Diana farmacológica del MB puede expresarse en

otras células ≠ del interés de tto.• Efectos inmunomoduladores:

– infecciones por patógenos u oportunistas, a veces graves, así como reactivación de infecciones latentes (virus BK, virus JC (PML), herpes simplex, hepatitis B o C, TB, etc)

– Enf. autoinmunes (psoriasis, sind. lupus-like, enferm. tiroidea, colitis autoinmune)

– Carcinogénesis (linfomas y leucemias ppalmente.)– Síndrome lisis tumoral

• Toxicidad órgano-selectiva: cardíaca, renal, hematológica (citopenias), neurológica (desmielinización, neuritis óptica, neuropatia periférica, leucoencefalopatía), pulmonar (fibrosis intersticial), hepática, etc

• Uso largo plazo:no hay datos (“FV imprescindible”)

Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos

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Se debe reconocer que por definición los biosimilares no son“genéricos”, por lo que se pueden esperar pequeñas diferencias entre biosimilares de diferentes fabricantes o en comparación con los medicamentos de referencia (originarios), que no será evidente hasta que se reúna una mayor experiencia de uso.

Por lo tanto, para asegurar una adecuada Farmacovigilancia se debe identificar el medicamento administrado al paciente de manera unívoca (nombre completo y presentación).

Guideline on Similar Biological Medicinal Products. CHMP/437/04, London, 30 october 2005 (www.ema.europa.eu)

Medicamentos Biotecnológicos y Biosimilares

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Biosimilares en España

Aspectos de la Prescripción médica de Biológicos (biotecnológicos, biosimilares) en relación a su seguridad:

-Siempre se debe prescribir por nombre completo (marca comercial) para evitar la sustitución automática de un biosimilar en el momento de la dispensación. -Se anotará el Lote administrado, evitando la sustitución inadvertida que puede dañar al paciente y asegurando la trazabilidad del MB que pueda ocasionar una RAM. Ver texto en la FT en las IGIV:

“Es altamente recomendable que cada vez que se administre Flebogamma®DIF a

un paciente, se deje constancia del nombre del medicamento y del número de

lote administrado a fin de mantener una relación entre el paciente y el lote del

producto.”

En España, el Real Decreto 1718/2010 sobre receta médica y órdenes de dispensación en su última

modificación realizada en febrero de 2014, se hizo eco también de este precepto europeo y recoge

que en la receta se debe consignar la denominación del medicamento (nombre comercial) si

se trata de un medicamento biológico.

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Biotecnológicos en Europa (España)

Aspectos de interés en la Notificación de sospechas de RAM para Biotecnológicos (incluidos Biosimilares):

En lugar de notificar solo la sustancia activa, se debe identificar completamente el MB por:

-el nombre del medicamento, presentación y

-el lote administrado.

Por ejemplo, si la sospecha de RAM es con “Eprex® 4000 UI/0,4ml, solución inyectable en 6 jeringas precargadas”, no se debe notificar como “epoetina alfa”, sino con la expresión exacta de la presentación administrada.

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Biosimilares en Europa (España)

Aspectos de interés en la Notificación de sospechas de RAM para Biosimilares:

Se deben notificar TODAS las sospechas de RAM asociadas a los biosimilares (RD 577/2013).

‘Triángulo negro invertido’ () también para Biosimilares:Los biosimilares requieren seguimiento adicional, en tanto como “nuevo medicamento”; se incorpora el en FT, PI y material promocional (ver: http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/seguimiento_adicional.htm ) .

MENSAJE: todas las sospechas de RAM relacionadas con Biosimilares, deben notificarse como medicamentos nuevos, durante los 5 primeros años desde la autorización.

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Mensajes claves: Biotecnológicos vs Químicos

Más complejos (proteínas, péptidos)Medicamentos muy inmunogénicosBiosimilares NO SON fármacos

genéricos convencionales (químicos)No son intercambiables por Ftico.Farmacovigilancia más exigente:

FV intensiva Datos completos: nombre comercial,

formato (precargada, multidosis), nº de lote, fecha de caducidad

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