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Desarrollo clínico de nuevas herramientas para la tuberculosis: el modelo PDP
Cristina Gutierrez, MD, PhD
XIV Taller Internacional sobre
Tuberculosis.
UITB 2010
Barcelona, 22-23 noviembre 2010
14/12/10
1882
diagnostico
1921
vacuna
1940-60
tratamiento
1993
Urgencia Mundial
El diagnóstico actual tiene más de 100 años•Particularmente ineficaz para diagnosticar TB en personas VIH+•Los nuevos métodos más efectivos no son muy utilizados•Las pruebas para cepas resistentes no están extensamente disponibles en el terreno•Todavía no existen diagnósticos adecuados a nivel comunitario
La vacuna actual tiene más de 85 años•Protección variable contra la TB
pulmonar o post-infantil•Su uso no es seguro en personas
con VIH/SIDA
Los fármacos actuales tienen más de 40 años• Cuatro fármacos, a tomar durante 6-9 meses• No son compatibles con algunos TARV del
VIH/SIDA• El tratamiento para las cepas resistentes es
largo, caro y tóxico, con bajas tasas de éxito
Nuevas herramientas para la TB: porqué las necesitamos?
14/12/10
Obstáculos a la Investigación y Desarrollo de nuevas herramientas contra la tuberculosis
Incertidumbre
científicaIncertidumbre de mercado
Exceso de riesgo en relación con la ganancia percibida por el sector privadoFalta de ensayos clínicos y capacidad de fabricación
14/12/10
on la misión de acelerar la I+D y la adopción de nuevos productos más asequibles, nece- Actúan desde lo “virtual” hasta el “terreno”, en función de la necesidad- Desarrollan y gestionan alianzas y recursos procedentes del sector público, el privado y el filantrópico- Utilizan un enfoque de gestión por cartera
de actividades globales de desarrollo de las nuevas “herramientas”
Partenariados para el Desarrollo de Productos (PDPs)
INSTITUTOSFUNDACIONESPHARMAACADEMIABIOTECHGOBIERNOS
El modelo PDPDesarrollo y gestión de alianzas y recursos
reuniendo distintos sectores para trabajar hacia objetivos comunes
14/12/10 Cortesía del Partenariado Internacional para los Microbicidas (IPM)
Cómo trabajan los PDPsdesde lo “virtual” hasta el “terreno”
14/12/10
Beneficios colatelares de los PDPFortalecimiento y Sostenibilidad en países donde la TB es endémica
Infraestructuras, laboratorios, equipamientoFormación de personalCapacidad de investigación clínicaCapacidad de producciónCapacidad diagnósticaDisponible
para otras
enfermedades
14/12/10
La Fundación Aeras Global TB Vaccine
Misión- Desarrollar nuevas vacunas más eficaces contra la tub
- Asegurar su disponibilidad a todos los que lo necesitan
- Una vacuna más eficaz, segura y asequible para el año 2016- Identificar los factores relacionados y los marcadores indirectos de la protección inducida por la vacuna- Desarrollar segunda generación de vacunas contra la tuberculosis con mayor potencia y una mayor protección
14/12/10 Additional research at the discovery/early pre-clinical level: Bhagawan Mahavir Medical Research Center; Cardiff University; EpiVax, Inc.; ImmunoBiology Ltd.; Infectious Disease Research Institute; Institute de
Pharamacologie, Puso; Karolinska Institute; Malaysia-Finlay Institute, NIAID; NIH; Osaka University; Shanghai H&G Biotech; Sequella; UCLA; and, Vanderbilt University.
Vaccine Candidate Pre-Clinical Phase I Phase II Phase IIb Phase III
AERAS402/Crucell Ad35Crucell N.V./Aeras
MVA85A/AERAS-485OETC/Aeras
GSK M72GSK Biologicals/Aeras
Hybrid 1 SSI IC-31SSI, TBVI, Intercell
HyVac4/AERAS-404sanofi pasteur/SSI/Intercell/Aeras
VPM 1002Max Planck/Vakzine Projekt Management GmbH/TBVI
AdAg85AMcMaster University
RUTIArchivel Farma, S.I.
Hybrid 1 SSI CAF01SSI
AERAS-rBCGAeras
AERAS-CapsidAeras
Other rBCG rMtbAlbert Einstein S. of Med., Institute Pasteur, Univ. of Zaragoza, TBVI
AERAS-other virusAeras
Protein/PolysaccharidesInst. Pasteur de Lille/Inserm, Albert Einstein S. of Med., Aeras, Karolinska Instit.
Source: Stop TB Partnership Working Group on New TB Vaccines
Cartera Global de candidatos a vacunas TB
14/12/10
SATVI es el sitio más avanzado en el mundo para los ensayos de vacunas de la tuberculosis a gran escala Ensayos clínico de BCG con 11.680 niñosEstudios de cohortes con más de 11.500 niños y adolescentes231 personas formadas desde el año 2004, 162 de ellas son personal femeninoEstablecimiento de un Sistema de Gestión de la Calidad y un mecanismo de captura de datosRealización de estudios en Fase I, II y IIb de cuatro candidatos vacunales
Logros en África del Sur
Sitio de Worcester
South African Tuberculosis
Vaccine Initiative (SATVI)
14/12/10
La TB Alliance
entos para la TB que sean rápidos, menos complejos, compatibles con TARV, activos contra c
- Asegurar que los nuevos regímenes sean asequibles, adoptables para el uso y universalmente accesibles
- Coordinar y actuar como catalizador de actividades globales de desarrollo de fármacos de la TB
FDCs
2 – 4
meses6 – 24
meses
10
días
El éxito requerirá novedosas
combinaciones multi-fármacos
14/12/10
� Bajo el nuevo paradigma, el régimen, no un medicamento individual, se
convierte en la unidad de desarrollo
� Los nuevos fármacos son probados en combinaciones en los ensayos clínicos
de forma simultánea, en vez de sucesivamente
El enfoque de combinación reduce
el tiempo de comercialización
en un 75%
Nuevo Paradigma de Desarrollo:los ensayos de nuevos regímenes combinados
14/12/10
Mexico
Peru
Kenya
Korea
Delhi
South Africa (5)
TaiwanHong Kong
Thailand (3) Malaysia
China (3)
Tanzania (2)
Zambia
Sitios clínicos de TB Alliance para nuevos fármacos antituberculosos
14/12/10
Target Or Cell-Based Screening
Natural ProductsIMCAS
Whole-Cell Hit to Lead ProgramGSK
NitroimidazolesU. of Auckland/
U. Ill Chicago
PA-824Novartis
Moxifloxacin (+ H, R, Z)Bayer
Topoisomerase I InhibitorsAZ/NYMC
Whole-Cell Hit to Lead ProgramAZ
Mycobacterial Gyrase InhibitorsGSK
InhA InhibitorsGSK
TMC207Tibotec
Moxifloxacin (+ R, Z, E)Bayer
Protease InhibitorsIDRI
Phenotypic Hit to Lead ProgramU. Ill Chicago
DiarylquinolinesTibotec/U. of Auckland
PA-824/PyrazinamideTB Drug Discovery PortfolioNITD
RiminophenazinesIMM/BTTTRI
TMC207/Pyrazinamide
Gyrase B InhibitorsAZ
Pyrazinamide AnalogsYonsei
PA-824/Moxifloxacin/Pyrazinamide
Folate Biosynthesis Inhibitors AZ
Malate Synthase InhibitorsGSK/TAMU
RNA Polymerase InhibitorsAZ/Rutgers
Menaquinone Biosynthesis Inhibitors CSU
Energy Metabolism Inhibitors AZ/U. Penn
Lead identification Lead Optimization
Clinical Phase I Clinical Phase II Clinical Phase III
Preclinical TB Regimen Development JHU/U. Ill Chicago
�AstraZeneca (AZ)
�Bayer Healthcare AG (Bayer)
�Beijing Tuberculosis and Thoracic Tumor
Research Institute (BTTTRI)
�Colorado State University (CSU)
�GlaxoSmithKline (GSK)
�Infectious Disease Research Institute (IDRI)
�Institute of Materia Medica (IMM)
�Institute of Microbiology, Chinese Academy of
Sciences (IMCAS)
�Johns Hopkins University (JHU)
� Johnson & Johnson/Tibotec (Tibotec)
�New York Medical College (NYMC)
�Novartis Institute for Tropical Diseases (NITD)
�Novartis Pharmaceutical (Novartis)
�Rutgers: The State University of New Jersey (Rutgers)
�Texas A&M University (TAMU)
�University of Auckland (U. of Auckland)
�University of Illinois at Chicago (U. Ill Chicago)
�University of Pennsylvania School of Medicine (U.
Penn)
�Yonsei University (Yonsei)
Novel TB regimen development
Current first-line TB
treatment consists of
Isoniazid (H) +
rifampicin (R) +
pyrazinamide (Z) +
ethambutol (E)
Clinical DevelopmentDiscovery
Our R&D Partners
Preclinical
Development
Probando regímenes
combinados con múltiples
fármacos nuevos
La Cartera de productos de TB AllianceEl mayor número de candidatos a fármacos de la TB de la historia
14/12/10
TB Alliance lanza, por primera vez, un ensayo de una nueva combinación de fármacos
contra la tuberculosis
Ensayo clínico de Fase II
nuevo régimen contra la tuberculosis NC001- PA824/Moxifloxacina/
Pyrazinamida
- TMC207/pyrazinamida y PA824/pyrazinamida
- TMC207
- Grupo de Control
- 14 días de estudio
- 68 pacientes
- 2 centros clínicos en Sudáfrica:
- Cada medicamento solo ha sido probado para la seguridad y eficacia en pacientes antes de entrar en este ensayo de combinación.
- Si tienen éxito, estos regímenes se usaran en ensayos a gran escala de fase II y fase III
Universidad de Ciudad del Cabo (PI: Dawson Rod)Univ. de Stellenbosch (PI: Diacon Andrés)
14/12/10
Potencial para tratar con un mismo régimen la TB sensible y la MDR, durante el mismo período de tratamientoBeneficioso para las personas con TB / VIH (omite rifampicina) de convertirse en herramienta que permita generalizar el tratamiento de TB-MDR con un régimPotencial para acortar el tratamiento - TB se
- TB-MDR de 18-24 me
Significado del ensayo NC001
14/12/10
La Fundación FIND
ebas diagnósticas precisas, asequibles y fáciles de usar, apropiadas al cuidado
14/12/10 *Funcionalmente similar **Loop-mediated isothermal amplification ***Mycobacterial Growth Indicator Tube (sistema de cultivo
liquido)
Deteccion Antigenos*
Deteccion Anticuerpos*
Deteccion Fisica
Deteccion Molecular
Deteccion Crecimiento
Respuesta celular inmune
Clasebiomarcador/plataformas
Pruebas y colaboradores
• Urine LAM ELISA
(Inverness)
• Urine LAM lat.
flow (TB-Dia Direct)
• Antigen RDT
(Nanogen, RBM,
ChemBio, Chimera,
SBRI, LRE, PriTest,
Philips, Oragenics,
Caprion)
• Biomarker
validation
(Forsyth Inst.,
Havard, SSI)
• LAMP **
(EIKEN)
• Urinary DNA
detection
(Xenomics)
• Real-time PCR
(Cepheid)
• Manual molecular
DST (HAIN)
• Quiagen
in discussion
• Rapid antibody
test
(ImmPORT)
• Candidate marker
validation
(NYU)
• Peptide Arrays
(Karolinska Inst.,
Thymed)
• Volatile Organic
Compounds
(Various
partners)
• Fluorescence
microscope
(Zeiss)
• MGIT *** case det.
(Becton Dickinson)
• MGIT *** DST
(Becton Dickinson)
• MBP-64 speciation
(TAUNS)
• Colorimetric method
(LS HTM)
• IFN-G release
assays: IGRAs
(Cellestis)
Crear capacidad con plataformas tecnológicas para múltiples las enfermedades
14/12/10
Dar prioridad a los problemas
Linea de
tiempo
Enfoque estrategico
Solutiones
Pasado
Dar prioridad a las
soluciones
Futuro
Convertir
plataformas en
soluciones para
centros de atencion
primaria
• Identificar brechas en los biomarcadores y sus tecnologías
• Desarrollar estrategias para la identificación de nuevos biomarcadores
• Evaluar y seleccionar las mejores tecnologías de su clase para el desarrollo de plataforma para centros de atención primaria
OMS2007
OMS2007
OMS2010
Aprobacion de tecnologias
OMSobjetivo(2012)
Crear aplicaciones
centradas en los pacientes
Presente
• Herramientas moleculares en laboratorios perifericos
• Tecnologia de flujo lateral en centros clinicos
OMS2008
OMS2010
OMSobjetivo(2011)
Dar prioridad a las
tecnologias
Enfoque estrategico de FIND a lo largo del tiempo
14/12/10
Nivel de SubDistrito
Nivel de Microscopia
Nivel de comunidad
LaboratorioReference
Laboratorio Regional
Laboratorio Distrito
Vi
gil
an
cia
M
ét
od
os
de
ref
er
en
cia
Su
pe
rvi
sio
n
de
re
de
s
•Pr
ue
ba
s
de
re
sol
uc
ió
nCri
ba
do
Id
en
tifi
ca
ci
on
pa
siv
a
de
ca
Cr
ib
ad
o
cli
Hasta 20072007200820092010Se espera para 2011Se espera para 2012 (Gen 1) / 2014 (Gen 2)
NAAT Integrado +40% /2h
Esputo neg./VIH pos.
Carga viral VIH – 2012
HPV STD 2012
LED FM +10%NAAT manual +25%
DX VIH recien nacido – 2011
Malaria HAT
CL / ATB
15d/ 30d
LPA Rif / INH 2d
DX VIH recien nacido
RDT Gen1 / Gen 2
CS / ATB
30d / 60d
ZN 2-3d
CL /ATB
15d / 30d
ATB caseros
(MODS, NRA, CRI) Sitios y condiciones
especiales
Introducción de nuevas herramientas en el sistema de salud por niveles
14/12/10
Expansion del acceso a nuevos diagnosticos (2009-2013)• Mejorar el control de TB-MDR• Mejorar la dinamica de mercado• Integrar nuevas herramientas en los Programas Nacionales de Control de TB
Visita de evaluacion Acuerdo de cooperacionInfraestructura y equipamientoFormacion de personal Validacion tecnicaInformes resultados tutoria
27 paises 101 laboratorios (42 en India)30% casos TBMDR mundiales evaluacion impacto
Cultivo y ATB
en liquido
Especiacion rapida por ICFL
PCR-hibridacion reversa
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