Dominique de Ziegler, MD Professor and Head Reprod Endocr and Infertility Cochin Medical Center...

Dominique de Ziegler, MDProfessor and Head

Reprod Endocr and Infertility Cochin Medical Center

Paris, France

Dominique de Ziegler, MDProfessor and Head

Reprod Endocr and Infertility Cochin Medical Center

Paris, France

Dominique de Ziegler, MDProfessor and Head

Reprod Endocr and Infertility Cochin Medical Center

Paris, France

recruitment

maturation

selection

FSH

LH

Le gynécologue et les mathématiques

Maths and the gynecologist

Le gynécologue et les mathématiques

1 = 28 no “0”

Maths and the gynecologist

recruitment

maturation

selection

FSH

LH

25 26 27 28Cycle 1

Cycle 2LHFSH

P4 / E2

Menses

Nor

mal

1 3 5 7 9 11 13 15

1 3 5 7 9 11 13 15

The dogma says:

25 26 27 28Cycle 1

Cycle 2LHFSH

P4 / E2

Menses

Nor

mal

1 3 5 7 9 11 13 15

1 3 5 7 9 11 13 15

Foll. phaseThe dogma says:

25 26 27 28Cycle 1

Cycle 2LHFSH

P4 / E2

Menses

Nor

mal

1 3 5 7 9 11 13 15

1 3 5 7 9 11 13 15

Foll. phaseThe dogma says:

25 26 27 28Cycle 1

Cycle 2LHFSH

P4 / E2

Menses

Nor

mal

1 3 5 7 9 11 13 15

1 3 5 7 9 11 13 15

25 26 27 28Cycle 1

Cycle 2

Lon

g

LHFSH

Progesterone

Menses

Nor

mal

1 3 5 7 9 11 13 15

Nor

mal

P4 / E2

25 26 27 28Cycle 1

Cycle 2

Nor

mal

Sho

rtL

ong

LHFSH

Progesterone

Menses

1 3 5 7 9 11 13 15

P4 / E2

25 26 27 28Cycle 1

Cycle 2LHFSH

P4/E2

Nor

mal

1 3 5 7 9 11 13 15

1 3 5 7 9 11 13 15

Menses

Inter-cycle

2 hormones: E2,& P42 events: menses, FSH

Time onset of cycle II

Follicular phase

Time end of cycle I

21

6

4

2

0

Control cycle

FSH IU/LInhibin U/LInhibinFSH

-5 -4 -3 -2 -1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

1200

900

600

300

0

E2 pmol/L E2

Progesterone

-5 -4 -3 -2 -1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Cycle days

1000

800

600

400

200

0

P nmol/L120

100

80

60

40

20

0

From: Le Nestour et al., JCEM, 1993; 77: 439-42

6

4

2

0

From: Le Nestour et al., JCEM, 1993; 77: 439-42

Control cycle

6

4

2

0

FSH IU/LInhibin U/L

Inhibin

FSH

-5 -4 -3 -2 -1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

1800

1500

1200

900

600

300

0

P nmol/L120

100

80

60

40

20

0

E2 pmol/L600

500

400

300

200

0

E2

Progesterone

-5 -4 -3 -2 -1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

E 2 T r e a t m e n tC y c l e d a y s

E2 day 25 - day 3

FSH IU/LInhibin U/LInhibinFSH

-5 -4 -3 -2 -1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

1200

900

600

300

0

E2 pmol/L E2

Progesterone

-5 -4 -3 -2 -1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Cycle days

1000

800

600

400

200

0

P nmol/L120

100

80

60

40

20

0

25 26 27 28Cycle 1

Cycle 2LHFSH

Menses

The menstrual cycleDialogue and modules

1 3 5 7 9 11 13 15

Nor

mal

CLProgesterone

Prise en charge globale

25 26 27 28Cycle 1

Cycle 2LHFSH

Menses

The menstrual cycleDialogue and modules

1 3 5 7 9 11 13 15

CLProgesterone

Inhibin BE2

FSH

Nor

mal

dialogue

Prise en charge globale

25 26 27 28Cycle 1

Cycle 2LHFSH

Menses

The menstrual cycleDialogue and modules

1 3 5 7 9 11 13 15

CLProgesterone

Inhibin BE2

FSH

Nor

mal

Negative feedback

dialogue

Prise en charge globale

25 26 27 28Cycle 1

Cycle 2LHFSH

Menses

The menstrual cycleDialogue and modules

1 3 5 7 9 11 13 15

CLProgesterone

FSH

812

16Predictivity of d3 FSH

low E2

Negative feedback

Inhibin B

dialogue

E2

Nor

mal

Prise en charge globale

25 26 27 28Cycle 1

Cycle 2LHFSH

Menses

The menstrual cycleDialogue and modules

1 3 5 7 9 11 13 15

CLProgesterone

FSH

812

16Predictivity of d3 FSH

low E2

Inhibin B

dialogue

E2

Negative feedback

Nor

mal

Prise en charge globale

FSH dominance

25 26 27 28Cycle 1

Cycle 2LHFSH

Menses

The menstrual cycleDialogue and modules

1 3 5 7 9 11 13 15

Positive feedback

CLProgesterone

FSH

812

16Predictivity of d3 FSH

low E2

Inhibin B

dialogue

E2

Negative feedback

Nor

mal

FSH dominance

LH dominance

Prise en charge globale

25 26 27 28Cycle 1

Cycle 2LHFSH

Menses

The menstrual cycleDialogue and modules

1 3 5 7 9 11 13 15

Positive feedback

OvulationCLProgesterone

FSH

812

16Predictivity of d3 FSH

low E2

Inhibin B

dialogue

E2

Negative feedback

Nor

mal

FSH dominance

LH dominance

Prise en charge globale

25 26 27 28Cycle 1

Cycle 2LHFSH

Menses

The menstrual cycleDialogue and modules

1 3 5 7 9 11 13 15

Positive feedback

Ovulation CLProgesterone

CLProgesterone

FSH

812

16Predictivity of d3 FSH

low E2

Inhibin B

dialogue

E2

Negative feedback

Nor

mal

FSH dominance

LH dominance

Prise en charge globale

E2

P4

Estrogen and Progesterone treatment

The menstrual cycle

The oocyte donor

The recipient

E2Progesterone

Donor egg IVF: A model to study the endometrial effects of E2 and progesterone

Respective roles of E2 and P4 the

01 2 3 4 weeks

E2

P4300

0.4

0.2

(mg)

(mg)

20 24-6

E2/progesterone effects on endometrial morphology

de Ziegler et al J Clin Endocrinol Metab, 1992:74:322-31.de Ziegler et al, Fertil Steril 1991;56:851-5.

01 2 3 4 weeks

E2

P4300

0.4

0.2

(mg)

(mg)

20 24-6

E2/progesterone effects on endometrial morphology

de Ziegler et al J Clin Endocrinol Metab, 1992:74:322-31.de Ziegler et al, Fertil Steril 1991;56:851-5.

Day 20 Day 24

Endometrial glands Endometrial stroma

01 2 3 4 weeks

E2

P4300

0.4

0.2

(mg)

(mg)

20 24-6

E2/progesterone effects on endometrial morphology

de Ziegler et al J Clin Endocrinol Metab, 1992:74:322-31.de Ziegler et al, Fertil Steril 1991;56:851-5.

A

01 2 3 4 weeks

E2

P4300

0.4

0.2

(mg)

(mg)

20 24-6

1

2

E2/progesterone effects on endometrial morphology

de Ziegler et al J Clin Endocrinol Metab, 1992:74:322-31.de Ziegler et al, Fertil Steril 1991;56:851-5.

A

01 2 3 4 weeks

E2

P4300

0.4

0.2

(mg)

(mg)

20 24-6

1

2

E2/progesterone effects on endometrial morphology

No effect on endometrial m

orphology

de Ziegler et al J Clin Endocrinol Metab, 1992:74:322-31.de Ziegler et al, Fertil Steril 1991;56:851-5.

Morphometric analysis of

endometrium in case of high E2

levels

Basir GS et al. Human Reprod

2001;16:435-40.

Nat. cycle Moderate COH

High responders w/gland-stromal dyssinchrony:Delayed glandular developmentOedematous stroma

E2 < 20’000 pmol/L

E2 > 20’000 pmol/L E2 > 20’000 pmol/L

The good

The bad

The ugly

COH: hMG/FSH* Necessary for multiple follicular development * But also stimulates the ovarian production of:

E2

Foll. phase Luteal phase

E2

P4

Peptides

Androgens

P4

I

II

III

The consequences of COH:The “third factor” hypothesis

Respective roles of FSH and LH in stimulating the 3rd factor

Regulation of HOXA-10 in the endometrium

HS Taylor

No effects of A4 and DHEA

No effects of A4 and DHEA

Testosterone

DHT

Homeobox genes encode evolutionary conserved factors that are essential for the development of the organs.

Homeobox genes are grouped in 4 clusters (HOX A, B, C, D). In the drosophila (fruit fly), mutations in homeobox genes cause one body segment to develop with characteristics of another segment.

In humans, HOXA 10 and 11 control the development of the uterus and that of the endometrium under the influence of E2 and P.

1011

A10

The endometrium is reborn every month.

E2 and progesterone combine for full endometrial expression of HOXA 10.

Progesterone antagonizes the proliferative effects of E2 on epithelial cells.

Female reproductive tract and hematopoietic system: Regenerating stem cells progressively achieve functionality by terminal differentiation.

E2 and progesterone: Dualistic relationshipDualistic relationship

Regulation of HOXA-10 in the endometrium

HS Taylor

No effects of A4 and DHEA

No effects of A4 and DHEA

Testosterone

DHT

Uterus

Ovaries

Pituitary

Hypothalamus

Classification fonctionnelle: par étages

1

3

2

Uterus

Ovaries

Pituitary

Hypothalamus

Functional amen.PCOD

1

3

2

4

Uterus

Ovaries

Pituitary

Hypothalamus

E2

P4

FSH LH

FSH/LH

GnRH

1

3

Functional amen.PCOD

2

4

Uterus

Ovaries

Pituitary

E2

P4

FSH LH

FSH/LH

GnRH

Asherman

Hypothalamus

Functional amen.PCOD

1

Uterus

Ovaries

Pituitary

E2

P4

FSH LH

FSH/LH

GnRH

Asherman

Hypothalamus

1

Functional amen.PCOD

Uterus

Ovaries

Pituitary

Hypothalamus

E2

P4

FSH/LH

GnRH

FSH LH Functional amen.PCOD

2

Ovaries

Hypothalamus

FSH/LH

GnRH

FSH LH

E2

P4

Pituitary

Functional amen.PCOD

FSH w/ FSH/LH >1

2

Uterus

Ovaries

Hypothalamus

FSH/LH

GnRH

AMHAntral Follicle Count (AFC)

FSH LH

E2

P4

Pituitary

Functional amen.PCOD

FSH w/ FSH/LH >1

2

From: E. A. McGee and A. J. W. Hsueh Endocr Reviews 2000;2: 200-14.

From: E. A. McGee and A. J. W. Hsueh Endocr Reviews 2000;2: 200-14.

From: E. A. McGee and A. J. W. Hsueh Endocr Reviews 2000;2: 200-14.

From: E. A. McGee and A. J. W. Hsueh Endocr Reviews 2000;2: 200-14.

From: E. A. McGee and A. J. W. Hsueh Endocr Reviews 2000;2: 200-14.

From: E. A. McGee and A. J. W. Hsueh Endocr Reviews 2000;2: 200-14.

AMH reflects the pool of in growth follicles

Proportional to the number of primordial foll.

Predict ovarian response to COH in ART

PCOS: levels are higher than in cycling controls

Ovarian endometriosis: increased production?

Streuli I et al. FS, 2008

Streuli I et al. FS, 2008

Streuli I et al. FS, 2008

Streuli I et al. FS, 2009

Streuli I et al. FS, 2009

Streuli I et al. FS, 2009

Uterus

Ovaries

Pituitary

Hypothalamus

E2

P4

FSH/LH

GnRH

FSH LH

PRL 3

Functional amen.PCOD

Uterus

Ovaries

Pituitary

Hypothalamus

E2

P4

FSH/LH

GnRH

FSH LH

PRL 3

AMHAntral Follicle Count (AFC)

Functional amen.PCOD

FSH w/ FSH/LH >1

Pituitary

Hypothalamus

FSH/LH

GnRH

PRL

Uterus

OvariesE2

P4

FSH LH

HA NeurogenicPRL

Pituitary Space occupying lesion

HA: exclusion Dx

No HF

3

Pituitary

Hypothalamus

FSH/LH

GnRH

PRL

Uterus

OvariesE2

P4

FSH LH

HA NeurogenicPRL

Pituitary Space occupying lesion

HA: exclusion Dx

No HF

3

- -

PRLProd: pituitary

Action: GnRH{

98%

Pituitary

Hypothalamus

FSH/LH

GnRH

Uterus

OvariesE2

P4

FSH LH

HA NeurogenicPRL

Pituitary Space occupying lesion

HA: exclusion Dx

No HF

3PRL

- -

PRLProd: pituitary

Action: GnRH{

98%

Pituitary

Hypothalamus

FSH LH

FSH/LH

GnRH

PRL

Aménohrées II: Approche diagnostique

HA NeurogenicPRL

Pituitary Space occupying lesion

HA: exclusion Dx

Classification fonctionnelle

POF Vs.oPOF

2

HA Vs.oHA

Hi FSH, FSH/LH>1, Lo AMH

PCO Vs.mild PCOS

Occult forms of HA and POF

Hi FSH/LH, Hi AMHLo FSH, FS/LH>1 + PRL, Nor AMH

Uterus

Ovaries

Pituitary

Functional amen.PCOD

Hypothalamus

4

Uterus

Ovaries

Pituitary

Functional amen.PCOD

Hypothalamus

E2

P4

FSH LH

FSH/LH

GnRH

4

Uterus

Ovaries

Pituitary

Functional amen.PCOD

Hypothalamus

E2

P4

FSH LH

FSH/LH

GnRH+

-

B

Hyper sensibilité

FSH

4

Androgènes (4, T)-

+

+

Uterus

Ovaries

Pituitary

Functional amen.PCOD

Hypothalamus

E2

P4

FSH LH

FSH/LH

GnRH+

-

-

--

B

Hyper sensibilité

FSH

inhibin

E2

4

Functional amen.PCOD

Hyper androgénisme: bloquer la production ovarienne (COC)

Induirre ovulation (CC, AI, FSH/hMG).

CC est le TT de 1er choix; AI a des chance de le devenir. .

Pour blocage ovarien max, utiliser COC en continu

Anti androgènes peuvent être utilisés.

Si ovulation >8x/an, apport cyclique en progestatif est nécessaire.

Pas de désir de grossesse

Désir de grossesse

Risque de d’OHSS élevé.

Metformin probablement pas indiqée .

Metformin peut réduire le risque d’OHSS.

4

Aménorrhée II: Approche fonctionnelle?

Aménorrhée II: Approche fonctionnelle?

Pas de désir de grossesse

Aménorrhée II: Approche fonctionnelle?

Pas de désir de grossesse Apport E2/P4

Aménorrhée II: Approche fonctionnelle?

Pas de désir de grossesse Apport E2/P4

Les quantités d’E2 du THM sont le minimum pour une femme de 50 ans. 1

Aménorrhée II: Approche fonctionnelle?

Pas de désir de grossesse Apport E2/P4

Les quantités d’E2 du THM sont le minimum pour une femme de 50 ans. Une jeune femme a besoin de plus d’E2 pour son bien être.

1

2

Aménorrhée II: Approche fonctionnelle?

Pas de désir de grossesse Apport E2/P4

Les quantités d’E2 du THM sont le minimum pour une femme de 50 ans. Une jeune femme a besoin de plus d’E2 pour son bien être. E2/dehydroprogestérone (Duphaston, Femoston) n’est pas terratogène.

1

2

3

Aménorrhée II: Approche fonctionnelle?

Pas de désir de grossesse Apport E2/P4

Les quantités d’E2 du THM sont le minimum pour une femme de 50 ans. Une jeune femme a besoin de plus d’E2 pour son bien être. E2/dehydroprogestérone (Duphaston, Femoston) n’est pas terratogène. Nous prescrivons souvent la CO ou Femoston 2/10 + E2 2mg/jour.

1

2

3

4

Aménorrhée II: Approche fonctionnelle?

Pas de désir de grossesse Apport E2/P4

Les quantités d’E2 du THM sont le minimum pour une femme de 50 ans. Une jeune femme a besoin de plus d’E2 pour son bien être. E2/dehydroprogestérone (Duphaston, Femoston) n’est pas terratogène. Nous prescrivons souvent la CO ou Femoston 2/10 + E2 2mg/jour. Mêmes contrindications au TT oral que dans le THM.

1

2

3

4

5

Aménorrhée II: Approche fonctionnelle?

Pas de désir de grossesse Apport E2/P4

Les quantités d’E2 du THM sont le minimum pour une femme de 50 ans. Une jeune femme a besoin de plus d’E2 pour son bien être. E2/dehydroprogestérone (Duphaston, Femoston) n’est pas terratogène. Nous prescrivons souvent la CO ou Femoston 2/10 + E2 2mg/jour. Mêmes contrindications au TT oral que dans le THM. Association Serazette/E2 transdermique est possible. .

1

2

3

4

5

6

Aménorrhée II: Approche fonctionnelle?

Désir de conception

Aménorrhée II: Approche fonctionnelle?

Désir de conception Induction ovulation

Aménorrhée II: Approche fonctionnelle?

Asherman Chirurgie endoscopique.

Désir de conception Induction ovulation

Aménorrhée II: Approche fonctionnelle?

Asherman

oPOF

Chirurgie endoscopique. COH-IVF, Protocole mauvaise répondeuse (mini Lupron).

Désir de conception Induction ovulation

Aménorrhée II: Approche fonctionnelle?

Asherman

oPOF

POF

Chirurgie endoscopique. COH-IVF, Protocole mauvaise répondeuse (mini Lupron). IVF avec don d’ovocytes

Désir de conception Induction ovulation

Aménorrhée II: Approche fonctionnelle?

Asherman

oPOF

POF

HA

Chirurgie endoscopique. COH-IVF, Protocole mauvaise répondeuse (mini Lupron). IVF avec don d’ovocytes Induction ovulation GnRH pump ou gonadotrophines LH-FSH (hMG)

Désir de conception Induction ovulation

Aménorrhée II: Approche fonctionnelle?

Asherman

oPOF

POF

HA

Hyper PRL

Chirurgie endoscopique. COH-IVF, Protocole mauvaise répondeuse (mini Lupron). IVF avec don d’ovocytes Induction ovulation GnRH pump ou gonadotrophines LH-FSH (hMG) Anti PRL pour grossesse spontanée, autrement O traitement.

Désir de conception Induction ovulation

Aménorrhée II: Approche fonctionnelle?

Asherman

oPOF

POF

HA

Hyper PRL

Hypophyse

Chirurgie endoscopique. COH-IVF, Protocole mauvaise répondeuse (mini Lupron). IVF avec don d’ovocytes Induction ovulation GnRH pump ou gonadotrophines LH-FSH (hMG) Anti PRL pour grossesse spontanée, autrement O traitement. Chirurgie selon pathologie.

Désir de conception Induction ovulation

Aménorrhée II: Approche fonctionnelle?

Pas de désir de grossesse

Désir de conception

Apport E2/P4

Induction ovulation

Dominique de Ziegler, MDProfessor and HeadReprod Endocrine

and InfertilityCharles Chapron, MD

Professor and ChairObstet Gynecology II

Hôpital CochinParis, France

Dr François X. Aubriot Dr Céline DavyDr Bruno BorgheseDr Alessandra FubiniDr Victoria IbecheoleDr Jannis VassilopoulosDr Sylvie EpelboinDr Louis MarcellinDr Pietro SantulliDr Ann MarszalekDr Laura Prat