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Curso de bioquímica.Sintesis y degradación de nucleotidos
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BIOSINTESIS Y DEGRADACIN DE NUCLETIDOS
Prof. Carmen Pantigoso Flores
Departamento de Biologa Celular y Gentica
Facultad de Ciencias Biolgicas
UNMSM
TEMAS A DESARROLLAR
Nuc letidos y Polinuc letidos. Vas metablicas de los nuc letidos: Sntesis y degradacin de Purinas y Pirimidinas.Excrecin del cido rico y alantonaCiclo del Nitrgeno.
NUCLETIDOS
Son las unidades monomricas de los polinucletidos como el DNA y el RNA.
Los derivados de nucletidos son intermediarios activados en muchas biosntesis: UDP-glucosa (glucgeno) CDP-diacilglicerol (fosfoglicridos).
El ATP es la unidad universal de energa. El GTP interviene en el desplazamiento de las macromolculas :la translocacin de las cadenas peptdicas nacientes en los ribosomas.
Forman las coenzimas NAD, FAD y CoA.Son reguladores metablicos: AMP cclico, segundo mensajero, el
ADP que acta en la agregacin plaquetaria y en la coagulacin sangunea.
Algunos inhibidores de la biosntesis de nucletidos son potenciales frmacos anticancergenos:
Metotrexato: inhibe la formacin de desoxitimidilato que inhibe de modo competitivo la reduccin de dihidrofolato a tetrahidrofolato.
Azidotimidina (AZT) inhibidor de la transcriptasa reversa, tratamiento contra el SIDA.
NOMENCLATURA: Los nuclesidos se forman por la unin de una BN con una pentosa y los nucletidos son steres fosfricos de los nuclesidos.
Un nucletido es una macromolcula, compuesta de -una base nitrogenada, una pentosa y un cido
fosfrico.
RNA:BASE RIBONUCLESIDO RIBONUCLETIDO
Adenina Adenosina Adenilato(AMP)
Guanina Guanosina Guanilato(GMP)
Uracilo Uridina Uridilato(UMP)
Citosina Citidina Citidilato(CMP)
DNA:BASE DESOXIRRIBONUCLESIDO DESOXIRRIBONUCLETIDO
Adenina Desoxiadenosina Desoxiadenilato(dAMP)
Guanina Desoxiguanosina Desoxiguanilato(dGMP)
Timina Desoxitimidina Desoxitimidilato(dTMP)
Citosina Desoxicitidina Desoxicitidilato(dCMP)
NOMENCLATURA DE BASES, NUCLESIDOS Y NUCLETIDOSDEL RNA Y DEL DNA
SNTESIS DE PIRIMIDINAS
Esta sntesis es realizada en el citoplasma de todas las clulas .
Para formar un anillo de pirimidina se necesitan: glutamina, H2O , CO2 , aspartato y ATP. El complejo CAD y el complejo de la UMP sintasa realizan las reacciones unidireccionales y bidireccionales.
Anillo de Pirimidina: C-2 y N-3 proceden del Carbamil-fosfato. Los otros tomos del anillo proceden del Aspartato.
Sntesis realizada en el citoplasma de todas las clulas.
SINTESIS DE CARBAMOIL-FOSFATO
Cmo se sintetiza el PRPP ?
SINTESIS DE NOVO DE LOS NUCLETIDOS DE PIRIMIDINABIOSNTESIS DE UTP Y CTP, VIA OROTIDILATO
CONTROL DE LA BIOSNTESIS DE LAS PIRIMIDINAS EN E. coli
CO2+ Glutamina + ATP
sintetasa carbamil fosfato( Inhibida por UMP)
Carbamoil fosfatoAspartato
aspartato transcarbamoilasa(inhibida por CTP)
N-Carbamoil aspartato
UMP
UTP
CTP
-
-
CATABOLISMO DE UNA PIRIMIDINA
Se transforma en semialdehdo metilmalnico y metilmalonil CoA , precursor de succinil CoA.
DEGRADACIN DE LAS PIRIMIDINASDespus de unahidrogenacin, hidratacin, desaminacin y
descarboxilacinlamolculade Metil malonil semi-aldehdosetransformaenmetilmalonilCoAydeestesegeneraSuccinilCoA,puntodeentradaenelciclodelcidoctrico.
Las molculas de CMP yUMPvana tener el mismo tipo dedegradacin que implica en todos los casos hidrogenacin portransferencia dehidrgenosapartirde NADPHydeagua hacialamolcula, loquepermite:
Abrirelanillo,descarboxilarydesaminar(NH3)transformandoelCMPyelUMPenmalonatosemialdehdo.
ENZIMAS DESIGNACIN ENFERMEDAD
SINTETASA II-CARBAMOIL FOSFATO ASPARTATOTRANSCARBAMOILASA DIHIDROOROTASA
CAD(Poliprotena 240kD)
Deficiencia desconocida
OROTATOFOSFORRIBOSILTRANSFERASA ORODILATO(OMP)DESCARBOXILASA
UMP SINTASA( 52 kD)
ACIDURIA ORTICA
BIOSNTESIS DE PIRIMIDINASPROTENAS MULTIFUNCIONALES DE LA VA
ACIDURIA ORTICA
Poco crecimiento y desarrollo retardado , anemia megaloblstica.
Enfermedad recesiva autosmica. El gen para la UMP sintasaest en el brazo largo del
cromosoma 3. Los individuos afectados excretan aproximadamnte
1,5 g de orotatoal da (ms de 1,000 veces el valor normal)
Anemia por deficiencia de nucletidos del DNA y RNA en las clulas de rpida divisin en la mdula sea.
Tratamiento: Pirimidinasorales.(En las primeras semanas de vida).
SINTESIS DE NOVO DE NUCLETIDOS DE PURINA
Los dos nucletidos de purina de los cidos nucleicos son adenosina 5monofosfato (AMP, adenilato) y guanosina 5monofosfato (GMP, guanilato). La fig. muestra el origen de los tomos de carbono y nitrgeno del sistema de anillo de la purina. Este fue determinado por John Buchanan haciendo experimentos con trazadores isotpicos en aves. La va completa de biosntesis de purina fue descubierta por Buchanan y G. Robert Greenberg en los aos 50.
SINTESIS DE NUCLEOTIDOS DE PURINA
BIOSNTESIS DE NUCLETIDOS DE PURINA
El paso limitante (1)enzima amidofosforribosiltransferasa
Sntesis de AMP y de GMP a partir de IMP
MECANISMOS DE
REGULACIN DE LOS
NUCLETIDOS DE ADENINA Y GUANINA EN
E. coli
DEGRADACINDEPURINASENELHOMBRE: FORMACINDEURATOS.
Los nucletidos en las clulas se degradan hidrolticamente a nuclesidos por las nucleotidasas. Las nuclesido fosforilasas liberan las bases nitrogenadas de la pentosa. La ribosa-1-fosfato se isomeriza por la fosforribomutasa hasta ribosa-5-fosfato. Algunas bases se vuelven a utilizar para formar nucletidos por las vas de recuperacin.
CATABOLISMO DE LOS
NUCLETIDOS DE PURINA
en el hombre y algunos primates
EXCRECIN DE LAS BASES PRICAS EN ALGUNOS ANIMALES
ENFERMEDADES GENTICAS CAUSADAS POR DEFICIENCIA DE ALGUNAS ENZIMAS DE LA RUTA DE DEGRADACIN DE LAS PURINAS.
Sndrome de Lesch-Nyhan Enfermedad de carcter recesivo ligada al cromosoma X.Dficit de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa
(implicada en recuperacin de bases pricas).Excesiva sntesis de novode nucletidos pricos(debido
probablemente a la acumulacin de PRPP provocada por el defecto enzimtico).
A los 3 aos : pacientes con conducta de autoeliminacin, se muerden labios , dedos y lengua.
Pueden desarrollar clculos renales: gota Tratamiento con alopurinao alopurinol. Pacientes mueren alrededor de los 10 aos.
Xantinuria hereditaria
Dficit de xantina oxidasa: incapacidad para degradar las bases pricas hipoxantina y xantina a cido rico, produciendo lesiones renales graves.
Gota
Produccin excesiva de purinas (hiperuricemia, precipitaciones de urato en diferentes tejidos).
La PRPP sintetasa no se retroinhibe por GMP y AMP.
La hiperuricemia causa inflamacin aguda (dedo gordo del pie), artritis gotosa y clculos renales. (gota primaria).
REACCINDELAFOSFORRIBOSILTRANSFERASADEHIPOXANTINA-GUANINA
HIPOXANTINA IMP
FOSFORRIBOSIL PIROFOSFATO PP
GUANINA GMP
DEFICIENCIADEADENOSINADEAMINASA(ADA)
En el metabolismo humano de las purinas se han encontrado aberraciones genticas como la deficiencia de adenosina deaminasa (ADA)( que se encarga de transformar la adenina en hipoxantina), la deficiencia de esta enzima produce una severa inmunodeficiencia en la cual los linfocitos T y B no han desarrollado adecuadamente.
La prdida de ADA incremento unas 100 veces la concentracin celular de dATP, un fuerte inhibidor de la ribonucletido reductasa.
Altos niveles de dATP produce una deficiencia general de otros dNTPs en los linfocitos T. La base para la toxicidad en el linfocito B no est muy clara.
Los individuos con deficiencia de ADA pierden efectividad del sistema inmune y no pueden sobrevivir sin un ambiente aislado , son los nios burbuja.
BIOSNTESIS DE DEXOSIRRIBONUCLETIDOS
Enzima Ribonucletido Reductasa
CONVERSIN DE RIBONUCLETIDOS A DESOXIRRIBONUCLETIDOS
NADPH+ H+
FAD SH HS S -S SH HS NDP
NADP+ FADH2 SH HSS -S S - S dNDP
Tiorredoxinareductasa Tiorredoxina
Ribonucletidoreductasa
dUDPdCDPdGDPdADP
CICLO DEL NITRGENO
La cantidad total de nitrgenoFijado anualmente en la bisfera excede la cantidad de 1011 Kg. Las leguminosas fijan un promedio de 2X1011
Kg de Nitrgeno por ao .
EL CICLO DEL NITRGENO
El nitrgeno entra en la sntesis de aminocidos, purinas, pirimidinas y otras biomolculas, en forma reducida como NH4.
Los organismos superiores son incapaces de convertir el N2del aire en NH+4.
Las bacterias y algas verde azuladas pueden realizar esta conversin, por ejemplo las bacterias Rhizobium.
Para fijar el nitrgeno industrialmente se necesita un catalizador de hierro a unos 500C y una presin de 300 atm.
En los organismos vivos este proceso se lleva a cabo a travs de una enzima : complejo nitrogenasa que consta de una reductasa (denominada ferro-protena) que suministra electrones con elevado poder reductor cedidos por el ferredoxina reducida y una nitrogenasa (molibdo-ferro-proteina)que utiliza estos electrones para reducir el N2 en NH+4.
El complejo se inhibe por concentraciones elevadas de oxigeno.
Laleghemoglobinaesunahemoprotenapresenteenlosndulos radiculares fijadores de nitrgeno de lasleguminosas(est constituida por un grupo hemo,sintetizadopor labacteria, yunaprotena, codificadaporlos genes de la planta) la concentracin considerable deoxileghemoglobina
(Lb02), confinadaenel citosoldelaclulafacilitael flujode02 a los bacteroides . Proporcionando un ambiente demicroaerofilia para que la nitrogenasa funcione con lamayoreficienciaposibleynoseinhiba.
) )
12 ATP 12ADP + 12 Pi + 4 H+
N2
2 NH+4.
EL COMPLEJO NITROGENASA
GRACIAS.
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