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CâncerCâncer::
Entendendo o Risco do BenzenoEntendendo o Risco do Benzeno
Profa. Dra. Carmen Silvia Passos Lima
Disciplina de Oncologia Clínica
Departamento de Clínica Médica
Faculdade de Ciências Médicas
Universidade Estadual de Campinas
O que é carcinogênese?O que é carcinogênese?
• Cascata de eventos
• Transformação de célula normal em anormal
• Proliferação da célula anormal
• Tumor no tecido de origem
• Características do tumor
• Destrói o tecido de origem
• Invade tecidos vizinhos
• Dá origem a metástases
De Vita VT & eds. CancerDe Vita VT & eds. Cancer:: Principles and Practice of Oncology 2008 Principles and Practice of Oncology 2008
Ministério da SaúdeMinistério da Saúde:: Câncer Relacionado ao Trabalho 2006 Câncer Relacionado ao Trabalho 2006
INCA. Vigilância do Câncer Relacionado ao Trabalho e ao Ambiente 2006INCA. Vigilância do Câncer Relacionado ao Trabalho e ao Ambiente 2006
Célula normal e célula cancerosaCélula normal e célula cancerosa
Células do melanoma em pele normal e metástaseCélulas do melanoma em pele normal e metástase
Lewis R. - Human Genetics, 1999Lewis R. - Human Genetics, 1999
Lewis R. - Human Genetics, 1999
O que é o benzeno?O que é o benzeno?
• Líquido claro
• Altamente inflamável
• Evapora se exposto ao ar
• Resulta de processo naturais
• Vulcões
• Queimadas de florestas
• Resulta da atividade humana
Como nos expomos ao benzeno?Como nos expomos ao benzeno?
• Indústria petroquímica
• Industria siderúrgica
• Postos gasolina• Fumaça veículos
Como nos expomos ao benzeno?Como nos expomos ao benzeno?
• Sapateiros • Faxineiras• Pintores
Como nos expomos ao benzeno?Como nos expomos ao benzeno?
• Oficinas mecânicas
• Lavanderias industriais
Como nos expomos ao benzeno?Como nos expomos ao benzeno?
• Tabagismo
Quais doenças hematológicas?Quais doenças hematológicas?
Biópsia de medula ósseaBiópsia de medula óssea LinfonodosLinfonodos
Leucopenia e neutropeniaLeucopenia e neutropenia
• Leucócitos• Combate à infecções
• Leucopenia• Número < 4,0-5,0x103/mm3
• Neutrófilos• Combate à bactérias
• Neutropenia• Número < 1,4-1,5x103/mm3
• Número < 1,0x103/mm3
• Afastado o benzeno• Valores normais em 50% indivíduos
Ruiz et al. Ruiz et al. Pathol Res Pract 1994: 190: 151-154Pathol Res Pract 1994: 190: 151-154
Anemia aplásticaAnemia aplástica
• Lesão célula progenitora• Anemia
• Leucopenia
• Plaquetopenia
• Sinais e sintomas• Fraqueza
• Infecções
• Sangramentos
• Terapêutica• Imunossupressores
• Transplante de medula óssea
• Óbito em 50% dos casos graves
Anemia aplásticaAnemia aplástica
Leucemia mielóide agudaLeucemia mielóide aguda
• Lesão célula precursora• Mieloblastos na medula óssea
• Menor produção de células normais• Anemia
• Leucopenia
• Plaquetopenia
• Células circulam no sangue• Infiltram tecidos e orgãos
• Quimioterapia e transplante de medula óssea
• Óbito em 70-90% dos adultos
Leucemia mielóide agudaLeucemia mielóide aguda
Leucemia linfóide agudaLeucemia linfóide aguda
• Lesão célula precursora• Linfoblastos na medula óssea
• Menor produção de células normais• Anemia
• Leucopenia
• Plaquetopenia
• Células circulam no sangue• Infiltram tecidos e orgãos
• Quimioterapia e transplante de medula óssea
• Óbito em 20-30% das crianças
Leucemia linfóide agudaLeucemia linfóide aguda
Leucemia mielóide crônicaLeucemia mielóide crônica
• Lesão principal em célula precursora
• Acúmulo granulócitos
• Menor produção de eritrócitos
• Células circulam no sangue• Infiltram tecidos e orgãos
• Transformação para leucemia aguda
• Quimioterapia com mesilato de imatinibe
• Doença crônica?
Leucemia mielóide crônicaLeucemia mielóide crônica
MielodisplasiaMielodisplasia
• Lesão em células progenitora• Eritrócitos anormais
• Leucócitos anormais
• Plaquetas anormais
• Menor produção de células normais• Anemia
• Leucopenia
• Plaquetopenia
• Transformação para leucemia aguda
• Terapêutica ineficaz
MielodisplasiaMielodisplasia
LinfomasLinfomas
• Lesões células linfóides• Linfonodomegalia
• Hepatomegalia
• Esplenomegalia
• Terapêutica• Quimioterapia
• Transplante medula óssea
• Prognóstico intermediário
Quais tumores sólidos?Quais tumores sólidos?
• Câncer de pulmão• Câncer cavidade oral
• Câncer faringe
• Câncer laringe
• Câncer esôfago
• Câncer bexiga
• Câncer pâncreas
O porque dos tumores?O porque dos tumores?
AngiogêneseAngiogênese Processo ProgressãoProcesso Progressão Processo PropagaçãoProcesso Propagação
Processo de IniciaçãoProcesso de Iniciação Processo ConversãoProcesso Conversão
Câncer de pulmãoCâncer de pulmão
• Alta incidência
• Manifestações clínicas• Tosse
• Escarro hemoptóico
• Dispnéia
• Terapêutica• Cirurgia
• Quimioterapia
• Radioterapia
• Alta mortalidade• Sobrevida 8-12 meses
Tabagismo e câncer de pulmãoTabagismo e câncer de pulmão
Hábito anterior e atualHábito anterior e atual
Fumantes Fumantes
Ex-fumantes Ex-fumantes
Não fumantes Não fumantes
Não fumantes expostos tabacoNão fumantes expostos tabaco
Não fumantes não expostos tabaco Não fumantes não expostos tabaco
Número de cigarros ao diaNúmero de cigarros ao dia
1-14 1-14
15-24 15-24
Maior que 25 Maior que 25
Nenhum Nenhum
VariávelVariável RiscoRisco
15 vezes15 vezes
4 vezes4 vezes
ReferênciaReferência
30% maior30% maior
ReferênciaReferência
8 vezes8 vezes
14 vezes14 vezes
24 vezes24 vezes
ReferênciaReferência
Tumor de cabeça e pescoçoTumor de cabeça e pescoço
• Tabagismo• Risco 8 vezes maior
• Manifestações clínicas• Depende localização
• Terapêutica• Cirurgia
• Quimioterapia
• Radioterapia
• Cessar o tabagismo
Qual exposição ao benzeno?Qual exposição ao benzeno?
• Exposição consistente
• Exposição crônica
• Variação do metabolismo
O
Benzeno epóxidoBenzeno
GSH
S CH2 CH COOH
NH COCH3
Aduto de glutationa
Ácido S-fenilmercaptúrico
GST(2)
CYP
Polimorfismos gênicosPolimorfismos gênicos
• Variações gênicas
• Mais 1% dos normais
• Relação com etnias
• Tipos polimorfismos
• Características físicas
• Cor dos olhos
• Tipo de cabelo
• Funções metabólicas
• Carcinógenos
High Risk of Acute Myeloid Leukaemia In
Individuals With NAD(P)H:Quinone
Oxidoreductase 1 (NQO1) and Cytochrome P450
A1 (CYP1A1) Gene Defects
Gabriela Góes Yamaguti, Gustavo Jacob Lourenço, Gabriela Góes Yamaguti, Gustavo Jacob Lourenço,
Fernando Ferreira Costa, Carmen Silvia Passos LimaFernando Ferreira Costa, Carmen Silvia Passos Lima
Faculdade de Ciências MédicasFaculdade de Ciências Médicas
UNICAMPUNICAMP
Apoio Financeiro: PIBIC/CNPqApoio Financeiro: PIBIC/CNPq
Yamaguti et al. Eur J Haematol 2009Yamaguti et al. Eur J Haematol 2009
• CYP1A1 do sistema do citocromo P-450
• T6235C do gene CYP1A1
• Genótipos TT, TC e CC
• Formas variantes do gene• Mais efetivas na ativação benzeno
• Foram avaliados no estudo• 133 pacientes e 133 controles
• Genótipos do CYP1A1 por PCR
• Análise estatística• Razão das chances (Ors)
Justificativa, casuística e métodosJustificativa, casuística e métodos
CYP1A1
Polimorfismo T6235C do CYP1A1
899 pb899 pb alelo Talelo T
693 pb e 206 pb693 pb e 206 pb alelo Calelo C
899 pb899 pb alelo Talelo T
MspMspII
899 pb 693 pb
206 pb
1 2 3 4 5 6 7 81 2 3 4 5 6 7 8
Polimorfismo T6235C do CYP1A1
Coluna 1: Coluna 1: ladder 100 pbladder 100 pb
Colunas 2, 4 e 6: Colunas 2, 4 e 6: heterozigotosheterozigotos
Colunas 3, 5 e 8: Colunas 3, 5 e 8: homozigotos selvagenshomozigotos selvagens
Coluna 7: Coluna 7: homozigoto variantehomozigoto variante
CYP1A1 T6235C em pacientes e controles
0
10
20
30
40
50
Po
rce
nta
ge
m
pacientes controles
TC + CC
P= 0,002
OR: 2,7 (IC 95%: 1,61–4,69)
Aumento do Risco de Leucemia Mielóide Aguda
em Indivíduos com Deleção Homozigótica dos
Genes mu 1 (GSTM1) e theta 1 (GSTT1) do
Sistema da Glutationa S-Transferase
Valder R. Arruda; Carmen S. P. Lima; Carlos R. E. Grignoli;Valder R. Arruda; Carmen S. P. Lima; Carlos R. E. Grignoli;
Mônica B. Melo; Irene L. Metze, Sara T. O. Saad; Fernando F. CostaMônica B. Melo; Irene L. Metze, Sara T. O. Saad; Fernando F. Costa
Arruda et al. Eur J Haematol 2001Arruda et al. Eur J Haematol 2001
• GSTM1 e GSTT1 da glutationa S-transferase• GSTM1 deletado em 30-50% dos normais
• GSTT1 deletado em 10-20% dos normais
• Foram avaliados no estudo• 38 casos de leucemia mielóide aguda
• 276 controles
• Genótipos• GSTM1 e GSTT1 por multiplex-PCR
• Análise estatística• Razão das chances (Ors)
Justificativa, casuística e métodosJustificativa, casuística e métodos
GSTM1
630 pb630 pb
480 pb480 pb
273 pb273 pb
630 pb630 pb: gene globina beta gene globina beta
480 pb480 pb: GSTT1GSTT1
273 pb273 pb: GSTM1GSTM1
1 2 3 4 5 6 7 8 91 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Casuística e métodos
0
10
20
30
40
50
60
70
80
GSTM1
P< 0,0001
GSTT1
P= 0,02
Ambos
P< 0,0001
Pacientes
Controles
OR= 4,7 OR= 2,3 OR= 6,6
GSTM1 e GSTT1 em pacientes e controles
European Journal of Haematology 66: 383-388, 2001European Journal of Haematology 66: 383-388, 2001
Conclusões
• Tumores resultam de exposição
ambiental associada à
susceptibilidade hereditária
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