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Evaluation virologique dans la vraie vie
Dr Denis OUZAN
SAINT LAURENT DU VAR
Patients Naïfs Incidence de l’échec virologique
PEG-IFN- 2a+ ribavirine (Fried et al., 2002)
PEG-IFN- 2b+ ribavirine(Manns et al., 2001)
(Manns et al., Lancet 2001 ; 358 : 958-65 ; Fried et al., N Engl J Med 2002 ; 347 : 975-82 ; Hadziyannis et al., Ann Intern Med 2004 ; 140 : 346-55)
54%
24%
Génotype 1 Génotypes 2/3
48%
18%16%
PEG-IFN- 2a+ ribavirine (Hadziyannis et al., 2004)
58%
Réduction 2log ou ARN VHC*(-)
74%
Davis et al. Hepatology 2003. 38, 648-52.
OUI
NON
Semaine 12
RVS
72%
Absence RVS 100%
La priorité a été donnée aux 3 premiers mois
511 malades traités par IFN Peg α 2b+ribavirine 48sem (tous génotypes confondus)
VPN
VPP
*PCR quantitative seuil < 100 Copies/mL
Mesure de l’ARN du VHCtests de 1ère génération
La mesure quantitative de l’ARN VHC n’est pas toujours réalisée à J0
A S12 elle doit être effectuée par le même test
Un taux inférieur au seuil de 615 UI/mL à S12 doit être confirmé par un test qualitatif plus sensible
Le suivi d’un traitement impose deux types de tests
Il existe une confusion entre ces deux tests
Mesure de l’ARN VHC
10
10 6
10 7
10 5
10 4
10 2
10 3
10 8l
Cobas Amplicor HCV Monitor v 2.0
(Roche)
Versant HCV RNA 3.0 (Bayer)
ASR Cobas TaqMan 48
(Roche)
Cobas qualitative v 2(Roche) Versant Qualitative TMA (Bayer)
HC
V-R
NA
co
nce
nt r
atio
n U
I /
ml
RealTime HCV
(Abbott)
ARN VHC (-) en PCR : 65%
Davis et al. Hepatology 2002
Le devenir de l’ARN du VHC à S24511 malades traités par IFNPeg α2b + ribavirine
(tous génotypes confondus)
*PCR quantitative seuil < 100 Copies/mL
S4 : 24% S12 : 36% S24 : 5%
ARN VHC (-) en PCR : 65%
Semaine 24
Peg-IFNα2b + ribavirine
modélisation de la réponse Analyse de l’étude de Manns
Facteurs prédictifs de réponse durable
génotype du VHC
durée de la disparition de l’ARN du VHC
Génotype 1
Durée moyenne de disparition de l’ARN du VHC : 30.4 semaines
Drusano GL et al. JID 2004 : 189
0 12 24 48 72
HC
V R
NA
Profils de réponse à Peg-IFN+ribavirine
Adapté de Bekkering F et al. Hepatology 2001. Buti M et al. Hepatology, Vol. 35, No. 4, 2002.
Répondeurs rapides
Répondeurs lents
Durée denégativité
Durée de négativité
Seuil de détection
Fin du Traitement
Cinétique virale et stratégies de traitement
0 12 24 48 72
HC
V R
NA
Répondeurs lents
Fin du traitement
Adapté de Bekkering F et al. Hepatology 2001. Buti M et al. Hepatology, Vol. 35, No.4, 2002.
Durée de négativité Prolongation du traitement
Seuil de détection
La réponse virologique précoce à 1 mois235 malades à virémie < 600 000UI/mL traités par IFN Pegα2b RBV 24
sem (comparaison à un groupe historique traité 48 sem)
Réponse virologique
à S4 < 29 UI/ml
47 %N = 110
53 %
Génotype 1≤ 600.000 UI/ml
(n = 235)
Oui
Non
89%
RVP %
Zeuzem et al. J Hepatol. 2006 ; 44 : 97-103.
24 s
48 s Gr Historique 85%
35%
RVP %
RVP %
HEPATITE C Génotype 1
IFNPeg + RBV PCR quantitative J0
< 600 000 UI/ml > 600 000 UI/ml
PCR qualitativeS4
PCR quantitative S12
24 sem. 48 sem. 48 sem. 48 ou 72 sem. Stop
(-) (+) (-) ≥ 2 log < 2 log
EASL 2006 – M. Schiffman abstract 734
378/461 370/410
p = 0,0007
82 %
90 %
Réponse virologique prolongéeRéponse virologique prolongée %
55/205 105/215
p < 0,00127 %
49 %
Réponse virologique prolongéeRéponse virologique prolongéeRéponse virologique prolongéeRéponse virologique prolongée %
16 semaines
24 semaines
16 semaines
24 semaines
RV S4 : oui67 %
RV S4 : non 33 %
Tous patients(n = 1 291)
RV S4 : ARN VHC < 50 IU/ml
Réponse virologique précoce à S4
Génotype 2/3 16 semaines versus 24 semaines
n= 208
PCR négative en fin de traitement
(Roche Cobas Amplicor Version 2.0Seuil 50 UI/ml )
TMA -
Rechute 96 %
Rechute 14%
P < 0.0001 n = 26
n = 182
Sensibilité des Méthodes virologiques et risque de Rechute
292 patients. PEG-IFN -2b + RBV
TMA : limite détection 10 UI/ml
Gerotto M et al J Hepatol 2006 ; 44 : 83-87.
TMA +
Ranges of Linear Quantificationof HCV RNA Assays (IU/ml)
50 IU/mL
Roche Cobas TaqMan HCV CERoche Cobas TaqMan HCV CE
7 6 5 28 4 3 1
HCV RNA log IU/mL
LCx HCV RNA QuantitativeLCx HCV RNA Quantitative
Abbott RealTime HCVAbbott RealTime HCV
Bayer Versant HCV 3.0Bayer Versant HCV 3.0
Roche Cobas HCV 2.0Roche Cobas HCV 2.0
TMA
Roche
Qual
Qual
50 IU/mL 10 IU/mL
Sustained Viral Response
100IU/mL 69 M IU/mL
Diagnostic values of quantitative and qualitative assays after 12 weeks of treatment (HCV neg or pos) in 59
patients (41g1) treated with ribavirin plus PEG-IFNalfa-2b for 48 weeks
Diagnostic valuesHCV Real Time PCR(Abbott)
CobasTaqM HCV (Roche)
(RocheCobas Amplicor)
NPV (%) 100 100 82
PPV (%) 53 55 54
Specificity (%) 46 49 32
Sensitivity (%)95 96 92
Halfon et al J Clin Microbiol 2006
Recherche de l’ARN du VHC à la fin du traitement
et 24 semaines après la fin du traitement
(1441 patients traités par IFou PEG-IFN 48 sem)
348 rechutes
342/ 348 (98%) des rechutes sont apparues dans
les 3 mois qui suivent l’arrêt du traitement
Zeuzem S et al., J of Hepatol 2003, 39,106-11.
CONCLUSION 1 : conditions nécessaires pour obtenir une guérison
Obtenir une virémie indétectable par les tests les plus sensibles (seuil <10 UI/mL).
Observer chez les malades de génotype 1 traités 48 semaines une durée moyenne de disparition de la virémie de 30.4 semaines.
CONCLUSION 2 : intérêt des tests de nouvelle génération :
PCR en temps réel
Utiliser un seul test sensible
Mieux définir - le délai nécessaire pour obtenir
une virémie indétectable
- la durée de disparition de la virémie
CONCLUSION 3 : conseils de prescription de l’ARN du VHC
Quelque soit le test choisi, il est conseillé
de préciser le type de test souhaité :
- PCR quantitative ou ADN branché
- PCR qualitative
- PCR en temps réel
de vérifier que le test réalisé soit conforme
à la prescription.
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