Drugs Acting on Adrenergic Neurons

Drugs Acting on Adrenergic Neurons第 3グループ 000913

98MB1003 青木　淳98MB1029 金子直樹98MB1051 下坂彩子98MB1075 平沼聡史97MB1004 荒川英輔

Case　 History 1

45歳　女性　血圧は正常（ 115/72mmHg）3年前からうつ病を発症三環系抗うつ薬、 SSRI、電気的な治療は効果がなかった。

Case　 History 2

Phenelzine　 15mg/dayの投与開始後4週間で症状の改善が見られた。

Phenelzineによる治療開始から 5ヵ月後チーズに含まれる Tyramineとの薬物相互作用により高血圧クリー（ 180/135mmHg）を起こす。

Case　 History 3

高血圧クリーゼに対してはPhentolamine ２mg　静脈注射投与後 10分で血圧は正常に戻る。

血圧は正常に戻ったものの精神的なケアのため入院治療を行う。

Phenelzine• 非選択的MAO inhibitor• hydrazide ： C-N-N構造（＋）• 非常に長時間MAO阻害効果が持続する。

• 服用中止後も効果は２ ~３週間持続• Daily Dose： 45－ 75mg/day

Phenelzine

Tyramine

うつ病の発生機序　　　　　モノアミン仮説（静的）

　　モノアミン受容体機能亢進説　　　　　　　　　　　　　　（動的）

モノアミン仮説　脳内NE、５‐ＨＴの量の減少によってうつ病が発症するという説

　１．脳内NE、５‐ＨＴを減少させるレセルピンによってうつ病が誘導される。　２．抗うつ薬によって脳内のモノアミン機能が増強する。　　　　という二つの所見に基づく

Catechol

Norepinephrine

Phenylethylamine

Epinephrine

Dopamine

NEの中枢神経系における作用

　 NEニューロンは青斑核、網様体の外側被蓋野に存在し、脳の広い領域に投射する。　　抑制的作用（ α2）　促進的作用（ α1, β）

　シナプス伝達の興奮性を促進することにより注意、覚醒などの行動に関与

５‐ＨＴの中枢神経系における作用

　５‐ＨＴニューロンは中脳縫線核や橋、上位脳幹に存在し、脳の広い領域に投射する。

　抑制的作用（５‐ＨＴ 1A）　促進的作用（５‐ＨＴ 2, ５‐ＨＴ 4）

　抑制作用が中枢神経系における５‐ＨＴの主な働きである

モノアミン受容体機能亢進仮説１

　脳内 NE、５‐ＨＴ量の減少に伴って脳内ホメオスタシス維持のためにモノアミン受容体が増加する。それによってシナプス伝達の興奮性が変化しうつ病が引き起こされるとする説。

モノアミン受容体機能亢進仮説２

１．うつ病者の死後脳で β受容体、５‐ＨＴ 2受容体が増加している。２．うつ病者の血小板で５‐ＨＴ 2の機能亢進が見られる３．神経内分泌所見、ＰＥＴによる所見によってうつ病者の５‐ＨＴ受容体の機能亢進が示唆されている。

　　以上のような所見に基づく。

抗うつ薬脳内の NEと 5-HTの効果

増強①三環系抗うつ薬②MAO inhibitors③SSRI　 (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor )

• うつ病の発症機序として NE、 5-HT 等のアミン神経系の減弱が原因であるという“モノアミン仮説”が考えられている。 NE神経は青斑核に、セロトニン神経は中脳縫線核に存在する。抗うつ薬は脳内アミン神経系の増強が目的となる。

Monoamine oxidase (MAO)• 生理活性をもつアミン類の酸化的脱アミノ化を触媒する酵素

• Flavin含有酵素• 神経終末・肝臓・その他の臓器のMitochond

rial membraneに局在。• ２つの subtype

– MAO-A：主にセロトニン、 NE 代謝に 関わる。

– MAO-B：主にドパミン代謝に関わる。

MAOの機能• 神経終末およびその標的細胞における

catecholamines と serotoninの代謝分解。

• 肝臓における、腸管から吸収されて門脈から入ってきた循環血中の monoaminesや tyramineなどの不活性化。

MAO-AとMAO-B• MAO-A

– 5-HT, NEを基質として代謝分解– 細胞内MAOの大部分– MAO-A阻害が抗うつ作用に重要な役割を担う。

• MAO-B– DAを基質として代謝分解– ヒト脳内の主な isoform– 大部分が細胞外に存在– 選択的MAO-B inhibitorでは抗うつ効果がほとんど見られない。

MAO inhibitors MAOに結合してその酵素活性を阻害

する• MAOはモノアミンMonoamine神経系の前シナプス側の神経終末で、モノアミントランスポーターから再取り込みされたMonoamineのうち、シナプス小胞に再び蓄えられなかったものを代謝・分解する。

• MAO inhibitorはこのMAOに結合して、その酵素活性を失活させ、その結果、シナプス小胞に貯蔵されるモノアミン（ NE, 5-HT）量を増加させる。

MAOIsの抗うつ作用の mechanism

• MAO-A阻害によりNE, 5-HTの分解抑制

• Synapse vesicle内に貯蔵されるNE, 5-HT量増加

• 　　　　　　　NE and 5-HT level ↑

• Autoreceptor の desensitization 等によるNE, 5-HT神経系の network change

MAOIsの抗うつ作用メカニズム

• 仮説：MAOI ｓの作用メカニズムの特に重要なのは、脳内における 5-HTの availabilityが増加して、その結果引き起こされる net serotonergic transmission の増強である。

• これは、 3 種類の抗うつ薬に共通の効果が、 5-HT synaptic transmissionの増加であるということが根拠となっている。

MAOIsの抗うつ作用メカニズム

• MAOI ｓの作用による NE level　の上昇が net serotonergic transmission の増強に関わっている。

• MAOI ｓによる増加した NE level が 5-HT neuron の axon 終末の前シナプス抑制性 α2receptorを脱感作する。

• ↑の結果、 α2R-mediated inhibitionから 5-HT neuron が解放され、 neuron発火頻度および 5-HTの放出の増加が起こる。

• 5-HT neuron にある 5-HT1A receptorの desensitizationも 5-HT neuronの活性化に関わる。

•この Receptor desensitization 効果が生じるにはMAOI ｓ服用後２～３週間を要する。

MAO inhibitors （MAOIs）

• 作用機序： Flavin adenine dinucleotide （ FAD) cofactor に等価的に結合することにより、

MAOの酵素活性を不可逆的に阻害する。

• 奏効機序：MAO-Aの阻害により、脳内における Serotonin神経系・ Norepinephrine (NE) 神経系のモノアミンの代謝分解が阻害され、その濃度が上昇する。その結果、これらの神経系の network の伝達効率等の様々な変化（ e.g. receptor desensitization）が生じ、抗うつ効果をもたらす。

MAO inhibitorsの分類• Hydrazide： C-N-N構造（＋）

Phenelzine,　 Isocarboxid

開裂して active productsを生じ、これがMAO阻害活性を持つ。この active productsは、主にアセチル化により不活性化される。

Phenelzine

MAO inhibitorsの分類• Non-hydrazide： C-N-N構造（－）Tranylcypromine

Moclobemide

MAO inhibitors の特徴• 抗うつ作用発現までに１～２週間を要する。

– MAO阻害が直接的に抗うつ作用を示すのではなく、その結果として起こるNE, ５ -HT神経系に対する net effectが抗うつ作用の機序と考えられている。

• 効果の持続時間が長い（１ ~２週間）– MAOに不可逆的に結合して失活させるため、新しく

MAOが合成されるまで（この期間が１ ~２週間）、MAO阻害効果が持続する。

• 様々な薬物とDrug interactionを起こす。– Catecholamines： indirect sympathomimetic action – Other antidepressants (TCAs, SSRI)– Alcohol– Opioids　

MAO-inhibitorsの副作用

• Hypertensive crisis

• Sedation

• Behavioral excitation

• Postual hypotension

MAOI ｓの薬物動態• 腸管から速やかに吸収（経口投与時）

• Hydrazideは、肝臓でアセチル化を受けて、その acetylation phenotypeに応じて排泄される。

• 排泄は slow

薬物相互作用• MAO阻害による sympathomime

tic monoamines への影響

• MAO 以外の酵素の阻害による、種々の薬物の肝臓での代謝の抑制。

　　　　　　　　　　　　　　　肝臓における分解の抑制

　　　MAO Ｉ　　　　　　　　　　　　　　Ｔｙｒａｍｉｎｅ

MAO Ｉの薬理作用　　　　Ｔｙａｒｍｉｎｅの薬理作用の増強　　　　　　　　　カテコールアミン　の増加

　　　　血管抵抗の増大による高血圧　　　　　　　　　

MAO ＩｓとＴｙｒａｍｉｎｅの薬物相互作用

高血圧クリーゼ血圧の高度な上昇とその持続によって脳、心、腎などの標的臓器に重篤な合併症が発生し、速やかな降圧を図らなければ患者の生命予後が危惧される病態またはそのような事態が切迫している状態

MAO阻害薬とチラミンでの高血圧クリーゼの治療には経静脈交感神経遮断薬を用いる(αblocker、 αβblocker)(nifedipine 舌下投与 )

• Phentolamine α受容体に対し可 逆的競合的拮抗

• Propranolol 非選択的 β受容体 拮抗

• Labetalol α １と β受容体にお ける競合的拮抗

その他の抗うつ薬 1

• SARI: serotonin 2 antagonist reuptake inhibitor

• Trazodoneなど。当初は SSRIと考えられていたが、 serononin受容体阻害作用があり、副作用が軽減される可能性がある。

SNRI 　 serotoninと NEの再取り込み阻害。三環系抗うつ薬の副作用はない。 NEの再取り込み阻害作用のため SSRIよりも効果が大きいと考えられる。

その他の抗うつ薬 2

• NDRI: Bupropionがアメリカで使われている。

• NEと dopamineの再取り込みを阻害する。 SSRIの副作用がなく、 SSRIの効果がない患者にも期待されている。

その他の抗うつ薬 3