Dizájner drogok -...

Dizájner drogok

Történet, kémia és ismert hatások

Ujváry István, PhD

c. egyetemi docens, BME Vegyész- és Biomérnöki Kar és

iKem BT

A Józsefvárosi Addiktológiai Délután-on elhangzott előadás bővített változata

Józsefvárosi Egészségügyi Szolgálat, Budapest, VIII., 2012. május 10.

Dizájner drogok (1985)

§

designer drug,* dizájner drog, „törvényre szabott”, v. „törvénykerülő” drog

A kábítószer-listákon szereplő anyagokétól néhány atommal eltérő kémiai szerkezetű

(fél)szintetikus pszichoaktív szer, azaz a tiltott szerek helyettesítőjeként jelenik meg.

Ellenőrzés alá vonásáig jogi következmények nélkül terjeszthető.

Az ilyen drogokat általában szakirodalmi közleményekből választják ki & állítják elő.

Új, korábbról nem ismert vegyület igen ritkán kerül forgalomba.

Valamint: divatos, trendi, ill. „cseles”

http://www.designerdrog.hu

http://www.dizajnerdrog.hu

*Eredeti megfogalmazás: Henderson a fentanilokra

lásd: Baum, R.M. (1985) New variety of street drugs poses growing problem. Chem Eng News 63(36): 7-16

ill. Ujváry I. (1994) Természetes és szintetikus kábítószerek kémiája. Magyar Kémikusok Lapja 49: 49-57

A PIAC: az európai kábítószerhasználat havi prevalenciája becslés, 2007–2009. évi adatok alapján

Az „elmúlt hónapban” az adott szert fogyasztók száma (millió) (15–64 éves korcsoport)

Kábítószer (utcai ár, EUR / g)

kannabisz (7)

kokain (62)

Ecstasy (100)

heroin (100)

amfetaminok (17)

EMCDDA (2011) A kábítószer-probléma Európában. Éves jelentés

serkentők

Több száz millió € havonta!

egyéb 15

szint. kannabinoid 43

stimuláns 73

hallucinogén 27

Összesen 2005-2011

Új pszichoaktív anyagok észlelése az EU-ban

hatástípus szerinti csoportosítás Újonnan azonosított

drogok száma

A Kábítószer és Kábítószer-függőség Európai Központja, Lisszabon, Portugália EMCDDA & EUROPOL Reports 2006-2011

• morfin észterek 3-benzoil-morfin, 6-acetil-3-propionil-morfin

• arilciklohexilaminok PHP, TCP (fenciklidin analogonok)

• fentanilok a-metilfentanil, 3-metilfentanil

• fenetilaminok DOM, MDMA, PMA, DOB (PIHKAL vegyületek)

• fenilpiperidinek MPPP (petidin / meperidin analogonok)

• triptaminok DIPT, Foxy (TIHKAL vegyületek)

• piperazinok BZP, mCPP, TFMPP, 2C-B-BZP

• szintetikus kannabinoidok JWH-018, JWH-250, RCS-4 (Spice termékek)

• katinonok mefedron, MDPV, nafiron

• arilciklohexilaminok metoxetamin, 3-MeO-PCP, 3-MeO-PCE

• ??

A „dizájner drogok” története (1920 – 2012)

Kémiai csoport Példák

1925

2010

1960

1980

2000

2015

A tudományos szakirodalom: a dizájner drogok bő forrása

fentanil 200 x

a-metil-fentanil 1000 x

p-fluór-fentanil 1500 x

3-metil-fentanil 3000 x

petidin

meperidin Dolargan ®

Notórius ópioidok 1.

MPPP petidin „fordított észter”

desmethylprodine

3x morfin, 25x petidin (1947; 1982 - „új heroin”)

N N

O CH3

3 a

p Morfinhoz viszonyított hatáserősség

Fentanilok Dubrovka-színház

Moszkva, 2002. Október

carfentanil + halothan 127 halott

Egyes fentanilok állatok

immobilizálására is

használatosak

O

N CH3

O

C2H

5

OC2H

5

N CH3

O

Piperidinek NCH

3

O R

dextrometorfán R = CH3

köhögéscsillapító

dextrorfán R = H

hallucinogén (NMDA receptor)

Egy Parkinson-kórt okozó „designer drog” és tudományos hozadéka

N Me

N+

Me

N+

Me

N MeOEtC

O

N Me

O

EtOC

petidin, meperidin

(Demerol®,Dolargan®)

fájdalomcsillapító

„fordított” petidin 1-metil-4-propioniloxi-4-fenilpiperidin

(MPPP) MPTP

MPP+

idegméreg szennyező

MPDP+

Langston JW et al (1983) Science 219: 979

oxidáció (MAO-B)

oxidáció (MAO-B)

Krimino-toxikológiai különlegességek az USA keleti és nyugati partján

1977 - MPPP-t előállító & fogyasztó vegyész került kórházba Parkinson-kór tüneteivel

1982 - 4 fiatal „utcai heroin”-injektáló került kórházba Parkinson-kór tüneteivel

+ MPTP kezeletlen

Burns BS et al (1983) Proc Natl Acad Sci USA 80: 4546

Rhesusmajom dopaminerg neuronjainak roncsolódása a középagyban (substantia nigra) iv MPTP hatására

összdózis: 17 mg MPTP 7 nap alatt (agyi metszetek)

normális sejtpopuláció: <10 %

bio

aktiválás in vivo

N MeOEtC

O

N MeOH

vagy

BOMLÁS az előállítás során

A Parkinson-kór állatkísérleti modellje!

Notórius ópioidok 2. A „крокодил”

kodein a-chlorocodide dezomorfin

O

N CH3

OHO

N CH3

CH3O OH

8-10x morfin

O

N CH3

CH3O Cl

vörös foszfor

jód forralás

kat. hidrogénezés

majd: aq. HI (demetilezés)

Oroszországban kodeintartalmú

gyógyszerek recept nélkül kaphatók!

acetaminofen 300 mg; koffein 50 mg;

kodein 8 mg; fenobarbital 10 mg;

propifenazon 250 mg

napjainkban HÁZILAG!

korábban iparilag

Dizájner drogok -- egyszerű példák

NH2

CH3

NH2

CH3

CH3

NH

N

CH3

CH3

NH

N

CH3

CH3

CH3

CH3

amfetamin mesterséges

4-metilamfetamin

4-MA

N,N-dimetiltriptamin Piptadenia, Virola, Psychotria fajok

és Phalaris pázsitfűfélék alkaloidja

N,N-diizopropiltriptamin

DIPT (Shulgin)

F

NH2

CH3

4-fluoramfetamin

4-FA

Stimulánsok

Hallucinogének

mefedron

4-metil-metkatinon

4-MMC (1929)

Hazánkban 2011. 01. 01. óta

pszichotrop anyagnak minősül

A mefedron egy „dizájner” származéka metil etil

CH3

O

CH3

NH

CH

HH

4-metil-etkatinon

4-MEC (2010)

Hazánkban szabadon

árusítható volt 2012. 01. 01-ig

CH3

O

CH3

NH

CCH

3

HH4

A szerkezetmódosítás farmakológiai következményei

ismeretlenek.

Az efedrin és a katinon szintetikus analogonjai

NH

CH3

OH

CH3

efedrin (1910-es évek)

Ephedra fajok alkaloidja

NH

CH3

O

CH3

efedron (1928)

metkatinon félszintetikus

NH2

CH3

O

katinon (1975) Catha edulis alkaloidja

oxidáció

NH

CH3

O

CH3

CH3

mefedron (1929)

4-metil-metkatinon szintetikus

4

és seregnyi rokon

szerkezetű aminoketon

nafiron izo-etkatinon bufedron butilon metilon etilkatinon 4-metiletkatinon MPBP 4-MEC 4-MBC MPPP metedron benzedron pentilon brefedron flefedron

b-etil-metkatinon 3,4-dimetilmetkatinon MDPBP bk-MMBDB BMDP BMDB

Ujváry I. (2010) A mefedron tündöklése és bukása. Élet és Tudomány 65(42): 1318-1321

CH3

NH

Cl

O

CH3

CH3

CH3

bupropion (1971)

antidepresszáns gyógyszer

pl. KMnO4

injektálásakor Parkinson-kór!

pl. Észtország és Oroszország

azonos márkanév

hasonló hatásmód (dopamin & noradrenalin

visszavétel-gátló)

eltérő kémiai szerkezet

Kiszámíthatatlan mellékhatások

(ingerlékenység, hallucinációk, paranoia, agresszió, stb.)

O

NO

O

CH3

2006-2010

2010-

Az Ivory Wave „fürdősó” átalakulása (2006-2011) más néven: Purple Wave, Vanilla Sky, Whack, MP3, stb.

metiléndioxi- pirovaleron (MDPV)

+ lidokain

NH

dezoxipipradol (2-DPMP)

szabályozás után

Keverékek? Új hatóanyag(ok)?

O

N

CH3

nafiron

ill.

Néhány stimuláns hatása patkányagy monoamin-szintjére

Vegyület EC50 (nM)

szerkezet név DAT SERT NET

metamfetamin 8,5 1292,0 13,8

MDMA 51,2 49,6 54,1

metilon 133,0 242,0 152,3

mefedron 49,1 118,3 62,7

NH

CH3

CH3

NH

CH3

CH3

O

O

NH

CH3

CH3

O

O

O

NH

CH3

CH3

O

CH3

Baumann MH et al: Neuropsychoparmacology 37, 1192 (2012)

in vivo

Patkány nucleus accumbens

dopamin- és szerotoninszintje

intravénás mefedron hatására

(0,3 ill. 1.0 mg/kg)

Az extracellurális DA és 5-HT

koncentrációmérése HPLC-hez

kapcsolt elektrokémiai detektálással

történt.

mefedron mefedron

in vitro

Stimulánsok hatása

patkányagy szinaptoszóma-

frakció dopamin-, szerotonin-

és norepinefrin-

szállítófehérjéire

A DA, az 5-HT és az NE

koncentrációmérés: HPLC-hez

kapcsolt elektrokémiai detektálás.

7750,- Ft + ÁFA 1150,- Ft + ÁFA

A SPICE: „szabadforgalmazású” növénykeverék marihuánaszerű hatással

el.füstölő..

..

Ujváry I. (2009) Fű, fűszer, füstölő. I-II. Élet és Tudomány 64(33): 1002-1004; 64(34): 1043-1045.

2008. december (Aranyvasárnap)

THC (1964)

tiltólistán (1971)

JWH-018 (1998)

néhány országban még legális

leggyakoribb hatóanyaguk:

Más terméknevek: Gorilla, Yucatan Fire, Smoke, Skunk, Genie, Sence, Galaxy Gold, Space, Moon Rocks, Blue Lotus, Aroma, Pep Spice Twisted, Scope, Magic, Forest Humus, Smoke XXX, stb.

O

OH

CH3

CH3

CH3

CH3

NCH

3

O

Receptoraffinitás

in vitro, Ki (nM)

CB1 CB2

41 36

9,5 2,9

Eltérő kémia, hasonló pszichoaktivitás

Ismeretlen farmako-toxikológia!

„Szintetikus marihuána” - a Spice-jelenség (2008)

„Dizájner” kannabinoid receptor agonisták a szabadpiacon

Bioorg Med Chem 13, 89-112 (2005) variabilitás !

Tudományos előzmény:

fájdalomcsillapítók kutatása

A Spice-drogok használatának vélt okai és valós problémái

legális marihuánapótló

drogtesztek nem mutatják ki

újfajta pszichoaktivitás ?

új divat ? (internet / média szerepe!)

biztonságosnak vélt (természetesnek mondják...) ?

más okból ?

nem tanulmányozott farmakológia / toxikológia

a befolyásoltság következményei nem ismertek (akut hatások,

baleset?)

a rendszeres használat következményei nem ismertek

(függőség; krónikus hatások?)

kimutatás testnedvekből nem megoldott (baleset, kezelés,

börtön, stb.)

OKOK

GONDOK – többörösen-vak próba! Senki nem tud semmit?

A szintetikus kannabinoidok szabályozása törzsképlet szerint generikus szabályozás – a kémiai szerkezet rokonsága alapján

Pl.

66/2012. (IV. 2.) Kormányrendelet

„A dózis teszi a mérget !” Paracelsus (1493-1541)

„...a szuper új milligram pontos mérlegünkről kiderült, hogy minden, csak nem pontos.

Úgyhogy most várjuk az új érkezését, ami kb egy hét és nagyjából fél millió forintba kerül.”

Kommentár nélkül...

??

Összefoglalás – Kihívások

az árult szerek kémiai összetétele ismeretlen / változó

azonosításuk, (igazságügyi) vizsgálatuk új módszereket igényelhet

akut / krónikus farmakotoxikológiai hatásuk ismeretlen

a befolyásoltság következményei nem ismertek (baleset?)

szabályozásuk megoldatlan (Nem emberi fogyasztásra!...)

jogbizonytalanság (tudja-e az elkövető, mi tiltott, mi nem?)

új anyagok előrejelzése szakirodalmi tájékozottsággal lehetséges

felkészültség – éberség – józan ész – előrelátás

„DROGVIGILANCIA”

az analitikai és gyógyszerkémia, ill. igazságügyi toxikológia szerepe!

O

O

OCH3

N

N

N

C H

H

H H

C=O

Cl

D

F Cl

Br

C

S P

N

CH

NH

O

NCH3

N

Köszönöm a figyelmet!