Enfermedades Hematológicas Malignas

UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRESFACULTAD DE MEDICINA HOSPITAL DE CLÍNICAS “JOSÉ DE SAN MARTÍN”

Unidad de Trasplante de Médula OseaClase Leucemias crónicas

Dr. HéctorLongoni

Enfermedades Hematológicas Malignas

Leucemias Linfoides Agudas

Linfoides

Desordenes Linfoides Crónicos

Leucemias Mieloides Agudas

Mieloides

Desordenes Mieloideos Crónicos

DESORDENES MIELOIDES CRONICOS

• Síndromes Mielodisplásicos

• Enfermedades Mieloproliferativas/Mielodisplásicas

• Síndromes Mieloproliferativos Crónicos

Síndromes Mieloproliferativos Crónicos

• Leucemia Mieloide Crónica• Policitemia Vera• Mielofibrosis con Metaplasia

Mieloide• Trombocitemia Esencial• Enf. Mieloproliferativa Crónica, no

Clasificable

Leucemia Mieloide Crónica

Leucemia Mieloide CrónicaIntroducción

• Enf clonal de las células progenitoras hematopoyéticas Compromete líneas -Mieloide -Monocítica

-Megacaricítica -Eritroide -Linfoide

• Representa el 15% de todas las leucemias del adulto

• Incidencia de 1 a 2 casos por 100.000 habitantes por año

• Edad al diag de 45 a 55 años, pero puede observarse a culquier edad, inclusive en niños

• El unico agente ambiental asociado con LMC es la exposición a excesiva radiación ionizante

• 66 casos por 100.000 hab por año en Japon entre 1950-55

Leucemia Mieloide CrónicaCitogenética

• Cromosoma Filadelfia

• Acortamiento del brazo largo del cromosoma 22 (22q-)

• Es el producto de la translocación t(9;22)(q34;q11)

• Esta traslocación origina dos nuevos genes: el BCR/ABL sobre el cromosoma 22 y su recíproco ABL/BCR sobre el cromosoma 9

• La proteina de fusión BCR/ABL tiene actividad de tirosina quinasa, responsable de la leucemogénesis

• Según el sitio de ruptura en el gen BCR se obtienen proteinas quiméricas de 190, 210 y 230 Kd

LMC Clínica y Diagnóstico

Fase CrónicaFase Crónica

Fase AceleradaFase Acelerada

Crisis BlásticaCrisis Blástica

LMC Clínica y DiagnósticoFase Crónica

ClínicaClínica:: Fatiga, anorexia, perdida de peso, plenitud Fatiga, anorexia, perdida de peso, plenitud gastrica, esplenomegalia, hepatomegalia.gastrica, esplenomegalia, hepatomegalia.

Sangre periféricaSangre periférica: : leucocitosis neutrofílica (>25.000), leucocitosis neutrofílica (>25.000), con predominio de mielocítos y neutrofilos maduros. con predominio de mielocítos y neutrofilos maduros. Blastos 1% a 3%, eosinofilia, basofilia, trombocitosis Blastos 1% a 3%, eosinofilia, basofilia, trombocitosis (> 500.000), FAL (> 500.000), FAL , hiperuricemia, B12 sérica y LDH , hiperuricemia, B12 sérica y LDH elevadas.elevadas.

MOMO:: hipercelularidad, disminución de tejido adiposo, hipercelularidad, disminución de tejido adiposo, aumento de la relación M/E (10-30/1), escasos blastos, aumento de la relación M/E (10-30/1), escasos blastos, predominio de mielocitos y metamielocitos.predominio de mielocitos y metamielocitos. Blastos + PM < 10% celularidad total. Leve aumento de Blastos + PM < 10% celularidad total. Leve aumento de fibras de reticulina .fibras de reticulina .

LMC Clínica y DiagnósticoFase Acelerada

• Fiebre, dolores óseos, sudores nocturnos

• Esplenomegalia progresiva resistente a la quimioterapia

• Aumento del score FAL

• Anemia, trombocitopenia (<100.000) y leucocitosis resistentes a la quimioterapia.

• Trombocitosis inexplicable. Basofilia >20%

• Blastos en S/P o MO entre 10% a 20%

• Blastos + promielocitos en MO > 30%

• Anomalías citogenéticas adicionales

LMC Clínica y DiagnósticoCrisis Blástica

Se define por la presencia de >30% de blastos en S/P o MO

Medulares

Pueden ser:

Esplenica Extramedulares

Ganglionar

50% Mieloides 25% Linfoides

LMC Tratamiento

• De las complicaciones

• Específico

LMC TratamientoDe las complicaciones

• Hiperleucocitosis: > 100.000

Leucoferesis

Hidroxiurea

( la mortalidad por leucostasis y los eventos cerebrovasculares)

• Esplenomegalia masiva.

Esplenectomia (en caso de malestar físico)

Tratamiento Objetivos

• 1- Controlar las manifestaciones hematológicas de la enfermedad.

• 2- Prevenir la progresión de la enfermedad a una crisis blastica, y por lo tanto prolongar la sobrevida. (la supresión del clon ph+ debe ser el objetivo de toda estrategia terapéutica)

LMC TratamientoEspecífico

• Busulfan

• Hidroxiurea

• INF-. 3 MU 3 veces por semana 5 MU/m2 diarios

• INF-/Ara C

• Imatinib (Glivec) 400-600 mg/día

• Trasplante Autólogo de Médula Osea

• Trasplante Alogeneico de Médula Osea

Criterios de Respuesta al Tratamiento

• Respueta Hematológica Completa:

Normalización completa de los recuentos periféricos. (Bcos <10.000; Plaq. < 450.000)

No células inmaduras en sangre periférica.

Ausencia de todos los sintomas y signos de la enfermedad, incluyendo la esplenomegalia

Criterios de respuesta al Tratamineto

• Respuesta Citogenética Completa:Cromosoma Ph ausente en todas las metafases

• Respuesta Citogenética Parcial:Cromosoma Ph en 1% a 34% de las metafases

• Respuesta Citogenética Menor:Cromosoma Ph en 35% al 90% de las metafases

La respuesta citogenética mayor incluye a la respuesta completa y a la parcial (Ph < 35%)

Criterios de respuesta al Tratamineto

Biológica o Molecular

Completa:

sin evidencias de transcripciones Bcr-Abl

Parcial:

con evidencias de enfermedad residual

Respuesta Molecular Mayor (RMM): reducción > 3 log en Bcr/Abl mRNA

LMC Tratamiento

• Busulfan• Hidroxiurea

Pueden inducir respuesta hematológica en el 70% de los pacientes.

Pero niguno induce respuesta citogenética.( supresión del clon con cromosoma Ph+)

Hidroxiurea tiene con respecto al Busulfan

> duración de la Fase Crónica 47 vs 37 meses

> sobrevida global 58 vs 45 meses

Menor toxicidad.

LMC Tratamiento

INF-ARespuesta Hematológica Completa:

70% - 80% de los pacientes

Respuesta Citogenética: 50% – 60%

Mayor: 30%- 40%

Completa: 20% - 25%

Los pacientes que logran una respuesta citogenética mayor tendrian una ventaja significativa en la sobrevida con 80% a 90% de los pacientes con vida a los 6 y 7 años

LMC Tratamiento

INF-A + Cytarabina

• INF-A 5MU/m2 + bajas dosis cytarabina intermitente (20 mg/m2 día por 10 días mensualmente).

> RHC a los 6 meses 66% vs 50%

> RCG a los 12 meses:

Total 61% vs 50%

Mayor 38% vs 26%

> Sobrevida a 5 años: 70% vs 60%

LMC Tratamiento

INF-A + Cytarabina

• INF-A 5MU/m2 + bajas dosis cytarabina diarias (10 mg/día).

> Respuesta Citogenética:

Total 74%

Mayor 50%

Asociado a menos complicaciones gastrointestinales

( mucositis, diarreas) y menos interrupciones por mielosupresión.

Protein Kinasas como blancos terapeuticos

Las protein kinasas son enzimas que transfieren fosfatos del Adenosin Trifosfato (ATP) a aminoácidos específicos de proteinas sustratos.

La fosforilación de estas proteinas lleva a la activación de caminos de señalización/transducción, los cuales tienen un rol crítico en una variedad de procesos biológicos, incluidos el crecimiento, la diferenciación y la muerte celular.

Varias protein kinasas estan desrreguladas o sobreexpresadas en neoplasias de humanos siendo un blanco atractivo para una inhibición farmacológica selectiva.

La mas extensamente estudiada es la tirosin kinasa BCR/ABL de la LMC

BCR/ABLSobre-expresión del RAS lleva a alteraciones en

señales de transducción en las stem cells provocando mitosis anormales y expanción neoplásica.

Reduce la adhesión celular al estroma,alterando señales de membrana mediadas por moléculas de citoadhesión, lo que permite que los progenitores mieloides se mantengan mas tiempo en fase de proliferación antes de ir a la diferenciación.

Disminuye la respuesta celular al estímulo apoptótico, proveyéndole mayor sobrevida al clon leucémico

LMC Tratamiento

Imatinib (STI571)Es un inhibidor potente de la ABL Tirosin KinasaLa proteina BCR-ABL es el blanco ideal para el Imatinib, yaque esta mutación esta presente en casi todos los pacientescon LMC y su actividad de tirosín kinasa es esencial en lahabilidad de inducir leucemia.

El Imatinib especificamente inhibe o mata a las lineasmieloides en proliferación que contienen BCR-Abl, pero esminimamente peligroso para las células normales.

LMC Tratamiento

Imatinib (Glivec)

Estudio randomizado 1106 pacientes (553 imatinib y 553 INF-A + dosis bajas Ara-C). A 18 meses

RCG Mayor: 87,1% vs 34,7%

RCG Completa: 76,2% vs 14,5%

Sobrevida libre de progresión a fase acelerada o crisis blástica

96,7% vs 91,5%

Resistencia Primaria

National Comprehensive Cancer Network

Falla en Lograr:

Respuesta Hematológica Completa: a los 3 meses

Respuesta Citogenética: a los 6 meses

Respuesta Citogenética Parcial: a los 12 meses

Respuesta Citogenética Completa: a los 18 meses

Imatinib mesilato

Inhibidor de la proteína tirosina-kinasa

Resp.Hematológica Completa: 95,3%

RC Mayor 85,2%

Citogenética Completa 73,8%

Citogenética Parcial 11,4%

Mecanismos de ResistenciaDependientes del Bcr/Abl:

Se provocan puntos de mutación en el dominio Abl de la proteina de fusión Bcr/Abl. Se documentaron mas de 90 puntos de resistencia en 4 regiones principales:

ATP-binding loop (P-loop)

Contact site (T315 y F317)

SH2 binding site

A-loop

Independientes del Bcr/Abl: Src family kinasas (SFKs) regulan la proliferación y sobrevida celular por un patron de señales independiente del Bcr/Abl

Opciones terapeuticas ante la falla del Imatinib

Altas dosis de Imatinib: 800 mg/día. ( en casos de amplificación o sobreexpresión del Bcr/Abl)

Dasatinib: es un potente inhibidor dual de kinasas Bcr-Abl/Src. No actua sobre la mutación T315I

Nilotinib: es efectivo contra las mutaciones Abl kinasas exepto la T315I.

LMC Tratamiento

Trasplante Autólogo de Médula OseaFundamento: algunos investigadores demostraron la

coexistencia de precursores hematopoyéticos normales con Ph+ en la MO y Sp de pacientes con LMC.

Criopreservación con purga in vitro o in vivo.

Criopreservación en fase crónica para reinfundir en aceleración.

LMCRol del Trasplante de Precursores

Hematopoyéticos

• El Trasplante Alogénico de Médula Osea seria el tratamiento de elección en pacientes menores de 40 años, que tengan un donante histoidéntico relacionado.

• Estos resultados estan determinados por varios factores:

Edad del paciente

Intervalo del diag al trasplante

Grado de hitocompatibilidad

Fase de la enfermedad

IBMTR LMC Fase Crónica

Probabilidad de sobrevida a los 3 añosDonante hermano HLA identico

69±2% trasplante antes del año

57±3% trasplante después del año

Donante no relacionado (alta incidencia de GVHD y MRT)

54±5% trasplante antes del año

46±3% trasplante después del año

CLASIFICACION OMS , NEOPLASIAS LINFOIDES

• Neoplasia Células B• I. Neoplasia de precursores de células B:

- Linfoma/ Leucemia Linfoblástico de precursores B

• II. Neoplasia de células B periféricas (maduras).

- LLC B/ linfoma linfocítico de células pequeñas

- Leucemia Prolinfocitica- Linfoma linfoplasmocitico- Linfoma de la zona marginal esplénica.

(con o sin linfocitos vellosos )- Leucemia de Células Vellosas- Plasmocitoma/Mieloma de células

plasmáticas- Linfoma células B Zona Marginal

Extranodal (Linfoma de MALT) - Linfoma células B Zona Marginal Nodal

(con o sin células B monocitoides)- Linfoma Folicular- Linfoma de células del Manto- Linfoma Difuso de Celulas Grandes B

- Primario Mediastinal- Primario Intravascular- Primario de efusión o de

cavidades- Rico en células T e

Histiocitos– Linfoma Burkitt/ tipo Burkitt

Neoplasias Células T y NK

I. Neoplasias de Precursores T

- Linfoma/ Leucemia Linfoblástico de precursores T

II. Neoplasias de células T y NK periféricas (maduras)

- Leucemia prolinfocítica T

- Leucemia linfocítica de células T granulares

- Leucemia agresiva de células NK

- Linfoma/ leucemia T del Adulto (HTLVI +)

- Linfoma de células T/NK extranodal, de tipo nasal

- Linfoma de células T asociado a enteropatía

- Linfoma T gamma-delta Hepatoesplénico

- Linfoma de células T subcutáneo tipo paniculítis

- Micosis Fungoides/Sezary

- Linfoma anaplástico de células grandes, T/Nulas CD 30 +,

primario cutáneo

- Linfoma T Periférico no especificado

- Linfoma Angioinmunoblástico de células T

- Linfoma anaplástico de células grandes,

T/Nulas CD 30 +,primario sistémico

Leucemias Crónicas Linfoides

• Linaje B• Leucemia Linfática Crónica (LLC)• Leucémia Prolinfocítica B (LPL-B)• Leucemia de células Vellosas (LCV)

• Linaje T• Leucemia Prolinfocítica T (LPL-T)• Leucemia Linfocítica de Células T Granulares• Leucemia Agresiva de Células NK• Leucemia/linfoma T del Adulto HTLV1+

LLC Introducción

• Es una neoplasia hematológica que se caracteriza por la proliferación y acumulación de linfocitos bastante maduros en: – Sangre periférica– Médula ósea– Ganglios Linfáticos– Bazo– Higado– Otros organos

LLC Introducción

• La LLC es frecuentemente descripta como una enfermedad indolente pero no es asi para al menos el 50% de los pacientes.

• Las curvas de sobrevida muestran que muchos pacientes mueren temprano, y la falta de plateau, que la enfermedad usualmente no se cura.

• La sobrevida promedio es de 6 años.

LLC Sintomas de Presentación

• Linfadenopatias (87%)• Esplenomegalia (54%)• Hepatomegalia (14%)• Anemia Hemolítica Coombs + (10%)• Hipogammaglobulinemia (10%)• Hipergammaglobulinemia o aun

gammopatia monoclonal (15%)

LLC Diagnóstico

• Linfocitosis en S/P:> 5.000 (NCIWG)> 10.000 (IWCLL)

• Duración de la linfocitosis > 2 meses• MO infiltración > 30% linfocitos de aspecto

maduro.• Inmunomarcación: 95% de los casos B

CD 5+; CD 19+; CD 23+; CD 22 debil; CD 20 debil; SmIg debil; FMC7 neg

Factores Pronósticos

Edad ?

Pacientes añosos tienen peor pronóstico que los jóvenes

Cuando se excluyen las causas de muerte no relacionadas a LLC, los pacientes jovenes (< 50 años) no tienen mejor sobrevida que los viejos.

La sobrevida media de los menores de 50 años, que corresponden al 5-7% de los pacientes, es al menos 20 años mas corta que en los grupos control.

Sexo

Las mujeres tienen mejor pronóstico que los hombres

Factores Pronósticos Estadificación Clínica, Binet

Estadio Clínica Sobrevida

A < de 3 areas linfáticas >10 años

B ≥ de 3 ares linfáticas 5 años

C Hb < 10 y/o Plaq. < 100.000 2 años

Factores Pronósticos Estadificación Clínica, Rai

Clínica y Laboratorio Sobrevida Riesgo

0 Solo linfocitosis SP y MO >10 años Bajo

I Linfocitosis + Adenop 8 años Intermedio

II Linfo. + esplenomegalia y/o Hepatomegalia

6 años Intermedio

III Linfo.+ anemia (Hb<11) 2 años Alto

IV Linfo.+ trombocitosis (Plaq.<100.000

2 años Alto

Factores Pronósticos

• Tiempo de duplicación linfocitaria

< 12 meses vs > 12 meses

• Patrón de infiltración en Médula Osea:

Infitración difusa: peor pronóstico

Infiltración No difusa (nodular, intersticial o mixto) mejor pronóstico

• La estadificación clínica no permite predecir si va haber y que tan rápida será la progresión de la enfermedad en un paciente diagnosticado en estadio temprano.

• Dado que 80% se diagnostica en estadios tempranos de la enfermedad, hay una necesidad en identificar marcadores que ayuden a redefinir estos individuos.

LLCNuevos Factores Pronósticos

• IgVH Genes Mutation: Mutación de los genes de los segmentos variable de

las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas.

• Citogenéticos por FISH

• CD38

• Zap-70

IgVH Gene Mutations

• Sobrevida media

(desde el diagnóstico de LLC)

Grupo Mutado 20 + años

Grupo sin mutar 9 años

La Mutación IgVH no esta disponible a la clínica, esta aún en el area de investigación.

Pronóstico en LLC y expresión de CD38

• CD 38 no expresado Sobrevida 20 + años

• CD 38 expresado Sobrevida 10 años

Pronóstico en LLC y expresión de ZAP-70

ZAP-70 es una tyrosin-fosfoproteina de 70 kDa

ZAP-70 Positivo:Se correlaciona fuertemente con IgVH no mutada

(CD 38 positivo)

ZAP- 70 Negativo:Se correlaciona fuertemente con la mutación de la

IgVH (CD 38 negativo)

Citogenético por FISH

• Tiempo medio de sobrevida en LLC por FISH

Cariotipo Sobrevida (meses)

13 q- 36% 133

12+ 14% 114

Normal 18% 111

11 q- 17% 79

17 p- 7% 32

LLC Factores de Alto Riesgo

• 1. Expresión CD38+ > 30% linfocitos

• 2. Expresión ZAP 70 en > 30% de linfocitos

• 3. No mutación de IgVH gene

• 4. Anormalidades citogenéticas de alto riesgo

(11q- ; 17p-)

• 5. Rai estadio 3 o 4. Binet estadio C

• 6. Tiempo de duplicación linfocitaria < 12 meses

• 7. Beta-2 microglobulina elevada

• 8. Timidin Kinasa sérica elevada

• 9. Transformación a células grandes (Sind. Richter)

LLC Tratamiento

Quien debe comenzar con tratamientoLos que tengan sintomas “B”

-Perdida de peso, decaimiento

-Sudoración nocturna

-Organomegalia progresiva

-Anemia, Trombocitopenia

- AHAI o PTI que no responda a esteroides

LLC Tratamiento

• Clorambucilo• Fludarabine• Fludarabine + Ciclofosfamida• Fludarabine + Ciclofosfamida + Rituximab• Alemtuzumab (Campath.1) anti CD52• Trasplante Autólogo de Médula Osea• Trasplante Alogeneico de Médula Osea

Leucemia de Células Vellosas

• Esplenomegalia• Ausencia de Adenomegalias• Pancitopenias Variables con Monocitosis• Presencia de Células Vellosas Típicas en Mo y SP• Fosfatasa Acido Tartrato Resistente +• FMC7 +; CD 22 +; CD 25 + (anti-Tac)• CD 5-; CD 21-; CD 23-. • 2 % de todas las Leucemias del Adulto

Leucemia de Células VellosasTratamiento

• Analogos de puninas:

Cladribine

Pentostatin

• Interferon (INF alpha)

• Rituximab

• Esplenectomia