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BRADICHININA E PATOGENESI DELL’ANGIOEDEMA EREDITARIO
ANGIOEDEMA
Edema ricorrente, locallizzato, secondario ad un aumentodella permeabilità capillare
STRUTTURA DEL CAPILLARE
Dejana Nat Rev Mol Cell Biol 2004;5:261–70
GIUNZIONI ENDOTELIALI
Vandenbroucke et al Ann. N.Y. Acad. Sci. 2008
STRUTTURA DELLE GIUNZIONI ENDOTELIALI
MODIFICAZIONI FUNZIONALI DELLE GIUNZIONI ENDOTELIALI CHE PORTANO AD AUMENTO
DELLA PERMEABILITA’
Permeability-increasing agents can cause intercellular gaps. Phosphorylation of VE-cadherin is thought to mediate VE-cadherin internalization and increase vascular permeability. The phenomenon is mediated by actomyosin
Dejana et al, J Cell. Sci. 2008
SOSTANZE VASODILATANTI
• Allergico/istaminergico
• Deficit di C1-INH
• ereditario
• acquisito
• Farmaco-indotto
• ACE inibitori
• NSAID
• Associato a malattie autoimmuni
• Associato a infezioni
• Idiopatico
FORME DI ANGIOEDEMA NON ASSOCIATO A ORTICARIA
FORME DI ANGIOEDEMA
Angioedema
with urticaria without urticaria
responsive to H1-antihistamine
Due to identified substance(drug, food etc)
C1-INH deficiency
Idiopathicnon-histaminergic
Idiopathichistaminergic angioedema
ACE-inhibitorrelated
not responsive toH1-antihistamine
Cicardi et al. Intern Emerg Med 2010
Angioedema
without urticaria
responsive to H1-antihistamine
C1-INH deficiency
Idiopathicnon-histaminergic
Idiopathichistaminergic angioedema
ACE-inhibitorrelated
not responsive toH1-antihistamine
BR
AD
YK
ININ
FORME DI ANGIOEDEMA
Bradykinin
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
Lys-Bradykinin (Kallidin)
BRADICHININA
GENERAZIONE DI BRADICHININA PER SCISSIONE DEL CHININOGENO AD
ALTO PESO MOLECOLARE
D1
D2
D6
D3 D4 D5
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
Bradykinin-(1-5)
Bradykinin-(1-7)
Aminopetidase P ACE ACENeutral endopeptidase
Carboxypeptidase N
DEGRADAZIONE ENZIMATICA DELLA BRADICHININA
RECETTORI DELLA BRADICHININA
Recettori accoppiati a proteine G
B1 espressione indotta dal danno tissutale
B2 espresso costitutivamente distribuzione ubiquitaria broncocostrizione vasodilatazione permeabilità
BK Receptors
Skidgel et al. Biol Chem 2006; 387:159–165
BK Receptors
L’angioedema ereditario è dovuto a deficit di un inibitore dell’attività enzimatica di callicreinaLanderman et al J Allergy 1962
L’angioedema ereditario è dovuto a deficit dell’inibitore dell’attività enzimatica di C1Donaldson and Evans Am J Med 1963
BRADICHININA E ANGIOEDEMA EREDITARIO
C1-INH
ComplementC1r,s/MASP1,2
Contact SystemFXIIa-Kallikrein
CoagulationFXI-Thrombin
FibrinolysisPlasmin
ATTIVITA’ DI C1 INIBITORE
Han et al. J. Clin. Invest. (2002)
AUMENTO DI VASOPERMEABILITA’ MEDIATO DA BRADICHININA IN CAVIE PRIVE DI C1
INIBITORE
AUMENTO DI VASOPERMEABILITA’ MEDIATO DA BRADICHININA IN CAVIE
PRIVE DI C1 INIBITORE
Cugno et al Blood 1997;
AUMENTO DEL CHININOGENO CLIVATO IN CORSO DI ATTACCHI NEL PLASMA DI
PAZIENTI CON DEFICIT DI C1 INIBITORE
LIVELLI PLASMATICI DI BRADICHININA IN SOGGETTI NORMALI E IN PAZIENTI CON
ANGIOEDEMA EREDITARIO
Lancet 1998; 351: 1693-1697
PlasmaBradykinin(fmol/ml)
NormalSubjects
HereditaryAngioedema
AcquiredAngioedema
0.1
1
10
100
Lancet 1998; 351: 1693-1697
Attack ofangioedema
Remission fromangioedema
0
10
20
30
40
50
90
PlasmaBradykinin(fmol/ml)
normal range
AUMENTO DI BRADICHININA IN CORSO DI ATTACCHI E IN REMISSIONE NEL PLASMA DI
PAZIENTI CON DEFICIT DI C1 INIBITORE
Bradykinin (pM)
1
10
100
C1-inhibitordeficiency
angioedema
ACE-inhibitortreatment
angioedema
Histaminergicangioedema
LIVELLI PLASMATICI DI BRADICHININA IN DIVERSE
FORME DI ANGIOEDEMA
Normal range
N Engl J Med 2002; 347: 621-622
Normal Range 0.2-7.1 fmol/ml
2.6
fmo
l/ml
1.6
fmo
l/ml
57 f
mo
l/ml
16 f
mo
l/ml
Histamine-dependent Non histamine-dependent
AUMENTO DISTRETTUALE DI BRADICHININA PLASMATICA IN ALCUNE
FORME DI ANGIOEDEMA
Incremento di bradichinina
Deficit diC1-inibitore
Attivazione delsistema di
contatto
ACE-inibitori
Riduzione delcatabolismo dibradichinina
CONCLUSIONI
CONCLUSIONI
• La bradichinina circolante è elevata per un aumento della sua sintesi nell’angioedema da carenza di C1-inibitore e per una riduzione del suo catabolismo nell’angioedema da ACE-inibitori
• Questi dati forniscono il razionale per l’uso terapeutico degli antagonisti recettoriali della bradichinina sia nell’angioedema da carenza di C1-inibitore sia nell’angioedema che complica il trattamento con ACE-inibitori
ENDOTHELIAL CELL ENDOTHELIAL CELL
TJ
Transcytotictransport
Paracellulartransport
B2-R
ENDOTHELIALCELL
eNOSACy
Vescicles
uPAR CK-1 gC1q-RG-Pr
ENDOTHELIALCELL
cHKHK
PK FXII
BK
ACEAPP
C1-INH
AJ
s s s s
FXII-PK
Activator(s)
Kal FXIIa
EXTRAVASCULAR COMPARTMENT
INTRAVASCULAR COMPARTMENT
VASCULAR LEAKAGE
Cicardi et al. Curr. Mol Med. 2010
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