View
219
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
República Federativa do Brasil Mmrstóno
lnstltu!o
(21) PI 1106472-2 A2
(22) Data de Depósito: 29/11/2011 (43) Data da Publicação: 15/04/2014 (RPI 2258)
* B R P I 1 1 O 6 4 7 2 A 2 *
(51) lnt.CI.: C07D 235/00 C07D 231/38 A61K 31/437 A61K31/4155 A61P 29/00 C07C 251/86
(54) Título: COMPOSTOS N-GLICINIL-NACILIDRAZÔNICOS HETEROCÍCLICOS, PROCESSO DE SÍNTESE, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E MÉTODO DE TRATAMENTO
(57) Resumo: COMPOSTOS N-GLICINIL-N-ACILIDRAZÔNICOS HETEROCICLICOS, PROCESSO DE SÍNTESE, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E MÉTODO DE TRATAM E NTO São descritos novos derivados heterocíclicos apresentando a subunidade N-glicinilN-acilidrazona que atuam como analgésicos e anti-inflamatórios com ação inibitória, in vitro e in vivo, sobre a produção da citocina próinflamatória TNF-a, sendo portanto úteis no tratamento da dor e inflamação aguda e crônica, incluindo: o alívio da hiperalgesia associada à inflamação aguda e crônica em mamíferos, preferencialmente humanos; também são descritas composiçôes farmacêuticas contendo os referidos compostos e processos para sua preparação.
(73) Titular(es): Universidade Federal do Rio de Janeiro-UFRJ
(72) lnventor(es): Ana Luisa Palhares de Miranda, Carlos Alberto Manssour Fraga, Cleverton Kleiton Freitas de Lima, Eliezer Jesus de Lacerda Barreiro, Leandro Louback da Silva, Renata Barbosa Lacerda
lnlblOordelK~(1) lnibOlOt<lelKll~~~ Roll!>r•m(3)(SàlorlngAG)
F·-~:~ ~~~f~ ~~ ~ ~· '6x~ Estruturas de derivados slo!élioos descritos na literatura como ifli~dores da bio$S(ntese de TNF-<11queatuamemdifereotet;al\1Qsterapêullcos
5
1122
COMPOSTOS N-GLICINIL-N-ACILIDRAZÔNICOS
HETEROCÍCLICOS, PROCESSO DE SÍNTESE, COMPOSIÇÕES
FARMACÊUTICAS E MÉTODO DE TRATAMENTO
Relatório Descritivo
Campo da Invenção
A presente invenção é relacionada a derivados heterocíclicos apresentando a
subunidade N-glicinil-N-acilidrazona. Mais particularmente, a presente invenção
1 o relaciona-se com derivados (E)-N'-(W-benzilideno )-2-(3-terc-butil-1-fenil-1 H
pirazol-5-amino )acetoidrazidas, substituídos ou não, e seus isósteros, a um
processo para sua preparação, a composições farmacêuticas contendo os
mesmos e a seu uso como agentes terapêuticos anti-inflamatórios e
analgésicos inibidores da produção do fator de necrose tumoral alfa (TNF-a),
15 particularmente no tratamento de doenças inflamatórias crônicas.
Antecedentes da Invenção
Citocinas são proteínas solúveis hormônio-/ike que permitem a
comunicação entre as células e o ambiente externo. É um termo abrangente
20 que inclui linfocinas, monocinas, interleucinas, fatores estimuladores de
colônia, interferons (IFNs), fator de necrose tumoral (TNF) e quimiocinas
(Tayal, V.; Kalra, B. S. Eur. J. Pharmacof. 2008, 579, 1.).
Na resposta imune primária que ocorre em resposta a uma infecção ou
lesão, os macrófagos produzem citocinas pró-inflamatórias, como o fator de
25 necrose tumoral alfa (TNF-a), interleucina-6 e interferon y, que desempenham
papéis importantes na manutenção do processo inflamatório associado. As
citocinas possuem muitas funções no organismo, tais como mediar e regular a
imunidade, o aparecimento da resposta inflamatória e hematopoiese, mas o
maior grupo de citocinas está envolvido na proliferação e diferenciação celular
30 (Mclnnes, 1. B.; Schett, G. Nat. Rev. lmmunol. 2007, 7, 429.).
As citocinas são secretadas pelas células brancas do sangue e também
por uma variedade de outras células do corpo (fibroblastos, células endoteliais,
células epiteliais, etc) em resposta a estímulos indutores, e não são expressas
constitutivamente.
2/22
As citocinas pró-inflamatórias são altamente expressas nos tecidos
lesionados e são induzidas quando os macrófagos são expostos a endotoxinas
de bactérias gram-negativas. Portanto, os inibidores da síntese de citocinas
impedem a resposta imune a estímulos invasivos.
5 A produção de citocinas pró-inflamatórias, e.g. TNF-a, IL-1 ~ e IL-6, é
peça chave nas doenças inflamatórias crônicas como a artrite reumatoide (AR),
doença de Crohn, psoríase e asma. Além das doenças inflamatórias, há
evidências da participação das citocinas em outras doenças, incluindo
insuficiência cardíaca, retinopatias isquêmicas e no desenvolvimento da
10 resistência à insulina na diabetes (Moller, D. E. Trends Endocrino/. Metab.
2000, 11, 212.).
Devido às inúmeras possíveis aplicações clínicas para inibidores de
citocinas, como doenças inflamatórias, câncer, imunoterapia, doenças ósseas,
doenças metabólicas, cicatrização de feridas, terapia antivirai, entre outras,
15 muitas indústrias farmacêuticas tem investido no desenvolvimento de
moléculas ativas por via oral capazes de atuar em alvos moleculares
envolvidos na regulação da produção de citocinas pró-inflamatótrias.
O Fator de Necrose Tumoral Alfa (TNF-a)
20 A família do fator de necrose tumoral está envolvida principalmente na
regulação da proliferação celular e apoptose, mas o TNF-a tem também
propriedades pró-inflamatórias, orquestrando uma série de eventos
relacionados à gênese e manutenção da resposta inflamatória. A forma
precursora do TNF-a, o TNF-a ligado à membrana celular (TNFm ou pró-TNF),
25 é expressa como um polipeptídeo de 26 kD na superfície celular de macrófagos
ativados e linfócitos, bem como outros tipos de células (endotélio). A
transcrição do gene do TNF-a é regulada de forma complexa por múltiplos
fatores de transcrição como o fator nuclear KB (NF-KB), AP-1, NFIL-6 e NFAT.
A via de sinalização da proteína quinase ativada por mitógeno p38 (MAPK p38)
30 também tem papel crítico na produção do TNF-a (Campbell, 1. K.; Roberts, L.
J.; Wicks, 1. P. lmmunol. Gel/ Biai. 2003, 81, 354.).
A síntese do TNF-a é regulada através do controle da estabilidade do
RNA mensageiro, permitindo respostas rápidas a estímulos externos como o
3/22
lipopolissacarídeo (LPS), um componente estrutural da parede de bactérias
gram-negativas. A presença de elementos ricos em adenilato-uridilato na
região 3'-UTR do RNA mensageiro do TNF-a tem papel principal na repressão
pós-transcricional, sendo alvo para rápida degradação ou inibição da tradução.
5 A via de sinalização da MAPK p38 é a principal via de sinalização que
estabiliza o TNF-a através dos elementos ricos em adenilato-uridilato na região
3'-UTR (Dumitru, C.D., Ceei, J.D., Tsatsanis, C., Kontoyiannis, D., Stamatakis,
K., Lin, J.-H., Patriotis, C., Jenkins, N.A., Copeland, N.G., Kollias, G., et ai. Cel/
2000, 103, 1071.).
10 O TNF ligado à membrana é posteriormente clivado por uma
metaloprotease, a enzima conversora de TNF-a (TACE), que libera a forma
solúvel do TNF-a, um polipeptídio de 17 kD. A inibição da TACE como um meio
de reduzir os níveis de TNF-a solúvel é uma estratégia que vem sendo
estudada por diversos grupos de pesquisas para o tratamento de doenças
15 inflamatórias e vários compostos encontram-se em fase de estudos pré-clínicos
e clínicos (Moss, M. L.; Sklair-Tavron, L.; Nudelman, R. Nat. Clin. Prac.
Rheumatol. 2008, 4, 300.).
Outra abordagem que pode ser explorada para a inibição do TNF-a é a
inibição da biossíntese da sua forma precursora, o TNFm ou pró-TNF, através
20 de compostos que inibam a ativação do fator nuclear KB, um fator de
transcrição que leva a produção de RNA para a tradução de proteínas, as quais
incluem muitas citocinas pró-inflamatórias, como os inibidores de IKK~ (1) e (2),
inibidores de fosfodiesterase (PDE), especificamente inibidores de PDE4
(rolipram (3) e roflumilaste (4) os quais são capazes de diminuir o acúmulo do
25 RNAm para o TNF-a), inibidores de MAPK p38 (SB-203580 (5) e BIRB-796 (6))
e análogos da talidomida (7), como a lenalinomida (8) (Figura 1 ).
As respostas biológicas do TNF-a são mediadas por dois receptores
estruturalmente distintos na superfície celular, o tipo 1 (TNFR1 ou p55/p60) e o
tipo li (TNFR2 ou p75/p80). O TNF-a secretado se liga tanto no receptor do tipo
30 1 quanto no receptor do tipo li, enquanto que o TNF-a ligado à membrana se
liga principalmente no receptor tipo li. A enzima conversora de TNF-a (TACE)
também pode clivar tanto o receptor do tipo 1 quanto no receptor do tipo li
gerando receptores solúveis de TNF-a. Logo os receptores de TNF-a existem
4/22
tanto como uma forma ligada à membrana, onde modulam os efeitos
fisiopatológicos do TNF-a, e como uma forma solúvel, que pode se ligar e
neutralizar as ações do TNF-a (Campbell, 1. K.; Roberts, L. J.; Wicks, 1.
P.;lmmunology and Gel/ Biology 2003, 81, 354-366.).
5 Ambos os receptores de TNF-a, TNF-R1 e TNF-R2, podem ativar as vias
de transdução do NF-KB, através da ativação das proteínas IKB kinase e
proteína kinase C (PKC), e das MAPK 's promovendo uma variedade de
respostas celulares (Locksley, R. M.; Killeen, N.; Lenardo, M. J.; Ge// 2001, 104,
487.). Para o complexo de sinalização TNF-R 1, a ativação do receptor leva ao
10 recrutamento das proteínas citoplasmáticas adaptadoras ou sinalizadoras RIP
(receptor integrating protein) e TRAF-2 (TNF receptor-associated factor)
através da TRADD (TNF receptor associated death domain protein) que
finalmente leva à ativação de caspase e morte celular. A RIP é uma
serina/treonina kinase crucial para a ativação do NF-KB enquanto a TRAF-2
15 ativa as MAP kinases (Declercq, W.; Vanden Berghe, T.; Vandenabeele, P.;
Gel/ 2009, 138, 229-232; Chan, F. K. M.; Siegel, R. M.; Lenardo, M. J.;
lmmunity 2000, 13, 419-422.)
A produção elevada de TNF-a está associada a uma série de condições
patológicas de origem auto-imune e inflamatória a exemplo da doença de
20 Crohn, psoríase e artrite reumatoide (AR). Nestas doenças o TNF-a modula
processos como ativação de células imunes, proliferação, apoptose e
regulação da migração de leucócitos. Especificamente, o TNF-a está envolvido
nos mecanismos da inflamação e destruição da articulação na artrite
reumatoide (AR). Grandes quantidades de TNF-a são detectadas nas
25 membranas sinoviais de pacientes com AR nas fases aguda e crônica da
doença (Feldmann, M. Nat. Rev. lmmuno/. 2002, 2, 364.).
Terapias com agentes biológicos anti-TNF-a tem sido determinantes
para a validação do TNF-a como um alvo terapêutico para AR, já que estes
agentes tem se mostrado eficazes na melhora das manifestações clínicas e na
30 progressão de danos, tanto em pacientes com AR quanto em modelos animais
de artrite (Toussirot, E.; Wendling, D. Expert Opin. Pharmacother. 2004, 5,
581.).
5/22
As principais inovações para o tratamento da artrite consistem no
emprego de fármacos como o Enbrel® (etanercepte), fabricado pelos
laboratórios Wyeth; Remicade® (infliximabe), dos laboratórios Schering-Plough;
e mais recentemente do Humira® (adalimumabe) da Abbott, todos inibidores da
5 ação do TNF-a. Enquanto o infliximabe e o adalimumabe são anticorpos
rnonoc!onais recombinantes que se ligam apenas TNF-a, o etanercepte é uma
proteína de fusão do receptor solúvel de TNF que se liga tanto ao TNF-a como
ao TNF-~ (Mclnnes, 1. B.; Schett, G. Nat. Rev. lmmunol. 2007, 7, 429.).
Todos os três agentes anti-TNF são aprovados para o tratamento da
10 artrite reumatoide e Doença de Crohn. Entretanto, somente o etanercepte foi
aprovado para a artrite crônica juvenil uma vez que o TNF-~ está elevado nos
tecidos inflamados nesta doença.
Embora todos os inibidores de TNF-a resultem na melhora clínica de
cerca de 70% dos pacientes com AR, inclusive em alguns pacientes que não
15 respondem às terapias convencionais, a maioria dos pacientes só apresentam
uma melhora limitada com o uso desses agentes. Além disso existem
problemas comuns relacionados com a administração parenteral desses
fármacos, como reações locais no sítio da administração. Além disso, são
descritos o aparecimento de efeitos colaterais graves como sepse bacteriana,
20 tuberculose e outras infecções oportunistas, esclerose múltipla e lúpus
(Campbell, 1. K.; Roberts, L. J.; Wicks, 1. P. lmmunol. Ce/I Biai. 2003, 81, 354.).
Assim, as maiores contra-indicações para o uso de agentes anti-TNF incluem
tuberculose não previamente tratada, infecções pulmonares e esclerose
múltipla.
25 A aprovação destes fármacos, advindos de processos biotecnológicos,
comprova a eficácia de estratégias terapêuticas baseadas na modulação do
TNF-a. Com isto cresce a necessidade de se identificar novos mecanismos
para a modulação do TNF-a, diferentes dos fármacos supracitados, haja vista o
alto custo de produção destes fármacos em comparação com micromoléculas
30 resultantes de estratégias da química medicinal tradicional. Além do alto custo,
há desvantagens como a impossibilidade de administração oral, o aumento de
reações de hipersensibilidade e comprometimento do sistema imune através do
uso continuado dos anticorpos monoclonais anti-TNF licenciados para uso em
6/22
humanos (i.e. Enbrel®, Remicade®, Humira®) (Palladino, M. A.; Bahjat, F. R.;
Theodorakis, E. A.; Moldawer, L. L. Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 736-746.).
A Proteína Quinase Ativada por Mitógeno p38 (MAPK p38)
5 A MAPK p38 é uma proteína quinase ativada por estresse que modula
respostas a fatores de estresse celular tais como luz ultravioleta e choque
osmótico. A MAPK p38 é um polipeptídeo de 38 kD (p38) que pertence a uma
família de quatro isoformas (a, [3, y, ó). Esta família pode ser dividida em dois
grupos com base na habilidade de resposta a diferentes estímulos, p38 a/[3 e
10 p38y/ó (Korb, A.; Tohidast-Akrad, M.; Cetin, E.; Axmann, R.; Smolen, J.; Schett,
G. Arthr. Rheum. 2006, 54, 2745.). Todas as isoformas são ativadas por
fosforilação dual nos resíduos Thr180 e Tyr182. Esta fosforilação induz uma
alteração conformacional na proteína, permitindo que o ATP e o substrato se
liguem. A proteína quinase necessária para a fosforilação de MAPK p38
15 depende do estímulo e tipo celular. A MKK3 e MKK6 fosforilam a MAPK p38
poucos minutos após a exposição a diversos estímulos ativadores. A duração
da fosforilação é crucial na regulação do destino celular, a fosforilação
sustentada é frequentemente associada com a indução de apoptose, ao
contrário, a fosforilação transitória pode ser associada com sobrevivência
20 celular induzida por fator de crescimento. A duração de sinalização é
controlada por fosfatases, incluindo a proteína fosfatase 1, a proteína fosfatase
2A ou MAPK fosfatases. Estas enzimas podem ser ativadas pela MAPK p38
fosforilada, criando um feedback negativo que regula as ações da MAPK p38
ativa (Cuadrado, A.; Nebreda, A. R. Biachem. Journal 2010, 429, 403.).
25 As quatro isoformas de MAP quinases p38 são codificadas por genes
diferentes e tem diferentes padrões de expressão tecidual, com a p38a sendo
expressa em níveis significativos na maioria dos tipos de célula, enquanto os
outros parecem ser expressos de uma forma mais tecido-específica, por
exemplo, p38[3 no cérebro, p38y no músculo esquelético e p38ó em glândulas
30 endócrinas. Os membros da família p38 tem sobreposição de especificidades
de substrato, embora algumas diferenças tenham sido relatadas, com
substratos particulares sendo melhor fosforilados por p38a e p38[3 do que por
p38y e p38ó ou vice-versa. Análises de tecido sinovial extraído de pacientes
7/22
com AR sugere que as isoformas a e y são produzidas em excesso no tecido
inflamado e podem ser os alvos preferenciais de intervenção na doença (Korb,
A.; Tohidast-Akrad, M.; Cetin, E.; Axmann, R.; Smolen, J.; Schett, G. Arthr.
Rheum. 2006, 54, 2745.).
5 Há mais de 20 anos o laboratório farmacêutico Smith Kline & French
desenvolveu urna nova classe de derivados piridinilímidazólicos, e.g. SKF-
86002 (9), que mostraram eficácia em modelos animais de doença inflamatória
crônica. Esses compostos foram chamados fármacos anti-inflamatórios
inibidores da síntese de citocinas (CSAID's) (Boehm, J. C.; Smietana, J. M.;
10 Sorenson, M. E.; Garigipati, R. S.; Gallagher, T. F.; Sheldrake, P. L.; Bradbeer,
J.; Badger, A. M.; Laydon, J. T.; Lee, J. C.; Hillegass, L. M.; Griswold, D. E.;
Breton, J. J.; ChabotFletcher, M. C.; Adams, J. L. J. Med. Chem. 1996, 39,
3929.). Adicionalmente, na década de 90, John Lee e colaboradores
descobriram que o SKF-86002 (9) era capaz de suprimir a síntese de IL-1 e
15 TNF-a em monócitos (Lee, J. C.; Laydon, J. T.; McDonnell, P. C.; Gallagher, T.
F.; Kumar, S.; Green, D.; McNulty, D.; Blumenthal, M. J.; Heys, J. R.;
Landvatter, S. W.; Strickler, J. E.; Mclaughlin, M. M.; Siemens, 1. R.; Fisher, S.
M.; Livi, G. P.; White, J. R.; Adams, J. L.; Young, P. R. Nature 1994, 372, 739.).
Posteriormente, inibidores mais potentes da produção de TNF-a da mesma
20 classe de derivados heterocíclicos, e.g. SB-202190 (10), foram descritos como
sendo capazes de prevenir a tradução do RNA mensageiro que codificava o
TNF-a. Uma proteína que se liga especificamente a esses compostos
piridinilimidazólicos foi purificada de extrato de células, e identificada como uma
proteína kinase ativada por mitógeno (mitogen-ativated protein kinase -
25 MAPK). Esta proteína foi identificada independentemente por diferentes grupos
e caracterizada cristalograficamente, sendo usualmente chamada de MAPK
p38 (Wilson, K. P.; McCaffrey, P. G.; Hsiao, K.; Pazhanisamy, S.; Galullo, V.;
Bemis, G. W.; Fitzgibbon, M. J.; Garon, P. R.; Murcko, M. A.; Su, M. S. S.
Chem. Biol. 1997, 4, 423.).
30 A constatação de que a MAPK p38 desempenhava um papel chave nos
processos inflamatórios, incluindo os crônicos, fez com que a inibição da
enzima se tornasse uma estratégia terapêutica atraente para o tratamento de
diferentes condições patológicas de origem inflamatória. Atualmente vários
8/22
inibidores da MAPK p38 encontram-se em fases de estudos clínicos (Goldstein,
D. M.; Kuglstatter, A.; Lou, Y.; Soth, M. J. J. Med. Chem. 2010, 53, 2345).
A ativação da MAPK p38 resulta em diversas respostas adaptativas
através da fosforilação p38-dependente de resíduos de serina e treonina em
5 uma grande variedade de substratos, principalmente quinases e fatores de
transcrição. Os substratos da MAPK quinase p38 incluem proteínas quinases
MAPK ativadas (MKs) como MK2, MK3, MK5, bem como várias outras
quinases. Acredita-se que o MK2 esteja entre os mais importantes substratos
da MAPK p38 na mediação da resposta inflamatória ao estresse celular. Além
10 disso, MAPK p38 ativada aumenta a produção de citocinas por fosforilação
direta de fatores de transcrição (por exemplo, ATF2, CREB) e estabilização
direta ou indireta (através de quinases inferiores) ou aumento da tradução de
RNAm que codificam citocinas pró-inflamatórias (Schett, G.; Zwerina, J.;
Firestein, G. Ann. Rheum. Ois. 2008, 67, 909.).
15 Inibidores de MAPK p38 tem se mostrado eficazes profilaticamente na
redução da gravidade clínica (edema de pata, inflamação, degradação de
cartilagem e erosão óssea) em diferentes modelos de artrite em ratos e
camundongos. Estes efeitos supressores da doença poderiam também ser
vistos em animais tratados terapeuticamente, o que sugere que os inibidores
20 de MAPK p38 tem potencial terapêutico para pacientes com doença bem
estabelecida (Thalhamer, T.; McGrath, M. A.; Harnett, M. M. Rheumatology
2008, 47, 409.).
Essa validação do potencial terapêutico de inibidores da MAPK p38 em
doenças inflamatórias levou ao desenvolvimento de um grande número de
25 inibidores, como o BIRB-796 (6) (doramapimod®) da Boehringer lngelheim, que
foi um dos primeiros inibidores de MAPK p38 a entrar em fase de estudos
clínicos (Regan, J.; Breitfelder, S.; Cirillo, P.; Gilmore, T.; Graham, A. G.;
Hickey, E.; Klaus, B.; Madwed, J.; Moriak, M.; Moss, N.; Pargellis, C.; Pav, S.;
Proto, A.; Swinamer, A.; Tong, L.; Torcellini, C. J. Med. Chem. 2002, 45, 2994.).
30 Inúmeros inibidores de MAPK p38a avançaram nas etapas de estudos
clínicos (Figura 2). Alguns deles, como o BIRB-796 (6) da Boehringer
lngelheim, VX-702 (11) da Vertex, o Paramapimod (12) da Roche e SCio-469
(13), tiveram seus estudos descontinuados devido à falta de eficácia nos
estudos clínicos para doença de Crohn e artrite reumatoide ou efeitos adversos
9/22
que parecem estar relacionados à estrutura química de alguns agentes em
particular e não ao mecanismos de ação desses compostos. Até hoje nenhum
efeito tóxico observado foi conclusivamente relacionado à inibição da MAPK
p38. Muitos candidatos a fármacos inibidores de MAPK p38 encontram-se em
5 fase de estudos clínicos, como por exemplo: o BMS-582949 (14) da Bristol
Myers Squibb, que está em fase 2 para artrite reumatoide; o ARRY-797
(estrutura não divulgada) em fase 2 para dor aguda inflamatória; o ARRY-614
(estrutura não divulgada) em fase 1 para síndrome mielodisplástica; o PH-
797804 (15) em fase 2 para artrite reumatóide e dor neuropática; o GS-856553
10 (losmapimod (16)) em fase 2 para COPO, doença cardiovascular e depressão;
e o SB-681323 (dilmapimod (17)) em fase 2 para dor neuropática (Goldstein, D.
M.; Kuglstatter, A.; Lou, Y.; Soth, M. J.; J. Med. Chem. 53, 2345-2353.
Devido à importância da modulação da biossíntese de citocinas pró
inflamatórias como estratégia de intervenção terapêutica no tratamento de
15 diversas doenças de cunho inflamatório, particularmente o TNF-a, cujo
potencial terapêutico está validado pelo sucesso do emprego dos fármacos
biotecnológicos. E, devido às limitações advindas do uso crônico desses
fármacos, como o alto custo de produção e ocorrência de graves efeitos
colaterais associados, cresce a necessidade da descoberta de novas
20 micromoléculas capazes de modular a biossíntese dessa citocina. Há anos a
via das MAPK's vem emergindo como um alvo promissor para a modulação da
produção de citocinas pró-inflamatórias e inúmeras indústrias farmacêuticas
vem investindo esforços na tentativa de desenvolvimento de candidatos a
fármacos capazes de atuar como inibidores de MAPK p38. Os resultados
25 oriundos dos estudos clínicos com estes inibidores em desenvolvimento para
doenças como artrite reumatoide, dor neuropática, entre outras, encorajam a
continuidade das pesquisas para a modulação deste importante alvo
farmacológico.
5
Inibidor de IKK13 (1) (Glaxo Smith Kline)
NH2
ojO-o-F HN S
H2N)...O
Roflumilast (4) (Alta na)
A, oc'Y.N FO~N::,,..I FAOA} H 1
10/22
Inibidor de IKK13 (2) (Bristol Myers Squibb)
H3C)=\
H3C~NxN ~N""' N,,......_NH2
H
SB-203580 (5) (Glaxo Smith Kline) F;} J
N - O }-Q--s: ~ CH3
,&
Talidomida (7) Lenalidomida (8) SKF-86002 (9)
Í's
N~ Çl F
Rolipram (3) (Schering AG)
H~bU9 "<:::: o
'~ o 1
BIRB-796 (6) /""-.... O._.,-N \
~ ~ ~o )lq;,, N N 1
~ H H ~
SB-202190 (10) F;} I
.&
~~OH N H
Estruturas de derivados sintéticos descritos na literatura como inibidores da biossíntese de TNF-a que atuam em diferentes alvos terapêuticos.
F
N~O~ HN)lNÁNÀO ~F J\ CH3
HO OH . Paramap1mod (12) VX-702 (11)
7 H~N O
F H 1.,... N-"'-
0
GS-856553 (16) (Losmapimod)
fase li - COPO e dor neuropática
Scio-469 (13)
~o HsC'~~f;J~Br
O HsC~O~ F~F
PH-797804 (15) fase li - Artrite reumatóide
J)&.,COH f'OF H SB-681323 (17) (Dilmapimod)
fase li - dor neuropática
Exemplos de inibidores de MAPK p38a que entraram em fase de estudos clínicos.
11/22
Descrição das Figuras
Figura 1 - Efeito dos compostos LASSBio-1504 e LASSBio-1506 (100 µmal/Kg,
5 via oral) e talidomida (100 µmal/Kg, intraperitoneal) na hipernocicepção térmica
induzida por carragenina, n=5-1 O (ratos), *p < 0,05; **p < 0,01 ; ***p < 0,001
(Teste t de Student).
Figura 2 - Efeito de LASSBio-1504 e LASSBio-1506 (100 µmal/Kg, v.o) sobre
10 os níveis de TNF-a nas patas injetadas com carragenina. Os ratos receberam
LASSBio-1504, LASSBio-1506 ou salina e injeção intraplantar de carragenina
ou salina 1 h depois. Quatro horas após a injeção intraplantar de carragenina,
as patas foram homogeneizadas e o TNF-a no sobrenadante foi determinado
por ELISA.
15
20
Figura 3 - Efeito dos compostos LASSBio-1504, LASSBio-1506 e talidomida
(100 µmal/Kg, v.o, uma vez ao dia, 1 h antes da avaliação da sensibilidade
mecânica) no modelo de artrite induzida por mBSA, n = 5-7 (camundongos),
**p < 0,01 ; ***p < 0,001 (Teste t de Student).
Sumário da Invenção
O objeto principal da invenção são compostos de fórmula geral (la), (lb),
25 (lla) e (llb) pertencentes a família N-glicinil-N-acilidrazona, assim como, seus
derivados, seus isômeros, sais e racematos capazes de serem empregados
como anti-inflamatórios e/ou analgésicos com ação sobre a biossíntese de
citocinas pró-inflamatórias.
12/22
(la) (lla)
(lb) (llb)
O segundo objeto da presente invenção é o processo de síntese dos
compostos de fórmula geral (la), (lb), (lla) e (llb), assim como, seus derivados,
5 seus isômeros, sais e seus racematos.
(la) (lla)
(lb) (llb)
13/22
É também objeto da presente invenção uma composição farmacêutica
contendo os compostos de formula geral (la), (lb), (lia) e (llb), assim como,
seus derivados, seus isômeros, sais e seus racematos.
5 Outro objeto da presente invenção é uma composição farmacêutica
10
contendo os compostos de fórmula geral (!a), (!b), (!la) e (!!b), assim como,
seus derivados, seus isômeros e seus racematos, sendo empregadas como
antiinflamatórias e/ou analgésicos relacionados com a ação sobre a biossíntese
de citocinas pró-inflamatórias.
O último objeto da presente invenção é o método de tratamento voltado
para doenças ou distúrbios relacionado com a biossíntese de citocinas pró
inflamatórias.
15 Descrição Detalhada
Os compostos de fórmula geral (la), (lb), (lla) e (llb) da família das N
glicinil-N-acilidrazona, assim como seus derivados, seus isômeros, sais e
racematos são capazes de serem empregados como anti-inflamatórios ou
20 analgésicos, tendo também uma ação na biossintese de citocinas pró
inflamatórias.
14/22
(la) (lla)
(lb) (llb)
Esses compostos além de apresentarem a subunidade N-glicinil-N
acilidrazona, que lhe conferem a caracterização da família química que estão
5 inseridos, podem apresentar substituintes distintos em seus radicais, onde R1,
e R2 podem ser: hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heterociclos, orlo
alquilfenil, orlo-alcoxifenil, orlo-alquilsulfonilfenil, orlo-tioalquilfenil, orlo
alquilsulfoxilfenil, orlo-fenilsulfonatos, orlo-fenilsulfonamidas, orlo-aminofenil,
orlo-amidofenil, orlo-halofenil, orlo-carboalcoxifenil, orlo-cianofenil, orlo-
1 O nitrofenil, meta-alquilfenil, meta-alcoxifenil, meta-alquilsulfonilfenil, meta-
tioalquilfenil, meta-alquilsulfoxilfenil, meta-fenilsulfonatos, meta-
fenilsulfonamidas, meta-aminofenil, meta-amidofenil, meta-halofenil, meta
carboalcoxifenil, meta-cianofenil, meta-nitrofenil, para-alquilfenil, para
cicloalquilfenil, para-alcoxifenil, para-alquilsulfonilfenil, para-tioalquilfenil, para-
15 alquilsulfoxilfenil, para-fenilsulfonatos, para-fenilsulfonamidas, para-aminofenil,
para-amidofenil, para-halofenil, para-carboalcoxifenil, para-cianofenil ou para
nitrofenil;
W é hidrogênio, orlo-alquila, orlo-cicloalquila, orlo-alcoxila, orlo
cicloalcoxila, orlo-tioxila, orlo-arioxila, orlo-sulfonas, orlo-sulfetos, orlo-
20 sulfóxidos, orlo-sulfonatos, orlo-sulfonamidas, orlo-amino, orlo-amido, orlo
haletos, orlo-carboalcoxila, orlo-carbotioalcoxila, orlo-trihaloalcano, orlo-ciano,
orlo-nitro, meta-alquila, meta-cicloalquila, meta-alcoxila, meta-cicloalcoxila,
15/22
meta-tioxila, meta-arioxila, meta-sulfonas, meta-sulfetos, meta-sulfóxidos,
meta-sulfonafos, meta-sulfonamidas, meta-amino, meta-amido, meta-haletos,
meta-carboalcoxila, meta-carbotioalcoxila, meta-trihaloalcano, meta-ciano,
meta-nitro, para-alquila, para-cicloalquila, para-alcoxila, para-cicloalcoxila, para-
5 tioxila, para-arioxila, para-sulfonas, para-sulfetos, para-sulfóxidos, para
sulfonatos, para-sulfonamidas, para-amino, para-amido, para-haletos, para
carboalcoxila, para-carbotioalcoxila, para-trihaloalcano, para-ciano ou para
nitro.
Os compostos de fórmula geral (la), (lb), (lia) e (llb), assim como, seus
1 O derivados, seus isômeros, sais e racematos são capazes de serem
empregados como anti-inflamatórios e/ ou analgésicos em distúrbios ou
doenças relacionados com a biossíntese de citocinas pró-inflamatórias em
animais mamíferos humanos e não humanos.
As citocinas pró-inflamatórias a que se refere esta invenção, são todas
15 aquelas que atuam no processo de proliferação, diferenciação celular e no
processo inflamatório. Sendo ainda mais especifico, as citocinas pró
inflamatórias a que se refere esta invenção são as lnterleucinas (IL), Fatores de
Necrose Tumoral (TNF) e lnterferon (INF), compreendendo ainda todas as
isoformas que estas citocinas pró-inflamatórias podem apresentar.
20 Os compostos de formula geral (la), (lb), (lla) e (llb), assim como, seus
derivados, isômeros, sais e racematos, tem a capacidade de inibir as cascatas
de sinalização das proteínas quinases (MAPK) que levam a produção de
citocinas pró-inflamatórias.
As proteínas quinases são moléculas sinalizadoras que se caracterizam
25 como fatores na tradução de sinais e propagação da resposta imunológica. E
assim como as citocinas, as proteínas quinases apresentam isoformas que
induzem o processo de biossíntese de citocinas. Portanto, as isofomas das
proteínas quinases também são alvos para os compostos de fórmula geral (la),
(lb), (lia) e (llb).
30 O processo de produção dos compostos de fórmula geral (la), (lb), (lia) e
(llb), assim como seus derivados, isômeros, sais e racematos, foram obtidos
em bons rendimentos químicos, empregando a metodologia sintética aqui
descrita, partindo de compostos comercialmente disponíveis, o que qualifica
esta metodologia sintética para utilização industrial.
16/22
A síntese dos compostos desta invenção compreende as seguintes
etapas:
A) condensação à carbonila;
B) substituição nucleofílica à carbonila;
5 c) N-alquilação;
D) ciclocondensação;
E) reação de acoplamento multicomponente
Uma compos1çao farmacêutica pode ser preparada tendo como
1 O compostos farmaceuticamente ativos os compostos de fórmula geral (la), (lb),
(lla), (llb), assim como seus derivados, isômeros, sais e racematos. Tais
composições farmacêuticas são usadas no tratamento de doenças e distúrbios
em animais mamíferos humanos e não humanos.
A presente composição farmacêutica, além dos compostos
15 farmaceuticamente ativos descritos acima, apresenta compostos
farmaceuticamente não ativos como diluentes, dispersantes, edulcorantes,
antioxidantes, entre outros conhecidos por um técnico na arte.
As doenças e/ou distúrbios nesta invenção são entendidos como
aqueles relacionados com os processos inflamatórios. Tais doenças e/ou
20 distúrbios estão relacionados mais especificamente com o processo de
biossíntese de citocinas pró-inflamatórias tais como as lnterleucinas (IL),
Fatores de Necrose Tumoral (TNF) e lnterferon (INF), compreendendo ainda
todas as isoformas que estas citocinas pró-inflamatórias podem apresentar.
As doenças e/ou distúrbios desta invenção, ainda apresentam uma
25 relação com os processos modulados pela proteína quinase ativada por
mitógeno (MAPK) e suas isoformas, que tem uma variedade de funções, como
por exemplo, a indução da biossíntese de citocinas pró-inflamatórias.
O último objeto desta invenção trata-se do método de tratamento de
doenças e/ou distúbios através da administração dos compostos de fórmula
30 geral (la), (lb), (lla), (llb), assim como seus derivados, isômeros, sais e
racematos.
As doenças e/ou distúbios estão relacionados com os processos
inflamatórios, sendo mais específico, com o processo de biossíntese de
citocinas pró-inflamatórias. Além disso, o método de tratamento compreende
17/22
doenças e/ou distúrbios relacionados com os processos modulados pela
proteína quinase ativada por mitôgeno (MAPK).
Os exemplos seguintes ilustram o processo de síntese e ação
5 farmacológica in vitro e in vivo de alguns dos derivados dos compostos de
fórmula geral (la), (lb), (lla) e (llb), que são objetos desta invenção. Os
exemplos seguintes não devem ser usados para limitar o escopo de proteção
desta invenção.
10 EXEMPLOS
Exemplo 1
15 Preparação do derivado 3-terc-butil-1-fenil-5-aminopirazola
Uma solução de fenilhidrazina (0,83 mi; 8,39 mmol) e 4,4-dimetil-3-oxo
pentanonitrila (2,0 g; 8,0 mmol) em tolueno (3 mi) foi aquecida sob refluxo. A
reação é monitorada por cromatografia em camada fina. Quando é observado o
consumo total da fenilhidrazina o tolueno é evaporado e o óleo bruto obtido é
20 recristalizado em hexano e o produto é obtido como um sólido branco em 76%
de rendimento. P.F = 50-52°C.
Exemplo 1.1
25 Preparação do derivado 2-(3-terc-butil-1-fenil-5-aminopirazolil)-acetato de
e til a
A uma mistura de 3-terc-butil-1-fenil-5-aminopirazola (100 mg; 0,465 mmol) em
tolueno (3,0 mi) e trietilamina (O, 1 mi), é adicionado 2-bromoacetato de etila
(0,06 mi). A mistura fica sob agitação e refluxo durante quatro horas. Quando a
30 reação termina o meio é particionado entre água e acetato de etila, a fase
orgânica é evaporada e o produto é purificado em coluna cromatográfica
(hexano-acetato de etila; gradiente de concentração). O produto é obtido como
um óleo amarelo em 60% de rendimento.
35
18/22
Exemplo 1.2
5 Preparação do derivado 2-(3-terc-butil-1-fenil-5
aminopirazolil)acetoidrazida
Em balão de 50 mi foram adicionados 600 mg (2 mmol) do 2-(3-terc-butil-1-
fenil-5-aminopirazolil)-acetato de etila, 20 eq de hidrazina hidrato 100% e 5 mi
de etanol. A mistura fica sob agitação e refluxo durante 2h quando a CCF
1 O indica o consumo total do éster de partida. A mistura é vertida sobre gelo e o
produto é extraído com diclorometano e obtido como um óleo amarelo em 80%
de rendimento.
15 Exemplo 1.3
Preparação das N-glicinil-N-acilidrazonas fenilpirazólicas
Em balão de 50 mi contendo 1,6 mmol de 2-(3-terc-butil-1-fenil-5-
20 aminopirazolil)acetohidrazida adiciona-se 1 O mi de etanol, ácido clorídrico
concentrado catalítico e 1,68 mmol (1,05 eq) do aldeído. A mistura fica sob
agitação durante aproximadamente 2h a temperatura ambiente. Após o término
da reação o volume de etanol é reduzido, adiciona-se solução saturada de
bicarbonato de sódio e gelo picado à reação. O precipitado formado é filtrado,
25 ou a mistura é extraída com acetato de etila (ou diclorometano).
(E)-N'-(4-clorobenzilideno)-2-(3-terc-butil-1-fenil-5-aminopirazol)
acetoidrazida (LASSBio-1506)
Sólido branco, obtido por recristalização em etanol (R= 70%) (PF= 193°C).
30 RMN1H (õppm; DMSO-d6, 200 MHz): 11,62 e 11,60 (2s, 1 H, NHCO); 8,27 e
8,01 (2s, 1 H, N=CH); 7,75-7,30 (m, 9H, H-Ar); 5,53 e 5,46 (2s, 1 H, CH-pirazol);
4,21 e 3,78 (2s, 2H, CH2); 1,23 (s, 9H, (CH3)3).
RMN13C (õppm; DMSO-d6, 50 MHz): 171,6 (CO); 161,5 (C3-pirazol); 148,9
(C5-pirazol); 143,1 (HC=N); 139,1 (C1'-fenilpirazol); 134,9 (C-CI); 133,5 (C1-
19/22
fenil); 129,8 (2CH-Ar); 129,4 (2CH-Ar); 129,2 (2xCH-Ar); 127,0 (CH-Ar); 123,9
(2xCH-Ar); 85,3 (CH-pirazol); 46,7 (CH2); 32,5 (C(CH3)3); 30,7 ((CH3)3).
IR (KBr) (cm-1): 3362 (NH), 2952 (CH), 1686 (C=O).
Análise elementar calculada (C22H24NsOCI): C: 64,46; H: 5,90; N: 17,09.
5 Análise elementar determinada: C: 64,24; H: 5,83; N: 16,75.
(E)-N' -( ( 4-(2-morfolinoetóxi)nafti !)metileno )-2-(3-terc-butil-1-fenil-5-
am inopi razol)- acetoidrazida (LASSBio-1504)
Sólido branco recristalizado em acetona (R = 75%) (PF= 180ºC).
10 RMN 1H (õppm; DMSO-d6, 300 MHz): 11,37 e 11,28 (2s, 1 H, NHCO); 8,91 e
8,72 (2d, 1 H, J = 9 Hz, CH-naftila); 8,72 e 8,53 (2s, 1 H, N=CH); 8,26 (m, 1 H,
CH-naftila); 7,77 (m, 1 H, CH-naftila); 7,40-7,60 (m, 6H, ArH); 7,33 (m, 1 H, ArH);
7,04 (d, 1 H, J = 9 Hz, ArH); 5,64 e 5,35 (2t, 1 H, J = 5,7 Hz, NH); 5,45 (s, CH
pirazol); 4,33 (t, 2H, J = 4,6 Hz, -OCH2-CH2-); 4,24 e 3,78 (2d, 2H, J = 5,7 Hz,
15 CH2); 3,56 (t, 4H, J = 4,7 Hz, 2xCH2-morfolina); 2,88 (t, 2H, J = 4,7 Hz, -OCH2-
CH2-); 2.56 (t, 4H, J = 4,7 Hz, 2xCH2-morfolina); 1,23 (s, 9H, (CH3)3).
RMN13C (õppm; DMSO-d6, 75 MHz): 170,6 e 166,1 (C=O); 161,0 (C3-pirazol);
155,7 (C4-naftila); 148,2 (C5-pirazol); 14 7,7 e 144,3 (N=CH); 139,2 (C1 '-fenila);
131,0 (C8a-naftila); 129,2 (ArCH); 127,8 (ArCH); 126,2 (ArCH); 125,7 (ArCH);
20 125,2 (ArCH); 124,6 (ArCH); 124,0 (ArCH); 123, 1 (C1-naftila); 122,3 (ArCH);
121,7 (C4a-naftila); 105,3 (ArCH); 84,5 (CH-pirazol); 66,4 (OCH2-etoxila); 66,22
(CH2-morfolina); 56,9 (CH2-etoxila); 53,6 (CH2-morfolina); 48,0 e 46,5 (CH2);
31,9 (C(CH3)3); 30,2 (3xCH3).
IR (KBr) (cm-1): 3468 (NH), 2964 (CH), 1655 (C=O), 1572 (C-N).
25 Análise elementar calculada (C32H3aNs03H20): C: 67, 11; H: 7,04; N: 14,67.
30
35
Análise elementar determinada: C: 67, 16; H: 7,05; N: 14,74.
98% de pureza determinada por HPLC (fase móvel: acetonitrila-tampão fosfato
60:40 (pH 7,4).
20/22
Exemplo 2
Os exemplos aqui descritos ilustram os testes realizados com 2 compostos
obtidos, LASSBio-1504 e LASSBio-1506 , entretanto, os resultados dos testes
5 não deverão ser usados para limitar o escopo da proteção
Os novos derivados N-glicinil-N-acilidrazônicos fenilpirazólicos foram
submetidos à triagem farmacológica ín vítro no modelo de inibição da produção
de TNF-a por cultura de macrófagos peritoneais de camundongos estimulados
10 por LPS (100 ng/ml). Os compostos mais ativos selecionados na triagem
farmacológica ín vitro tiveram seu perfil farmacológico anti-inflamatório e
antinociceptivo avaliado em modelos ín vivo de inflamação aguda e crônica.
Os resultados obtidos demonstraram importante atividade inibitória sobre
a produção de TNF-a in vitro e ín vivo, além de importante atividade anti-
15 hipernociceptiva em modelos de inflamação aguda e crônica quando
administrados por via oral, particularmente o derivado LASSBio-1504.
EXEMPLO 2.1
20 Efeito dos Compostos sobre a Hipernocicepção Térmica Induzida por
Carragenina
Os derivados N-glicinil-N-acilidrazônicos fenilpirazólicos mais potentes no
modelo de inibição da produção de TNF-a ín vítro foram escolhidos para
avaliação de seus perfis anti-inflamatórios e antinociceptivos por via oral. Os
25 compostos LASSBio-1504 e LASSBio-1506 foram testados no modelo de
hipernocícepção térmica induzida por carragenina. Os compostos foram
administrados por via oral na dose de 100 µmal/kg. A talidomida (100 µmal/Kg,
í.p) foi usada como controle positivo por ser um fármaco anti-TNF-a. A análise
dos resultados obtidos mostra que os compostos LASSBio-1504 e LASSBio-
30 1506 foram efetivos como agentes anti-hipernociceptivos. Embora LASSBio-
1504 e LASSBio-1506 tenham mostrado capacidades similares de inibir a
produção de TFN-a ín vítro (ICso = 3,6 µM e ICso = 1,6 µM, respectivamente), o
derivado LASSBio-1504 foi mais ativo in vivo, sendo capaz de inibir
completamente o estímulo hipernociceptivo enquanto LASSBio-1506 foi capaz
21/22
de inibir parcialmente. Esta diferença no perfil farmacológico in vivo pode
sugerir diferentes perfis de biodisponibilidade, com LASSBio-1504 possuindo
um melhor perfil farmacocinético do que LASSBio-1506. Esta diferença pode
ser explicada pela presença da subunidade etóximorfolina no derivado
5 LASSBio-1504, que pode melhorar as propriedades farmacocinéticas desta
substância assim como o faz para o inibidor de MAPK p38 BIRB-796 (Figura 1).
EXEMPLO 2.2
10 Efeito dos Compostos sobre a Produção de TNF-a ln Vivo
Também foi investigado o quanto LASSBio-1504 e LASSBio-1506 inibem a
hipernocicepção térmica induzida por carragenina através da inibição da
produção do TNF-a in vivo. Quatro horas após a injeção intraplantar de
carragenina, as patas dos ratos foram homogeneizadas e o TNF-a no
15 sobrenadante foi determinado por ELISA Os resultados mostrados na figura 2
revelam que quatro horas após injeção de carragenina os níveis de TNF-a na
pata estão elevados mais que o dobro em comparação com a pata na qual
somente salina foi injetada. O tratamento prévio por via oral com LASSBio-
1504 e LASSBio-1506 (100 µmol/kg) inibiu a elevação dos níveis de TNF-a
20 tecidual, corroborando os resultados ín vítro. Estes resultados demonstram
claramente que os novos derivados N-glicinil-N-acilidrazônicos fenilpirazólicos
LASSBio-1504 e LASSBio-1506 inibem significativamente a produção de TNF
a in vitro e in vivo.
25 EXEMPLO 2.3
Efeito de LASSBio-1504 na Artrite Induzida por Antígeno (mBSA -
methylated bovine serum albumin)
Devido ao perfil farmacológico in vitro e in vivo evidenciado para o
30 derivado N-glicinil-N-acilidrazônico fenilpirazólico LASSBio-1504 na inibição da
produção TNF-a e na hipernocicepção térmica induzida por carragenina, este
composto foi selecionado para avaliação de sua atividade no modelo de artrite
induzida por antígeno (mBSA - methylated bovine serum albumin), um
22/22
importante modelo de inflamação crônica. O desafio com mBSA na articulação
de camundongos previamente imunizados é um modelo experimental que tem
várias características da artrite humana e envolve a liberação inicial de TNF-a
que desencadeia a subsequente liberação de IL-1 B e quimiocinas.
5 Os resultados estão ilustrados na figura 3 e mostram que a talidomida
não foi efetiva na artrite induzida por mBSA na dose testada, embora tenha
sido capaz de inibir a hipernocicepção térmica induzida por carragenina. O
derivado N-glicinil-N-acilidrazônico fenilpirazólico LASSBio-1504 se mostrou
efetivo a partir do quarto dia de tratamento com 100 µmol/kg por via oral
10 (tratamento uma vez ao dia, uma hora antes da avaliação da sensibilidade
mecânica). LASSBio-1504 inibiu a hipernocicepção mecânica em 51 % e 45%,
no quarto e quinto dia de tratamento, respectivamente.
15
5
1/3
Reivindicações
1) Compostos N-glicinil-N-acilidrazona heterocíclico, assim como, seus derivados, seus isômeros, sais e racematos caracterizados por apresentarem fórmula geral (la), (lb), (lla) e (llb).
(la)
(lb)
2) Processo de síntese dos
HN-~r-OW R1~ ri
.'! '}-NH O N'N
1
(la)
(lb)
(lla)
(llb)
compostos de fórmula geral w
R1 H O ~/~ N~NJN~NVV VH
(lla)
(llb) assim 10 como seus derivados, seus isômeros, sais e racematos caracterizados
por apresentarem as seguintes etapas:
2/3
A) condensação à carbonila;
B) substituição nucleofílica à carbonila;
c) N-alquilação;
D) ciclocondensação;
s E) reação de acoplamento multicomponente
10
3) Composição farmacêutica caracterizada por apresentar os compostos de formula geral
(la) (lla)
(lb) (llb)
assim como seus derivados, isômeros, sais e racematos.
1s 4) Método de tratamento de doenças e/ou distúrbios caracterizados pela administração de compostos de fórmula geral
3/3
(la) (lla)
(lb) (llb) assim como seus derivados, isômeros, sais e racematos.
5
Inibidor de IKK~ (1) (Glaxo Smith Kline)
NH2
O~F HN S
H2N~O
Inibidor de IKKp (2) (Bristol Myers Squlbb)
H3C
H3c~bxN ~N_. ~....-._NH2
SB-203580 (5) (Glaxo Smith Kline)
F~I ~ N p
~ ;-O-\H3 ~~
Talidomida (7) Lenalidomida (8)
Rolipram (3) (Schering AG)
BIRB-796 (6) ,,........ O..../'N \
~ ~ l._,.O JlN~-~ ~ /\J
SB-202190 (10)
l >-o-OH
F~ H
A
Estruturas de derivados sintéticos descritos na literatura como inibidores da biossíntese de TNF-a que atuam em diferentes alvos terapêuticos.
o
N~o-v.-l HN J!..NÁN",l:::-0 ll.#-.F ..A.,' ) l CHa
HO OH . Paramap1mod (12) VX-702 (11)
HaC~ 1 ~
H3C HN V Q, "3)_AN O N~-~.NJ
_r BMS-582949 (14)
Sclo-469 (13)
PH-797804 (16) fase li - Artrite reumatóide fase li -Artrite reumatóide
y Hx FT'Oy~~
o
GS-856553 (16) (Losmapimod)
fase li - COPO e dor neuropática
5
1/1
COMPOSTOS N-GLICINIL-N-ACILIDRAZÔNICOS HETEROCÍCLICOS,
PROCESSO DE SÍNTESE, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E MÉTODO DE
TRATAMENTO
Resumo
São descritos novos derivados heterocíclicos apresentando a subunidade N
glicinil-N-acilidrazona que atuam como analgésicos e anti-inflamatórios com ação
inibitória, in vitro e in vivo, sobre a produção da citocina pró-inflamatória TNF-a,
1 O sendo portanto úteis no tratamento da dor e inflamação aguda e crônica, incluindo: o
alívio da hiperalgesia associada à inflamação aguda e crônica em mamíferos,
preferencialmente humanos; também são descritas composições farmacêuticas
contendo os referidos compostos e processos para sua preparação.
Recommended