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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Fäkaler Mikrobiomtransfer
als neue Therapieoption
bei Clostridium difficile und MRGN?
Spender
Empfänger
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Fäkaler Mikrobiomtransfer
Übertragung von Stuhlmikroorganismen eines gesunden
humanen Spenders in den Gastrointestinaltrakt eines
Patienten
• Bakterien, aber auch Bakteriophagen, Pilze und Viren
Ziel
Wiederherstellung eines normalen Darmmikrobioms
bei dysbioseassoziierten Erkrankungen
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Mikrobiom
100 Billionen zumeist einzelligen Organismen
leben vor allem im Darm
o biologische Grundausstattung des Darms
o dazu bestimmte Spezialisten, die vermutlich die Ernährung
und andere Lebensumstände widerspiegeln
o persönliche Ausprägung der Darmflora mit 18 Jahren
abgeschlossen
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Spezielle Aufgaben
Das Mikrobiom…
o hilft bei Verdauungsprozessen,
o produziert lebenswichtige Vitamine und Fettsäuren,
o stärkt das Immunsystem und wehrt gefährliche Keime ab
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Erkrankungen in Zusammenhang mit einem
zerrütteten Mikrobiom
o Darminfektionen wie C. diff. sowie auch multiresistente Keime
o Hepatische Encephalopathie
o Chronisch entzündliche Darmerkrankungen
o Metabolisches Syndrom mit Hypertonie, Diabetes, Adipositas
o Krebs
o Asthma und andere Autoimmunerkrankungen, Allergien
o Neuropsychiatrische Erkrankungen
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Neue Erkenntnisse…
Schlank-/Dickmacher
o Bei Übergewichtigen wesentlich häufigeres Vorkommen
bestimmter Bakterienarten (Bacterioides/FirmicutesRatio)
Glückshormon Dopamin aus dem Darm
o Stoffwechselprodukt bestimmter Bakterien
Hormonelle Steuerung
o Darmbakterien sollen dem Gehirn Signale schicken können
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Einfluss auf das Mikrobiom ..und seine spezielle Diversität
o Ernährungsgewohnheiten
o Umgebung
o menschliche Kontakte
o Reisen
o …….
Gut Microbes
Published online: 24
Jan 2017
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Medikamente
o Antibiotika
o Protonenpumpeninhibitoren
o Antidepressiva
o Statine
o ……..
Einfluss auf das Mikrobiom ..
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Geschichtliches
o Historische Quellen: Christian Franz Paullini, Heilsame
Dreck-Apotheke (1697) sowie ein chinesisches Medizinbuch
aus dem 4. Jahrhundert.
o Erster fäkaler Mikrobiomtransfer vor hundert Jahren in
China zur Behandlung der Diarrhoe bei Tieren
(damals Transfaunation genannt)
o Fäkaler Mikrobiomtransfer erstmalig erfolgreich 1958 bei
Patienten mit Pseudomembranöser Kolitis
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Pseudomembranöse Kolitis bei C. difficile Infektion
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
IndikationFäkale Mikrobiomtransfer
Einsatz in erster Linie bei Patienten mit
therapierefraktären
Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhöen (CDAD)
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Therapierefraktäre C. diff InfektionErste randomisierte kontrollierte Studie
o 81 % Erfolgsrate nach einer einmaligen naso-duodenalen
Infusion und 94 % nach der zweiten Infusion
o Im Vergleich unter Vancomycin 3 x 500 mg/d für 2 Wochen
mittlere Ansprechrate 23 %–31 %
N Engl J
Med.2013;368(5):408.
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Therapierefraktäre C. diff Infektion
Nach fäkalem Mikrobiomtransfer
o Zunahme der bakteriellen Diversität
o Zunahme der Bacteroidetes Spezies, Clostridien Klasse IV
und XIVa
o Abnahme der Proteobakterien
N Engl J Med.2013;368(5):408.
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Zahlreiche Studien
Der Einsatz des fäkalen Mikrobiomtransfer wird eingeordnet als
o Schnell wirksam
o Nebenwirkungsarm und sicher
o Kosteneffektiv
o sowie für andere Indikationen überprüft
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Kosten
o Laut Angaben eines transferierenden Krankenhauses liegt
der materielle Kostenaufwand bei ca. 180 .- Euro für die
Stuhlaufarbeitung
o Hinzu kommen ca. 650.- Euro für das Screening des Stuhls
des Spenders.
o Bisher werden die Kosten nur bei Einsatz bei schwerer
therapierefraktärer C. diff Kolitis von der Krankenkasse
übernommen
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Fallstudie eines fäkalen Mikrobiomtransfers
66 jährige Patientin mit 4 Krankenhausaufenthalten wegen
rezidivierender Clostridium difficile Infektionen, die weder auf
Vancomycin noch Fidaxomicin ansprachen.
Zusätzlich Nachweis einer intestinalen Kolonisation mit
Carbapenem resistenter Klebsiella pneumoniae(Screeningrektalabstrich)
- |Der Durchfall verbesserte sich nach Tag 1 und sistierte nach 3
Tagen vollständig, zudem kein Nachweis der Carbapenem
resistenten Klebsielle in den Stuhlkulturen nach Tag 15, 45 und
100.Rev Esp Enferm Dig. 2017 Feb 15;109
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Fäkaler Mikrobiomtransfer
bei Multiresistenz
Weitere Studien zur Evaluation der Potenz des fäkalen
Mikrobiomtransfers im Hinblick auf multiresistente
Darmkeimeradikation sind notwendig und vielversprechend.
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
A. Spenderwahl
B. Spenderausschlusskriterien
C. Spendertestung
D. Ausschlusskriterien Empfänger
E. Ausführungsprotokoll fäkaler Mikrobiomtransfer
F. Stuhlaufbereitung
G. Art der Verabreichung
H. Erfolgsevaluation
Ablauf
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
1. Absolute Kontraindikationen
a. Infektübertragungsrisiko
o Bekannte Infektion o. Exposition letzte 12 Mon. bzgl HIV, Hepatitis B or C
o Hochrisiko-Gruppe z. B. Sexualverhalten
o Tattoo oder Pearcing innerhalb der letzten 6 Monate
o Gefängnisaufenthalt
o Akute Infektionskrankheiten
o Risikofaktoren für eine Creutzfeldt-Jakob Erkrankungsvariante
o Reise innerhalb der letzten 6 Monate in Länder mit hoher Ansteckung mit
Durchfallserkrankungen
http://www.fda.gov/downloads
Donor Screening Questionnaire for Fecal Microbiota Transplantation, Microbiome Health Research
Institute
/f
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Spenderausschlusskriterieno Gastrointestinale Komorbiditäten
o Chronisch entzündliche Darmerkrankung
o Reizdarmsyndrom, idiopathische chron. Obstipation o.
Diarrhoe Gastrointestinale Tumore oder Polyposis
o Faktoren, die das Mikrobiom beeinflussen
o Antibiotikaeinnahme innerhalb der letzten 3 Monate
o Immunsuppressiva
o Systemische Chemotherapeutika
o Krankenhausaufenthalt in den letzten 3 Monaten
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Weitere Ausschlusskriterien
o Gößere gastrointestinale chirurgische Eingriffe (z. B.
Magenbypass)
o Metabolisches Syndrom
o Autoimmunerkrankungen
o Erkrankungen aus dem atopischen Formenkreis
o Chronische Schmerzsyndrome, Müdigkeitssyndrom,
Fibromyalgie
o Immunsuppression
o Dekompensierte Leberzirrhose
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Ausschlusskriterien Empfänger
Bei bek. Nahrungsmittelunverträglichkeit des Empfängers sollten
keine potentiellen Allergene durch den Spender verzehrt worden
sein
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Ablauf des fäkalen Mikrobiomtransfers
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Applikationsformen des Mikrobioms
Applikation per
o Koloskopie
o nasogastrale Sonde
o Einlauf
o Kapseln mit tiefgefrorenem Stuhl,
o zeitliche Kopplung Spende/Stuhl enfällt
o industrielle Herstellung Darmflora-Kapseln/Spenderbank
Repoopulate (synthetischer Stuhl) in Form von Kapseln
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Die Starnberger Methode
o 50 Milliliter des verflüssigten Stuhls bei der
Magenspiegelung, 350 Milliliter über den Darm
o nach einer halben Stunde ist Darmflora neu aufgebaut
und regeneriert. Lebenszeit der Darmbakterien 20 Minuten.
o Der Durchfall ist vorbei, wenn der Patient aus der Narkose
aufwacht.
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Gute Ergebnisse- viele offene Fragen
Keine qualifizierten Standards
o Auswahl der Spender
o die Aufbereitung und Übertragung des Stuhls
o ideale Stuhlmenge und Aufbereitungstechnik
o die Wahl der Trägerlösung
o Antibiotikagaben vor, nach, Dauer nicht systematisch
untersucht
o langfristige Wirkung sowie Nebenwirkungen, intestinale und
extraintestinale assoziierte Erkrankungen
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Aufbereitung des Spenderstuhls
Problem Sauerstoffkontakt
o Anaerobe Bakterien (v.a. Megamonas and Faecalibacterium)
sehr sauerstoffempfindlich— Bacteroides besitzt eine höhere
Sauerstofftoleranz
-> alle drei Genera strikte Anerobier
o Wachstumsbedingungen allein nicht aussagekräftig -
Verhalten der Bakteriengattungen in komplexen Einheiten
unter Stress divergentPLoS One. 2017
Jan
26;12(1):e0170922
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Problem Sauerstoffkontakt – mögliche Lösung
o Nutzung von anaeroben Aufbereitungseinheiten
o Sauerstofffreie Lösungen
o Sauerstoffdichte Lagerung
o Monitoring des Sauerstoffgehaltes
Die relativ geringeren Effekte, die im Rahmen von Einfrier-Auftau-
Prozessen sowie Latenzzeit zu beobachten waren, suggerieren
eine ggf. bessere Effektivität
PLoS One. 2017 Jan
26;12(1):e0170922
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Datenerfassung
AGA's Fecal Microbiota Transplantation National
Registry
Gastroenterology. 2017 Mar;152(4):681-684
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Berlin•B erlin -Zehlendorf: Krankenhaus Waldfriede, •DRK Kliniken in Berlin, •Charité Berlin
•Braunschweig •Klinikum Braunschweig
•Dresden •Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden
•Erlangen •Starnberg•Zentrum für Endoskopie Starnberg
•Frankfurt •Frankfurter Universitätsklinikum
•Freiburg •Heidelberg•Josefskrankenhaus
•Hannover •Medizinischen Hochschule Hannover
•Jena •Universitätsklinikum Jena (Klinik für Innere Medizin IV
•Köln •Uniklinik Köln (Kapseln)
•Leipzig
•München •Klinikums der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München,Reizdarmsyndrom
•Nürnberg
•Regensburg
•Saalfeld •Thüringer Kliniken
•Starnberg •Zentrum für Endoskopie, Oßwaldstraße 1, (PoliCenter), 82319 Starnberg
•Tübingen • Uniklinikum Tübingen
•Trier •Abteilung für Innere Medizin I im Brüderkrankenhaus Trier
•Ulm •Zentrum für Innere Medizin,, Sektion Infektiologie und Klinische Immunologie,
Universitätsklinikum Ulm,
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In
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Zukunftsausblick
Fäkaler Mikrobiomtransfer eines schlanken Spenders an
Patienten mit metabolischen Syndrom
- 6 Wochen später verbesserte Insulinsensibilität im
Zusammenhang mit Mikrobiomveränderung
(gesteigerte Rate Butyratproduzierende Bakterien)
Genome Biol. 2017 Jan 24;18(1):8
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Zukunftsausblick
Fäkaler Mikrobiomtransfer eines Spenders mit
Bluthochdruck an eine keimfreie Maus führte unmittelbar
durch die Veränderung im Mikrobiom zu erhöhten
Blutdruckwerten.
Microbiome 2017 5:14, Feb 2017
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Zukunftsausblick
Arterielle Hypertonie
o Überwachsen von Bakterien wie Prevotella and
Klebsiella sowohl bei prähypertensiven als auch bei
Pat. mit manifester Hypertonie in gleicher Weise
ausgebildet
Folglich ist ein Screening möglich, ggf. Heilung bereits im
Stadium der Prähypertension
Microbiome 2017 5:14, Feb 2017
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Zukunftsausblick
3 Fallbeispielen aus dem Jahr 2011.
3 Patienten wurden wegen chronischer Verstopfungen mit
Stuhltransplantationen behandelt. Es besserten sich auch
die MS-Symptome.
In der Darmflora von MS-Erkrankten vermehrt
Methanobrevibacteriaceae, vermindert Butyricimonas
Clin Gastroenterol Hepatol. 2011 Dec;9(12):1044-9.
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Zukunftsausblick
Reizdarmsyndrom und chronische Obstipation
o Einzelfälle deutlich verbessert, teils nicht anhaltend
o Parkinsonpatienten mit Obstipation nach Mikrobiomtransfer
seitens Obstipation und neurologischer Symptomatik verbessert
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
Zukunftsausblick
Clin Gastroenterol Hepatol. 2011 Dec;9(12):1044-9.
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen
o C. diff. verminderte Bacteroidetes and Firmicutes, nach
Mikrobiomtransfer deutlich zahlreicher. Mausmodell zeigt
wesentliche Rolle im Rahmen der Aktivierung der T-Zell-Regulation.
o Chronisch entzündlichen Darmerkrankungen mit ebenfalls
verminderten Bacteroidetes and Firmicutes
o Verbesserungen nicht dauerhaft, bei C. ulcerosa teilweise
Abheilung der Entzündung
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Stuhltransplantation als neue Therapieoption
o Stuhltransplantation – geht es auch ohne lebende
Bakterien? Einzelfallreport mit Heilung (DNA-
Fragmente?, Bakteriophagen? Viren?)
Gastroenterology (2016),
published online November 17,
2016
o Kanadischer Gastroenterologe Michael Silverman
veröffentlicht eine "Do-it-yourself"-Anleitung im Magazin
"Clinical Gastroenterology and Hepatology„:
- Spende, Mixer, Einlaufbeutel
Clinical Gastroenterology and
Hepatology 2016
Zukunftsausblick
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