Farmaci anticoagulanti

Anticoagulanti

• Anticoagulanti

a) ad effetto immediato

- Eparina non frazionata(ENF)

- Eparine a basso p.m.(EBPM)

- Pentasaccaride (Fondaparinux)

b) ad effetto ritardato

- Anticoagulanti orali (warfarin, acenocumarolo)

• c) nuovi anticoagulanti orali (dabigatran,

rivaroxaban, apixaban)

TF VII

IX

Xa

X

IXa

a

II Va

IIa

VIIIa

FIBRINOGENO FIBRIN

WARF

WARF

WARF

WARF

ENF, EBPM

ENF, EBPM

ENF, EBPM

ANTICOAGULANTI TRADIZIONALI

TF VIIa

IX

Xa

X

IXa

II Va

IIa

VIIIa

FIBRINOGENO FIBRINA

NUOVI ANTICOAGULANTI

PENTASAC.

RIVAROX.

APIXABANDABIGATRAN

†

Orali Dabigatran, rivaroxaban

parenteralePentasaccaride

OraliWarfarin

parenteraleEBPM

parenteraleEparina

Anticoagulanti

Antitrombotici

• Antitrombotici (antiaggreganti piastrinici)Agenti farmacologici che inibiscono la

funzione piastrinica

• ASA

• Ticlopidina, Clopidogrel

• altri antiaggreganti

• Nuovi anti-aggreganti

EPARINA STANDARD O

NON FRAZIONATA

Polisaccaride (glicosaminoglicano)

unità disaccaridiche

acido uronico e glucosamina con numero

variabile di solfati

H2COS

O3

NH

COCH3

COO H2COSO

3COO

H2COS

O3

OH HNSO3

OSO3 HNSO3

COO

OH

EPARINASintetizzata da mast-cellule del connettivo;

estratta da polmoni, intestino e fegato di mammiferi

(oggi da intestino di maiale)

Elevata eterogeneità strutturale

Eparina commerciale:

miscela di catene di varia lunghezza e struttura

Peso Molecolare:

5,000 -30,000 D

15-100 monosaccaridi per catena

CLEARANCE DELL’EPARINA

effetto dose-risposta non lineare:

intensità e durata dell’effetto anticoagulante aumenta con l’aumentare della dose

t/2 da 30’ a 150’ a seconda della dose

dosi basse:

-meccanismo rapido saturabile

(sistema reticolo-endoteliale)

dosi alte:

-meccanismo lento non saturabile (renale)

dosi terapeutiche:

-lento+rapido

Plasma

t 1/2

Dosi eparina: basse- terapeutiche- alte

MECCANISMO ANTITROMBOTICO DELL’EPARINA

• meccanismo principale dell’effetto anticoagulante:

• legame con antitrombina (AT)

• sequenza pentasaccaridica specifica in 1/3 catene

XIIa

XIa

IXa AT/eparina

Xa

IIa

Fibrinogeno Fibrina

Eparina si lega ai residui

di lisina su AT, potenziando

velocità inibizione x1000.

AT si lega irreversibilmente

a IIa, Xa, IXa, XIa, XIIa

eparina si stacca

ed è riutilizzata

FARMACOCINETICA DELL’EPARINA

• Composto con carica elettronegativa

• legame non specifico ad altre proteine plasmatiche, cellule endoteliali, macrofagi

endotelio

eparinaProteine

plasmatiche

ATIII

macrofago

NECESSITA’ DEL MONITORAGGIO

DELL’EFFETTO ANTICOAGULANTE DELL’EPARINA

• variabilità intra- ed inter-individuale

• dell’effetto anticoagulante dell’eparina a dosi fisse

• (variabilità nella concentrazione di proteine che

neutralizzano l’eparina)

• +

• finestra terapeutica ristretta

!

! "

sovradosaggio sottodosaggio

! rischio emorragico ! rischio trombotico

"

stretto monitoraggio

per mantenere effetto anticoagulante in range terapeutico

Activated partial thromboplastin time (aPTT)

citrated + activator + phospholipids +calcium

plasma

kaolin, silica, ellagic acid

FXII FXIIa heparin - AT

FXI FXIa

FIX FIXa + FVIII+Ca

FX FXa+V+Ca

II IIa

MONITORAGGIO DELL’EPARINA

• Routine clinica

• monitoraggio con aPTT

• (activated partial thromboplastin time)

• test semplice , poco costoso

• sensibile agli effetti inibitori di eparina su IIa, Xa, IXa

• range terapeutico:

– 1,5-2,5 x aPTT di controllo

– Corrisponde a 0.2-0.4 U/ml di eparina (in alcuni test)

• ACT ( activated clotting time) in cardiochirurgia ( alte dosi

di eparina fino a 10 U/ml)

Scopi clinici dell'uso terapeutico

di eparina (e derivati)

1) bassa dose = profilassi delle TEV

2) dose anticoagulante individualizzata

= terapia della patologia

trombembolica acuta

3) come anticoagulante diretto in CEC,

dialisi ecc. (solo ENF)

Eparina: effetti collaterali negativi

Emorragie:

Se Profilassi = 0.3%

Se Terapia = 0.3% al 5% di emorragie maggiori

nei trials (sia e.v. che s.c.)

Piastrinopenia indotta da eparina (specie se ENF)

Osteoporosi (specie se ENF) per trattamenti

prolungati

Limiti della ENF

• Legame con proteine plasmatiche e a cellule (porzione non attiva)

• Risposta anticoagulante non prevedibile

• Necessarie dosi diverse tra i soggetti e nello stesso soggetto nel tempo

• Necessario frequente controllo di laboratorio (APTT)

• Possibile insorgenza di piastrinopenia

• Osteoporosi

Eparine a basso p.m. (EBPM o

LMWH)

e fondaparinux (pentasaccaride)• ottenute dalla ENF, prodotti diversi con specifiche

caratteristiche, uso sottocutaneo, sia per prevenzione che per terapia

• Nadroparina(Fraxiparina, Seleparina)

• Enoxaparina (Clexane)

• Dalteparina (Fragmin)

• Parnaparina (Fluxum)

• Reviparina (Clivarina)

• Bemiparina (Ivor)

• Pentasaccaride sintetico (Fondaparinux; Arixtra)

EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE

• Derivate da eparina standard per depolimerizzazione o

frazionamento: PM 2000- 9000 D

• differenti proprietà biochimiche e farmacologiche

AT ATIIa

Xa

5 13 5

Frazioni con pentasaccaride

e 18 o più unità saccaridiche

Frazioni con pentasaccaride

e meno di 18 unità saccaridiche

AT AT

IIa

Xa

5 13 5

No inibizione

trombina

Inibizione

trombina

MECCANISMO ANTITROMBOTICO DEL

PENTASACCARIDE• legame con antitrombina (AT)

XIIa

XIa

IXa AT/pentasaccaride

Xa

IIa

• Fibrinogeno Fibrina

Vantaggi delle EBPM e

fondaparinux

• Ridotto legame con proteine e cellule

• Effetto anticoagulante stabile e

prevedibile

• Dosi in rapporto al peso

• Test di laboratorio non necessari

• Meno piastrinopenia e osteoporosi

Profilassi raccomandata:

rischio moderato

• ENF 5000 UI x 2

Efficacia non diversa da

• EBPM a dosi più basse

(0,3 ml x 1; 2000 U x 1)

Profilassi raccomandata:

rischio alto

- EBPM a dosi più alte

(0,4 ml x 1 o anche di più in rapporto

ai giorni dall’intervento e al peso;

o 4000 U x 1)

- Fondaparinux 2,5 mg x 1 s.c.

Non sufficiente la ENF 5000 UI x 3

Terapia della TEV

• ENF e.v (bolo 5000 UI seguito da infusione continua per mantenere APTT 1,5-2,5)

• OPPURE

• EBPM s.c., 100 UI / kg / 12 ore o

• Fondaparinux s.c. 7,5 mg x 1 per almeno 5 giorni

• Anticoagulanti orali (warfarin o acenocumarolo) dal primo giorno, per almeno 3-6 mesi

• Sospendere ENF o EBPM dopo almeno 2 gg con INR > 2.0 (range terapeutico = 2.0-3.0)

Monitoraggio della terapia con

EBPM

• Non sensibile l’aPTT

• Dosaggio anti-Xa

• Monitoraggio non necessario in generale (ma solo in casi particolari)

• EBPM e Fondaparinux controindicati in terapia se presente insuff. renale

Neutralizzazione della ENF:

Protamina

Somministrazione e.v. lenta di protamina

• 50 mg di protamina neutralizzano 5.000 UI(1 mg per 100 UI)

• Bolo e.v. di ENF: calcolare 50% dopo 1 h; 25% dopo 2 h

• Infusione continua: calcolare le UI delle ultime 4 ore

• Somministrazione S.C.: calcolare il 25% dell’ultima dose, ripetere ogni 3 ore (massimo 4 volte)

Neutralizzazione di EBPM:

Protamina

Somministrazione e.v. lenta di protamina,

ma l’attività anti-Xa non è mai

neutralizzata completamente (massimo

60%)

• 1 mg di protamina per 100 UI anti-Xa

somministrate s.c. di EBPM

Piastrinopenia da eparina (HIT):

patogenesi

• Meccanismo immuno-mediato

• Il complesso eparina+PF4 funge da neontigene

• Si generano IgG ed immunocomplessi che si legano sulle piastrine e le attivano

• Si formano aggregati piastrinici con occlusione vascolare

• Risultato: riduzione piastrine (>50%) e danno vascolare (venoso e/o arterioso)

HIT: precauzioni

• Durante terapia eparinica controllare

piastrine ogni 3 gg

• Durante profilassi prolungata

controllare piastrine 1 volta la sett.

• Se terapia o profilassi durante

ricovero controllare piastrine prima

di dimettere

La Terapia Anticoagulante Orale

(TAO)

Packaging originale del WarfarinPackaging originale del Warfarin

INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON

ANTICOAGULANTI ORALI

(Hirsh et al. , Chest, 2004)

! Livello evidenza: studi clinici randomizzati

! prevenzione e trattamento di trombosi venosa

profonda ed embolia polmonare

! prevenzione embolia sistemica in:

fibrillazione atriale e protesi valvolari cardiache

! prevenzione ictus, re-IMA e morte in IMA

! prevenzione IMA in arteriopatia periferica

Effetto antitrombotico degli

anticoagulanti orali• inibizione della generazione di trombina

•

•

•

•

Meccanismo d’azione degli

anticoagulanti orali

vit.KH2

vit.

K

vitamina K

(vit.K)

vit.K

reduttasi

vit.K

epossido

reduttasi

warfarin

inibisce

carbossilasi

vit.K dipendente

O2 CO2

prozimogeno

inattivo (II,VII,IX,X)zimogeno

carbossilato

acido glutamico ac. ! carbossi

glutamico

epossido

Conseguenze di azione di anticoagulanti orali

• Ridotta produzione di vit KH2 !

• ridotta carbossilazione dei seguenti:

• 1- fattori II, VII, IX e X • produzione di PIVKA (Proteins Induced by

Vitamin K Antagonists) = ridotta attività

biologica

• < 6 Gla domains: perdita di più del 95%

dell’attività coagulante• Gla domains: Ioni Ca fungono da ponte tra Gla

e superfici fosfolipidiche e membrane

• 2 - proteina C ed S

Gli AO (AVK)

- impediscono l’attivazione di

nuovi fattori coagulativi vit. K-

dipendenti

- non effetto su quelli già attivi

Riduzione dei fattori vitamina K-dipendenti

all’inizio del trattamento con anticoagulanti

orali

effetto anticoagulante (precoce):

riduzione FVII (emivita: 6 ore)

effetto antitrombotico (tardivo):

riduzione dei livelli di protrombina FII

(emivita: 60-72 ore)

riduzione dei livelli di FX (emivita: 36 ore)

Principali farmaci anticoagulanti orali in Principali farmaci anticoagulanti orali in usouso

• § Warfarin (emivita 32 - 46 ore)§ Warfarin (emivita 32 - 46 ore)(Coumadin, 5 mg)(Coumadin, 5 mg)

• § Acenocumarolo (emivita 12 ore)§ Acenocumarolo (emivita 12 ore)(Sintrom, 4 e 1 mg)(Sintrom, 4 e 1 mg)

• § Fenprocumone (emivita 60 ore)*§ Fenprocumone (emivita 60 ore)*(Marcumar)(Marcumar)

* non disponibile in Italia* non disponibile in Italia

AO: stretta finestra terapeutica

• PROBLEMI NELLA GESTIONE DELLA

TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE (TAO)

• ristretta finestra terapeutica

• elevata variabilità intra- ed inter-individuale del

rapporto dose-effetto

• Interazione con farmaci e dieta

• necessità di accurato controllo clinico e di laboratorio

• sorveglianza richiede convergenza di diverse

competenze

• Centri per la Sorveglianza dei Pazienti Anticoagulati

(Anticoagulation Clinics) in Italia dal 1989 FCSA:

Federazione Centri Sorveglianza Pazienti

Anticoagulati

Monitoraggio della TAO = INR

Tempo di protrombina (PT)

responsivo a depressione di 3 dei 4 fattori vit. K

dipendenti :

II, VII e X

sensibile anche a carenza di FV e fibrinogeno

nei primi gg. riflette depressione FVII

dopo 3-4 gg. riflette depressione FII e FX

PT è semplice ed economico ma influenzato da

numerose variabili preanalitiche ed analitiche

problematica la comparabilità tra test eseguiti in

laboratori diversi e anche nello stesso laboratorio

VARIABILITA’ DELLA SENSIBILITA’

DELLE TROMBOPLASTINE

Per lo stesso livello di riduzione di fattori vit.K dipendenti

tromboplastina tromboplastina

poco sensibile sensibile o molto sensibile

minore maggiore

prolungamento del TP prolungamento del TP

importanti differenze dal punto di vista clinico

nel dosaggio di anticoagulanti orali

(( ))PT del pazientePT del paziente

Valore medio normale del PTValore medio normale del PTINR =INR =ISIISI

INR = International Normalized Ratio

ISI = International Sensitivity Index

INR = International Normalized Ratio

ISI = International Sensitivity Index

Monitoraggio della TAO = INR

(Range terapeutici = 2,0-3,0 INR (TEV, FA)

oppure = 2,5-3,5 INR (Protesi mitraliche)

ASA:blocks blocks synthesis of TxA2synthesis of TxA2

Ticlopidine and clopidogrel:inhibit ADP binding to rec.inhibit ADP binding to rec.

on plateletson platelets

GPIIb-IIIa Inhibitors: inhibit platelet inhibit platelet aggregation by blocking fibrinogen binding aggregation by blocking fibrinogen binding

to activated GP IIb-IIIa rec. to activated GP IIb-IIIa rec.

MECHANISM OF ACTION OF ANTIPLATELET AGENTS

COX

ADP receptor

GPIIb/IIIa

TXA2

ADP

Acetylates serine 529 of platelet COX-1 resulting in

conformational change of enzyme thus preventing it

from binding to arachidonic acid

– Inhibits formation of Thromboxane A2 (TXA2) thereby

limiting thrombosis

• In the normal state,

TXA2 is responsible

for platelet aggregation and

vasoconstriction

– Responsible for

antithrombotic effect

ASPIRIN

Acetylates serine 516 of endothelial cell COX-2 resulting

in altered function of the enzyme thus metabolizing

arachidonic acid to a nonusable byproduct

– Inhibits formation of prostaglandin I2 (PGI2,

prostacyclin) thereby favoring thrombus formation

• In the normal state, PGI2 inhibits platelet aggregation

and causes vasodilatation

– Effects counter those of TXA2 inhibition

– Responsible for anti-inflammatory effects

Aspirin inhibitory effect is ~170 fold greater on COX-1

than on COX-2

Aspirin’s effect is irreversible and for the life of a

platelet

ASPIRIN

CLINICAL PHARMACOLOGY OF THE

ANTIPLATELET EFFECT OF ASPIRIN

!Single oral doses of 50-100 mg

! dose-dependent suppression of platelet COX-1

! rapid effect , COX acetylation in portal circulation

! permanent defect in life-span of affected platelets

! 30-50 mg daily administration: cumulative effect

! inactivation of COX-1: suppression of TXA2

dependent platelet activation

!TXA2 inhibition accounts for ASA antithrombotic

effect

ASA: EFFETTI AVVERSI

• Tossicità gastro-enterica è dose-dipendente,

• inibizione della COX delle cellule della mucosa gastrica.

• Rischio relativo di ospedalizzazione per emorragie e/o perforazioni gastro-enteriche da ASA (100-300 mg/die) 2.3 volte quello della popolazione generale

• simile a quello di altri agenti anti-piastrinici e anticoagulanti (Garcia Rodriguez et al. 1998).

QUALE DOSE OTTIMALE DI ASA A

SCOPO ANTITROMBOTICO?

• La dose più bassa dimostratasi efficace in ciascuna situazione clinica (Patrono et al.1998):

• 1) 50 mg/die nei pazienti con pregresso TIA

• 2) 75-100 mg/die nell’angina instabile e stabile e nell’ipertensione

• 3) 160 mg/die nell’IMA ed ictus acuto

• 4) 325 mg/die dopo ictus ischemico.

• A) Prevenzione secondaria di eventi vascolari maggiori (infarto miocardico acuto –IMA, ictus, morte vascolare)

• 1. IMA in atto: ASA (acido acetilsalicilico)

• 2. Ictus cerebrale ischemico in atto :ASA

• 3. Pregresso IMA: ASA

• 4. Pregressi episodi di TIA o ictus ischemico o stenosi carotidea asintomatica : ASA, ticlopidina clopidogrel ASA+dipiridamolo

• 5. Angina stabile da sforzo: ASA

• 6. Angina instabile o IMA non Q: ASA, ticlopidina, clopidogrel, inibitori della GPIIb/IIIa (glicoproteina IIb/IIIa)

• A) Prevenzione secondaria di eventi

vascolari maggiori (infarto miocardico

acuto –IMA, ictus, morte vascolare)

• 7. Arteriopatia obliterante periferica : ASA,

ticlopidina, clopidogrel

• 8. Pregresso intervento endovascolare

come angioplastica coronaria o periferica con

o senza stent, aterectomie: ASA, ticlopidina o

clopidogrel +ASA, inibitori della GPIIb/IIIa

• 9. Pregresso intervento di by-pass aorto-

coronarico o periferico: ASA,

ASA+dipiridamolo, ticlopidina, indobufene

• B) Prevenzione primaria di eventi vascolari

in coorti di soggetti a rischio quali:

• 1 . soggetti sani giudicati ad alto rischio :

ASA

• 2 . soggetti con ipertensione arteriosa:

ASA a basse dosi in associazione alla terapia

anti-ipertensiva

Tienopiridine:

ticlopidina e clopidogrel• inibiscono l’aggregazione piastrinica ADP-

dipendente senza esercitare alcun effetto sul metabolismo dell’acido arachidonico.

• alterazione irreversibile del recettore che modula l’inibizione dell’attività adenilciclasica dipendente dall’ADP.

• un effetto cumulativo sull’aggregazione piastrinica

• dopo sospensione del trattamento, l’effetto antiaggregante di entrambi i farmaci persiste per 5-7 giorni.

Mechanism of Action of P2Y12 Antagonists

ANTAGONISTI DEL RECETTORE GPIIb/IIIA

• inibizione massimale dell’aggregazione piastrinica, rapida ma

• breve durata in quanto tende a scomparire alcune ore dopo il termine dell’infusione o assunzione orale

• valutati in condizioni in cui è necessario ottenere un effetto rapido e marcato, come nei pazienti sottoposti a PTCA (con e senza stenting) con effetto significativo sulla riduzione di morte o IMA a 30 giorni.

• valutati anche in pazienti con sindromi coronariche acute come angina instabile o IMA non Q, con riduzione significativa del rischio di morte o IMA a 30 giorni, rispetto al placebo (Topol et al 1999).