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Bruno Silva-Santos
Daniel Correia
Francisco d’Orey
Miguel Ferreira
Arlindo Ferreira
Diogo Bruno
Natacha Sousa
Julie Ribot
bssantos@fm.ul.pt
Unidade de Imunologia Molecular
Figure 3-11 Funções efectoras dos linfócitos T
Eliminação de células infectadas/ transformadase
Produção de citocinas estimuladoras do SI
Desenvolvimento de linfócitos T
Linfócito TEfector
CélulaProgenitora(Medula Óssea)
Timo TCR+
?
TCR
Pre-T
Pro-T
DP
SP4
SP8
Progenitor(Medula Óssea)
Córtextímico
Medulatímica
Pre-TCR
Curr Opin Immunol 17: 108-115
LT
LT
LTR LTR
Desenvolvimento de linfócitos T
Linfócito TEffector
Célula-alvo
PerforinaGranzimasTRAIL
IFNsTNFIL-17
DoençasInflamatóriase Autoimunes
Regulação da resposta T
Linfócito TRegulador
TGF-, IL-10, CTLA-4
Sem condicionamento: Regulação
Com condicionamento Sem condicionamento
Com condicionamento Sem condicionamento
Efectoras
Reguladoras
Nature 444: 1073-7
M1
M1
TCR–/–
(sem linfócitos T ) Controlo
- pele
- fígado- intestino
Novas populações reguladoras?
1.Identificação (marcadores moleculares e celulares);
2.Testes in vitro (supressão de respostas efectoras);
3. Testes in vivo (modelo animal de gastrite crónica).
Destruição in vitro (céls. Humanas):
Linfomas
Leucemias e Mielomas
Melanomas
Carcinomas (cólon, pâncreas)
Respostas anti-tumorais
Carcinogénese química
0 5 10 15
Semanas após iniciação
Tumores / ratinho ***
024681012141618
–/––/–
WT
TCR–/–
***
**
**
*
* p < 0.002** p < 0.001
*** p < 0.00001
Girardi et al. [2001] Science; [2003] J. Exp. Med.
(DMBA + TPA, semanal)
Protecção em modelos animais:
Célula tumoral
Ligandos
Linfócito T
TCR co-receptores
+ +
???
MHC clássico
Reconhecimento das células tumorais?
9%
82%
+ linf T
Daudi
(Burkitt’sLymphoma)
7%Oz
(Pre-B cellLymphoma)
Citólise in vitro:
Modelo: linfomas e leucemias humanos
Linha tumoral em cultura
Non-lymphoid
0,0
2,0
4,0
6,0
8,0
10,0
12,0
14,0
16,0
PBMC
DAUDI
RAMOS
MOLT-4
AR230
REH
TOM-1
DOHH2 697
HL60
OZ
RCH
RS4:11
HEL
KC112
BV173
A549
THP-1
CACX
Um novo candidato a antigénio tumoral:
“Bruma”
Pele + 10 l TPA extracção queratinócitos24 h
Tratamento com carcinogénio:
- TPA
+ TPA
WT Ras Tg
Ratinho
IgC
IgV
Unique
Tm
-Actin
Pele Pele+TPA -TPA Pap1 Pap2 Carc1 Carc2 Carc3
Tumores cutâneos
Bruma
Bruma é induzido durante a transformação
Interferência de RNA
in vivoin vitro
Planos futuros
Expressão
LocalizaçãoEstrutura
Comparações (microarrays)
Desenvolvimento:
Adrian Hayday (K. C. London)
Daniel Pennington (Q. M. London)
Benedita Rocha (I. Necker, Paris)
Inflamação:
Luís Graça (IMM)
Maria Mota (IMM)
Jocelyne Demengeot (IGC)
Elisabetta Padovan (IGC)
Cancro:
Luís Moita (IMM)
João Barata (IMM)
Sérgio Dias (IPO)
Michael Girardi (Yale)
Bernard de Bono (Cambridge)
Financiamentoe Colaborações
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