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Colinérgicos
Ph.D. Randolph Alonso
Recordemos …
Sistema nervioso1. Sistema nervioso central
Encéfalo Médula espinal
2. Sistema nervioso periféricoRama aferente Rama eferente
Sistema nervioso somático
Sistema nervioso autónomo o vegetativo- Sistema nervioso simpático- Sistema nervioso parasimpático
Tipos de neurotrasmisores
Acetilcolina
Dopamina
Serotonina
Histamina
Ácido Gammaaminobutírico
N+
O
OCH3
CH3
CH3
CH3
OH
OH
NH2
NH
NH2OH
N
NH
NH2
1H-imidazole
O
OH
NH2
El sistema nervioso vegetativo se divide funcionalmente
1. Sistema simpático: usa noradrenalina como neurotransmisor y lo constituye una cadena de ganglios.
2. Sistema parasimpático: Lo forman los gánglios aislados y usa la acetilcolina
N+
O
OCH3
CH3
CH3
CH3Cl-
O
OH
NH2
OHCH3
Neurotransmisión Colinérgica
Neurotransmisión
Receptores acoplados a canales de iones
R. Nicotínico Colinérgicos
R. GABA
Receptores acoplados a ciclasas de adenilo (ATP AMPC)
R. Adenoreceptores Alfa y Beta
Receptores acoplados a Diacilglicerol y trifosfato de Inositol
R. Adenoreceptores alfa-1
R. Muscarínicos colinergicos
Modelo de transducción de señales por el receptor acoplado a PG.
Modelo de transducción de señales por el receptor acoplado a Fosfolipasa C.
Colinérgicos
Receptor Muscarínicos
Receptor Nicotínico
Receptores muscarínicos
M1 Tejido neuronal, cerebral y glándulas exocrinas
M2 Membrana postganglionar, sistema nervioso autónomo
M3 Cerebro, músculo liso, glándulas secretoras
M4 Músculo liso, glándulas secretoras, inhibidores de canales de Ca+2
M5 Cerebro, tejido periférico
RM
Receptores muscarínicos.Pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas G.
El RM tiene 7 dominios transmembrana, 3 intracelulares, 3 extracelulares
M1, M3 y M5 activan a la proteína G α Sub-unidad fosfolipasa C
M2 y M4 se acoplan a proteína G e inhiben la adenilato ciclasa.
Receptor muscarínico.
Receptores nicotínicos canales ionicos K, Na y Ca Poseen cuatro subunidades αβγδ
En el músculo tenemos pentámeros 2αβγδ o 2αβγε En el SNC tenemos pentámeros α y β
Existen dos sitios de unión para la ACh, uno en cada α subunidad α γ y αδ
Receptores nicotínicos.
Receptor Colinérgico Nicotínico
Relación entre la estructura y la actividad biológica (SAR).
Agonistas Muscarínicos que mimetizan a la ACh.
Receptor Muscarínico y la ACh.
Agonista Muscarínico
SAR la molécula posee 3 componentes
N+
O
CH3 O
CH3
CH3
CH3
Cl-
Grupo acilo grupo etileno amonio cuaternario
Modificaciones
Modificación del amonio cuaternario
As, P, S ↓ no activo
Largas cadenas ↓ no activo
Amina 1ria, 2 ria o 3 ria ↓ no activo
(Et)3-N+- Antagonista
N+
O
CH3 O
CH3
CH3
CH3
Cl-
Grupo acilo grupo etileno amonio cuaternario
Modificaciones
Modificación del grupo Etileno
No más de 5 átomos ↓ no activo
α-Me mantiene la actividad = ACh
β-Me ↓ actividad ACh, nicotínico > muscarínico
N+
O
CH3 O
CH3
CH3
CH3
Cl-
Grupo acilo grupo etileno amonio cuaternario
Modificaciones del grupo acilo
Estercarbámico agonista muscarínico y nicotínico, ejemplo el carbacol resiste la hidrólisis
N+
O
NH2 O
CH3
CH3
CH3
Cl-
Estercarbámico agonista muscarínico y nicotínico, ejemplo el carbacol o carbamilcolina resiste la hidrólisis de la acetilcolinesterasa
carbacol
Ocasiona MIOSIS presión, la estimulación ganglionar afecta a corazón e intestino
Betanecol estimula los receptores muscarínicos aumentando la motilidad intestinal
Drogas que afectan la neurotransmisión colinérgica
Clasificación:1. Agonista Muscarínico2. Inhibidores de la Acetil Colinesterasa:
reversible e irreversibles, antídotos3. Antagonistas Muscarínicos4. Antagonistas Nicotínicos: agentes que
bloquean la transmisión neuro-muscular cirugía abdominal
5. Agonistas y antagonistas nicotínico-cerebro sistema nervioso mesolímbico.
Agonista muscarínico
El alcaloide pilocarpina obtenido del Pilocarpus jaborandi (1876), solución oftálmica
N
N
OO
CH3
CH3
1-methyl-1H-imidazole
dihydrofuran-2(3H)-one
Es un imidazol bastante estable, a nivel ocular causa Miosis, muy útil en glaucoma de ángulo abierto, en el SNC induce sudación y salivación
Inhibidores reversibles de la acetil colinesterasa
Fisostigmine SNC miosis en casos de glaucoma
1-methylpyrrolidine
Rivastigmine Alzheimer
N
CH3NH O
O
N
CH3
CH3
CH3
H
1-methylpyrrolidine
methylcarbamic ester
O
O
N
CH3
CH3
N
CH3
CH3
CH3
Inhibidores irreversibles de la acetil colinesterasa
Paratión o 2,4-dichloro-1-(4-nitrophenoxy)benzeno
N+
O-
O
O
Cl
Cl
N+
PS
O-
O
O
O
O
CH3
CH3
Methyl parathion
Qué ocurre en los insectos?
Antagonistas Muscarínicos de la ACh
N+
O O
CH3
OH
CH3
CH3
Br-
phenylacetic ester
8-azabicyclo[3.2.1]octane
Atropina
Escopolamina
O
OH O
O
NCH3
Antagonistas Muscarínicos de la ACh
Telenzepina, M1 Duodenal úlceras
S
N
NH
O
CH3
N
O
N
CH3
1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-one
2-methylthiophene
AFDX-116 M2 cardíaco, antiulceroso
S
N
NH
O
CH3
N
O
N
CH3
N CH3
CH3
Antagonistas nicotínicos, agentes que bloquean la transmisión neuromuscular.
Antagonistas nicotínicos, agentes que bloquean la transmisión neuromuscular.
Tubocurarina (1510) Chondodendron tomentosum N
+
N+
O
O
OO
CH3CH3
CH3 CH3
O
O
CH3
CH3
CH3
CH3
HH
I-
I-
Decametonium N
+
N+
CH3
CH3CH3
CH3CH3
CH3Br
-
Br-
Para mantener AB 10-C entre los N+, los sustituyentes sobre el N deben ser grupos alquilos, no mas de 3-C.
Antagonistas nicotínicos, agentes que bloquean la transmisión neuromuscular.
Esteroide pancuronium ritmo cardíaco, presión arterial (relajante muscular)
Br-
Br-
N+
CH3
N+
O
O
O
O
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
H
H
H H
Horas de estudio independiente para este
tema 10 horas
INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA
Inhibidores reversibles: Fisostigmina, neostigmina, piridostigmina, edrofonio.
Inhibidores irreversibles: Ecotiofato e insecticidas organofosforados.
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