View
245
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
5
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Pemodelan Farmakokinetika Kompartemen
Pemodelan persamaan kadar plasma obat sebagai fungsi waktu, 𝐶𝑝(𝑡)
umumnya diasumsikan pada dua macam model, yaitu model 1 kompartemen dan
2 kompartemen. Model tersebut berbeda-beda tergantung pada rute administrasi
obat. Berikut model persamaan umum 𝐶𝑝(𝑡) pada model 1 dan 2 kompartemen
baik pada rute intravena dan per-oral (Shargel and Yu, 2005; Jambhekar and
Breen, 2009; Koch, 2012).
a. Intravena model 1 kompartemen
atau
𝐶𝑝 𝑡 =𝐷
𝑉𝑐𝑒−𝐾𝑡
𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷 ∙ 𝐴𝑖𝑣𝑒−𝐾𝑡
(Pers. 1)
b. Intravena model 2 kompartemen
atau
𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷 𝑘21 − 𝛼
𝑉𝑐 𝛽 − 𝛼 𝑒−𝛼𝑡 +
𝑘21 − 𝛽
𝑉𝑐 𝛼 − 𝛽 𝑒−𝛽𝑡
𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷 𝐴𝑖𝑣𝑒−𝛼𝑡 + 𝐵𝑖𝑣𝑒
−𝛽𝑡
(Pers. 2)
c. Per-oral model 1 kompartemen
atau
𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷 𝐾𝑎𝑏𝑠𝐹
𝑉𝑐 𝑘𝑎𝑏𝑠 − 𝐾 𝑒−𝑘𝑡 −
𝐾𝑎𝑏𝑠𝐹
𝑉𝑐 𝑘𝑎𝑏𝑠 − 𝐾 𝑒−𝐾𝑎𝑏𝑠 𝑡
𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷 𝐵𝑝𝑜𝑒−𝑘𝑡 − 𝐴𝑝𝑜 𝑒
−𝐾𝑎𝑏𝑠 𝑡
(Pers. 3)
d. Per-oral model 2 kompartemen
atau
𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷 𝑘𝑎𝑏𝑠 𝐹 𝑘21−𝛼
𝑉𝑐 𝑘𝑎𝑏𝑠 −𝛼 𝛽−𝛼 𝑒−𝛼𝑡 +
𝑘𝑎𝑏𝑠 𝐹 𝑘21−𝛽
𝑉𝑐 𝑘𝑎𝑏𝑠 −𝛽 𝛼−𝛽 𝑒−𝛽𝑡 −
𝑘𝑎𝑏𝑠 𝐹 𝑘𝑎𝑏𝑠 −𝑘21
𝑉𝑐 𝑘𝑎𝑏𝑠 −𝛼 𝑘𝑎𝑏𝑠 −𝛽 𝑒−𝑘𝑎𝑏𝑠 𝑡
𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷 𝐴𝑝𝑜 𝑒−𝛼𝑡 + 𝐵𝑝𝑜 𝑒
−𝛽𝑡 − 𝐶𝑝𝑜 𝑒−𝑘𝑎𝑏𝑠 𝑡
(Pers. 4)
6
Selain pemodelan juga terdapat parameter-parameter farmakokinetika penting
yang sering muncul pada data publikasi farmakokinetika pre-klinik maupun
klinik. Berikut persamaan parameter farmakokinetika diantaranya (ket: 1k = 1
kompartemen; 2k = 2 kompartemen; i.v. = intravena; p.o. = per-oral):
a. Kadar plasma mula-mula pada administrasi secara intravena (𝐶𝑝(0))
1k, i.v. 𝐶𝑝 0 = 𝐴𝑖𝑣 =𝐷
𝑉𝑐 (Pers. 5)
2k, i.v. 𝐶𝑝 0 = 𝐷 𝐴𝑖𝑣 + 𝐵𝑖𝑣 (Pers. 6)
b. Waktu paruh eliminasi obat (𝑡1/2)
1k 𝑡1/2 =ln 2
𝐾 (Pers. 7)
2k 𝑡1/2 =ln 2
𝐾10 (Pers. 8)
c. Luas daerah dibawah kurva dari waktu 0 sampai 𝑡 satuan waktu setelah
administrasi (𝐴𝑈𝐶0𝑡)
1k, i.v. 𝐴𝑈𝐶0𝑡 =
𝐷𝐴𝑖𝑣
𝐾 1 − 𝑒−𝐾𝑡 (Pers. 9)
2k, i.v. 𝐴𝑈𝐶 0𝑡 =
𝐷𝐴𝑖𝑣
𝛼 1 − 𝑒−𝛼𝑡 +
𝐷𝐵𝑖𝑣
𝛽 1 − 𝑒−𝛽𝑡 (Pers. 10)
1k, p.o. 𝐴𝑈𝐶 0𝑡 =
𝐷𝐵𝑝𝑜
𝐾 1 − 𝑒−𝐾𝑡 −
𝐷𝐴𝑝𝑜
𝐾𝑎𝑏𝑠
1 − 𝑒−𝐾𝑎𝑏𝑠 𝑡 (Pers. 11)
2k, p.o.
𝐴𝑈𝐶 0𝑡 =
𝐷𝐴𝑝𝑜
𝛼 1 − 𝑒−𝛼𝑡 +
𝐷𝐵𝑝𝑜
𝛽 1 − 𝑒−𝛽𝑡
−𝐷𝐶𝑝𝑜
𝐾𝑎𝑏𝑠
1 − 𝑒−𝐾𝑎𝑏𝑠 𝑡
(Pers. 12)
7
d. Luas daerah toal dibawah kurva (𝐴𝑈𝐶0∞)
1k, i.v. 𝐴𝑈𝐶0∞ =
𝐷𝐴𝑖𝑣
𝐾 (Pers. 13)
2k, i.v. 𝐴𝑈𝐶 0∞ = 𝐷
𝐴𝑖𝑣
𝛼+
𝐵𝑖𝑣
𝛽 (Pers. 14)
1k, p.o. 𝐴𝑈𝐶 0𝑡 = 𝐷
𝐵𝑝𝑜
𝐾−
𝐴𝑝𝑜
𝐾𝑎𝑏𝑠 (Pers. 15)
2k, p.o. 𝐴𝑈𝐶 0𝑡 = 𝐷
𝐴𝑝𝑜
𝛼+
𝐵𝑝𝑜
𝛽−
𝐶𝑝𝑜
𝐾𝑎𝑏𝑠 (Pers. 16)
e. Volume distribusi kompartemen sentral (𝑉𝑐)
1k, i.v. 𝑉𝑐 =𝐷
𝐾 𝐴𝑈𝐶 0∞ (Pers. 17)
2k, i.v. 𝑉𝑐 =𝐹𝐷
𝐾 𝐴𝑈𝐶 0∞ (Pers. 18)
1k, p.o. 𝑉𝑐 =𝐷
𝐾10 𝐴𝑈𝐶 0∞ (Pers. 19)
2k, p.o. 𝑉𝑐 =𝐹𝐷
𝐾10 𝐴𝑈𝐶 0∞ (Pers. 20)
f. Volume distribusi steady state (𝑉𝑠𝑠)
2k 𝑉𝑠𝑠 = 1 +𝐾12
𝐾21 𝑉𝑐 (Pers. 21)
g. Volume distribusi terminal (𝑉𝛽 )
2k 𝑉𝛽 =𝐶𝑙
𝛽 (Pers. 22)
h. Klirens (𝐶𝑙)
1k 𝐶𝑙 = 𝐾𝑉𝑐 (Pers. 23)
2k 𝐶𝑙 = 𝐾10𝑉𝑐 (Pers. 24)
8
i. Waktu capai kadar plasma puncak (𝑇𝑚𝑎𝑥 )
1k, p.o. 𝑡𝑚𝑎𝑥 =1
𝐾𝑎𝑏𝑠 − 𝐾ln
𝐾𝑎𝑏𝑠
𝐾 (Pers. 25)
j. Tetapan laju intrakompartemen (𝐾12 dan 𝐾21)
2k, i.v. 𝐾21 =𝐴𝑖𝑣𝛽 + 𝐵𝑖𝑣𝛼
𝐴𝑖𝑣 + 𝐵𝑖𝑣 (Pers. 26)
2k, p.o. 𝐾21 =𝐴𝑝𝑜𝛽(𝐾𝑎𝑏𝑠 − 𝛼) + 𝐵𝑝𝑜𝛼(𝐾𝑎𝑏𝑠 − 𝛽)
𝐴𝑝𝑜 (𝐾𝑎𝑏𝑠 − 𝛼) + 𝐵𝑝𝑜 (𝐾𝑎𝑏𝑠 − 𝛽) (Pers. 27)
2k 𝐾12 = 𝛼 + 𝛽 − 𝐾21 − 𝐾10 (Pers. 28)
k. Tetapan laju eliminasi murni (𝐾10)
2k 𝐾10 =𝛼𝛽
𝐾21 (Pers. 29)
l. Tetapan laju hibrida (𝛼 dan 𝛽)
2k
𝛼, 𝛽 =1
2 𝐾10 + 𝐾12 + 𝐾21
± 𝐾10 + 𝐾12 + 𝐾21 2 − 4𝐾10𝐾21
(Pers. 30)
m. Karakter parameter dasar 𝐶𝑝(𝑡) per-oral
1k, p.o. 𝐴𝑝𝑜 = 𝐵𝑝𝑜 =𝐾𝑎𝑏𝑠𝐹
𝑉𝑐 𝑘𝑎𝑏𝑠 − 𝐾 (Pers. 31)
2k, p.o. 𝐴𝑝𝑜 =𝐾𝑎𝑏𝑠𝐹 𝑘21 − 𝛼
𝑉𝑐 𝐾𝑎𝑏𝑠 − 𝛼 𝛽 − 𝛼 (Pers. 32)
2k, p.o. 𝐵𝑝𝑜 =𝐾𝑎𝑏𝑠𝐹 𝑘21 − 𝛽
𝑉𝑐 𝐾𝑎𝑏𝑠 − 𝛽 𝛼 − 𝛽 (Pers. 33)
2k, p.o. 𝐴𝑝𝑜 + 𝐵𝑝𝑜 = 𝐶𝑝𝑜 =𝐾𝑎𝑏𝑠𝐹 𝐾𝑎𝑏𝑠 − 𝑘21
𝑉𝑐 𝐾𝑎𝑏𝑠 − 𝛼 𝐾𝑎𝑏𝑠 − 𝛽 (Pers. 34)
9
2.2. Prediksi Parameter Farmakokinetika Antar-Spesies
2.2.1. Alometri Sederhana (SA)
Alometri merupakan pemodelan yang menghubungkan data fisiologis,
anatomis, tingkah laku (Damuth, 2001), serta bentuk (Small, 1996) antar-spesies
yang berubah seiring dengan meningkatnya ukuran spesies. Secara matematis,
model alometri sederhana mengambil bentuk persamaan:
𝑌 = 𝑎𝐵𝑊𝑏 (Pers. 35)
dimana 𝑌 merupakan data spesies yang dibuatkan model alometri, 𝐵𝑊 merupakan
berat badan, 𝑎 merupakan koefisien alometri dan 𝑏 merupakan eksponen alometri.
Untuk memperoleh model linear dapat dilakukan dengan membuat hubungan log-
log sebagai berikut:
log 𝑌 = log 𝑎 + 𝑏 log 𝐵𝑊 (Pers. 36)
melalui model regresi linear diperoleh log 𝑎 sebagai titik potong garis hubungan
log 𝑌 dan log 𝐵𝑊 pada sumbu 𝑦 dan 𝑏 sebagai slope garis linear (Boxenbaum,
1982; Mordenti et al., 1991).
Model alometri sederhana sering dimanfaatkan dalam membuat model
parameter farmakokinetika antar-spesies, seperti: klirens (𝐶𝑙), volume distribusi
steady-state (𝑉𝑠𝑠), volume distribusi terminal (𝑉𝛽 ), dan volume distribusi sentral
(𝑉𝑐), dan kadar plasma puncak (𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 ) (Sinha et al., 2011; Bergh et al., 2011)
𝐶𝑙 = 𝑎𝐵𝑊𝑥 (Pers. 37)
𝑉𝛽 = 𝑏𝐵𝑊𝑦 (Pers. 38)
𝑉𝑠𝑠 = 𝑐𝐵𝑊𝑧 (Pers. 39)
10
𝑉𝑐 = 𝑝𝐵𝑊𝑞 (Pers. 40)
𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥
𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠= 𝑚𝐵𝑊𝑛 (Pers. 41)
2.2.2. Alometri dengan Faktor Koreksi (CorA)
Model SA sering memberikan hasil yang kurang akurat dalam menetapkan
parameter farmakokinetika (Mordenti, 1986; Mahmood and Balian, 1996).
Mahmood dan Balian (1996) melakukan perbaikan terhadap model SA dalam
memprediksi 𝐶𝑙, 𝑉𝑠𝑠, 𝑉𝛽 , dan 𝑉𝑐 . Model alometri terkoreksi (CorA) tersebut
memberikan persamaan alometri dengan faktor pengoreksi, seperti: fraksi obat
bebas dalam plasma (𝑓𝑢), umur maksimal spesies (𝑀𝐿𝑃), dan berat organ otak
spesies (𝐵𝑟𝑊) (Mahmood and Balian, 1996). Model CorA ini telah digunakan
pada publikasi Sinha et al (2011) dan Bergh et al (2011).
Model parameter 𝐶𝑙 antar-spesies dikerjakan dengan faktor koreksi berbeda
tergantung pada nilai eksponen 𝑥 hubungan 𝐶𝑙 dan 𝐵𝑊 dari model SA. Formula
digunakan, yaitu:
Jika harga 𝑥 < 0,7, maka:
𝐶𝑙
𝑓𝑢= 𝑎′𝐵𝑊𝑥′ (Pers. 42)
Jika harga 0,7 < 𝑥 < 1,0, maka:
𝐶𝑙 ∙ 𝑀𝐿𝑃
𝑓𝑢= 𝑝′𝐵𝑊𝑞′ (Pers. 43)
Jika harga 𝑥 > 1, maka:
𝐶𝑙 ∙ 𝐵𝑟𝑊
𝑓𝑢= 𝑟′𝐵𝑊𝑠′ (Pers. 44)
11
Prediksi harga volume distribusi dengan faktor koreksi dikerjakan sebagai berikut:
𝑉𝛽
𝑓𝑢= 𝑏′𝐵𝑊𝑦′ (Pers. 45)
𝑉𝑠𝑠𝑓𝑢
= 𝑐′𝐵𝑊𝑧′ (Pers. 46)
(Bergh et al., 2011; Sinha et al., 2011)
2.2.3. Wajima Scale-up
Wajima scale-up menyediakan formula untuk memprediksi 𝐶𝑙 dan 𝑉𝑠𝑠 pada
manusia menggunakan parameter 𝐶𝑙 dan 𝑉𝑠𝑠 dari dua spesies hewan, tikus dan
anjing. Prediksi ini juga memerlukan data fisiko-kimia obat/senyawa khusus
untuk prediksi 𝐶𝑙 senyawa/obat pada manusia. Berikut formula digunakan:
log(𝐶𝐿𝑢𝑚𝑎𝑛 ) = 0,433 ∙ log(𝐶𝐿𝑟𝑎𝑡 ) + 1,00 ∙ log(𝐶𝐿𝑑𝑜𝑔 )
− 0,00627 ∙ 𝑀𝑊 + 0,189 ∙ 𝐻𝑎 − 0,00111
∙ log(𝐶𝐿𝑑𝑜𝑔 ) × 𝑀𝑊 + 0,0000144 ∙ 𝑀𝑊
× 𝑀𝑊 − 0,000400 ∙ 𝑀𝑊 × 𝐻𝑎 − 0,707
(Pers. 47)
log(𝑉𝑠𝑠𝑢𝑚𝑎𝑛 )
= 0,07714 ∙ log(𝑉𝑠𝑠𝑟𝑎𝑡 ) × log(𝑉𝑠𝑠𝑑𝑜𝑔 )
+ 0,5147 ∙ log(𝑉𝑠𝑠𝑑𝑜𝑔 ) + 0,5860
(Pers. 48)
dimana MW dan Ha berturut-turut bobot molekul senyawa/obat dan jumlah atom
penerima ikatan hidrogen (Wajima et al., 2002; Wajima et al., 2003; Wajima et
al., 2004).
12
2.3. Prediksi Profil Kadar Plasma-Waktu Obat pada Manusia: Plot Dedrick
Selain memprediksi parameter farmakokinetika antar-spesies, banyak
penelitian juga dilakukan untuk memprediksi profil kadar plasma – waktu obat
antar-spesies. Dedrick et al., (1970) melakukan penelitian terhadap profil kadar
plasma-waktu metotreksat secara intravena pada 5 spesies mamalia. Penelitian
tersebut menunjukkan bahwa masing-masing kadar plasma dibagi dengan
(dosis/BW), serta titik waktu masing-masing kadar dibagi dengan 𝐵𝑊0,25 dari
masing-masing spesies akan menghasilkan profil kadar plasma-waktu baru (kadar
plasma-waktu fisiologis) yang saling tumpang tindih. Model kadar plasma-waktu
fisiologis tersebut adalah:
𝑌 − 𝑎𝑥𝑖𝑠 =𝑘𝑜𝑛𝑠𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑠𝑖
(𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠/𝐵𝑊) (Pers. 49)
𝑋 − 𝑎𝑥𝑖𝑠 =𝑤𝑎𝑘𝑡𝑢
𝐵𝑊0,25 (Pers. 50)
Hal ini menjadi dasar prediksi profil kadar plasma-waktu dengan model plot
Dedrick pada suatu spesies dengan mengalikan kembali (dosis/BW)y dan BW
y-x
spesies tersebut pada kadar plasma-waktu fisiologis.
2.3.1. Prediksi dengan Model Plot Dedrick-SA
Model plot Dedrick ini menggunakan data eksponen dari SA dan diperlukan
data 𝐵𝑊 hewan dan manusia. Berikut formula digunakan untuk tranformasi profil
kadar plasma-waktu pada hewan menuju manusia.
Transformasi waktu untuk manusia dari data hewan:
𝑡 = 𝑡𝑎 𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎 𝑦−𝑥
13
𝑡𝑎 = 𝑡 𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎 𝑥−𝑦
(Pers. 51)
Transformasi kadar plasma andrografolid untuk manusia dari data hewan:
𝐶𝑝 = 𝐶𝑝𝑎
𝐷
𝐷𝑎 𝐵𝑊𝑎
𝐵𝑊 𝑦
𝐶𝑝𝑎 =𝐶𝑝
𝐷
𝐷𝑎
𝐵𝑊𝑎
𝐵𝑊 𝑦 (Pers. 52)
dimana 𝐶𝑝, 𝑡, 𝐵𝑊, 𝑥, dan 𝑦 berturut-turut kadar plasma, waktu, berat badan,
eksponen prediksi 𝐶𝑙 dengan simple alometry, dan eksponen prediksi 𝑉𝛽 dengan
SA. Subskrip dan 𝑎 berturut-turut menunjukkan parameter manusia dan hewan
(Bergh et al., 2011).
Untuk memperoleh prediksi parameter farmakokinetika manusia, akan
diperlukan proses fitting transformasi langsung kadar-waktu manusia dari data
hewan. Hal ini akan menghasilkan model parameter yang kedekatannya diukur
secara statistik yang nilainya tergantung pada kedekatan profil kadar plasma-
waktu parameter hasil fitting dengan profil yang diamati. Untuk menghindari
penyimpangan/error, maka lebih baik tranformasi dimulai langsung dari
parameter farmakokinetika hewan manuju manusia.
Data model farmakokinetika pre-klinik untuk model kompartemen paling
banyak berada dalam model 1 dan 2 kompartemen. Parameter yang ditranformasi
meliputi semua parameter dalam model kadar plasma sebagai fungsi waktu.
Formula untuk transformasi parameter tersebut ditetapkan melalui turunan
berikut:
14
Tranformasi untuk model 1 kompartemen:
𝐶𝑝𝑎 𝑡 = 𝐷𝑎
1
𝑉𝑑𝑎𝑒−𝐾𝑎 𝑡𝑎
𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷𝑎 1
𝑉𝑑𝑎
𝐷
𝐷𝑎 𝐵𝑊𝑎
𝐵𝑊 𝑦
exp − 𝐾𝑎 𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎 𝑥−𝑦
𝑡
𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷 1
𝑉𝑑𝑎 𝐵𝑊𝑎
𝐵𝑊 𝑦
exp − 𝐾𝑎 𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎 𝑥−𝑦
𝑡
Persamaan diatas merupakan hasil transformasi kadar plasma sebagai fungsi
waktu untuk manusia (dari data hewan) yang secara teoritis equivalen dengan
model dibawah ini.
𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷
1
𝑉𝑑exp −𝐾𝑡
Maka, formula transformasi untuk prediksi parameter i.v. model 1 kompartemen
manusia dari data hewan dengan Dedrick-SA, yaitu:
1
𝑉𝑑=
1
𝑉𝑑𝑎 𝐵𝑊𝑎
𝐵𝑊 𝑦
(Pers. 53)
𝐾 = 𝐾𝑎 𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎 𝑥−𝑦
(Pers. 54)
Transformasi untuk model 2 kompartemen:
𝐶𝑝𝑎 𝑡 = 𝐷𝑎 𝐴𝑖𝑣𝑎𝑒−𝛼𝑎 𝑡𝑎 + 𝐵𝑖𝑣𝑎𝑒
−𝛽𝑎 𝑡𝑎
𝐶𝑝 𝑡
𝐷
𝐷𝑎 𝐵𝑊𝑎
𝐵𝑊 𝑦 = 𝐷𝑎 𝐴𝑖𝑣𝑎 exp −𝛼𝑎
𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎 𝑥−𝑦
𝑡 + 𝐵𝑖𝑣𝑎 exp −𝛽𝑎 𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎 𝑥−𝑦
𝑡
𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷𝑎 𝐴𝑖𝑣𝑎
𝐷
𝐷𝑎
𝐵𝑊𝑎
𝐵𝑊
𝑦
exp − 𝛼𝑎 𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎
𝑥−𝑦
𝑡 + 𝐵𝑖𝑣𝑎
𝐷
𝐷𝑎
𝐵𝑊𝑎
𝐵𝑊
𝑦
exp − 𝛽𝑎 𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎
𝑥−𝑦
𝑡
𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷 𝐴𝑖𝑣𝑎 𝐵𝑊𝑎
𝐵𝑊
𝑦
exp − 𝛼𝑎 𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎
𝑥−𝑦
𝑡 + 𝐵𝑖𝑣𝑎 𝐵𝑊𝑎
𝐵𝑊
𝑦
exp − 𝛽𝑎 𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎
𝑥−𝑦
𝑡
Persamaan diatas merupakan hasil transformasi kadar plasma sebagai fungsi
waktu untuk manusia (dari data hewan) yang secara teoritis equivalen dengan
model dibawah ini.
15
𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷 𝐴𝑖𝑣 exp(−𝛼𝑡) + 𝐵𝑖𝑣 exp −𝛽𝑡
Maka, formula transformasi untuk prediksi parameter i.v. model 2 kompartemen
manusia dari data hewan dengan Dedrik-SA, yaitu:
𝐴𝑖𝑣 = 𝐴𝑖𝑣𝑎 𝐵𝑊𝑎
𝐵𝑊 𝑦
(Pers. 55)
𝐵𝑖𝑣 = 𝐵𝑖𝑣𝑎 𝐵𝑊𝑎
𝐵𝑊 𝑦
(Pers. 56)
𝛼 = 𝛼𝑎 𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎 𝑥−𝑦
(Pers. 57)
𝛽 = 𝛽𝑎 𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎 𝑥−𝑦
(Pers. 58)
2.3.2. Prediksi dengan Model Plot Dedrick-CorA
Model plot Dedrick ini menggunakan data eksponen dari SA yang dikoreksi
berdasarkan harga eksponen hasil SA data 𝐶𝑙 (𝑥) dan diperlukan data 𝐵𝑊 hewan
dan manusia. Berikut formula digunakan untuk tranformasi profil kadar plasma-
waktu pada hewan menuju manusia.
Transformasi waktu untuk manusia dari data hewan:
Jika harga 𝑥 < 0,7, maka:
𝑡 = 𝑡𝑎 𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎 𝑦′−𝑥′
(Pers. 59)
Jika harga 0,7 < 𝑥 < 1,0, maka:
𝑡 = 𝑡𝑎𝑀𝐿𝑃
𝑀𝐿𝑃𝑎 𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎 𝑦′−𝑞′
(Pers. 60)
16
Jika harga 𝑥 > 1, maka:
𝑡 = 𝑡𝑎𝐵𝑟𝑊
𝐵𝑟𝑊𝑎 𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎 𝑦 ′ −𝑠′
(Pers. 61)
Transformasi kadar plasma untuk manusia dari data hewan:
𝐶𝑝 = 𝐶𝑝𝑎
𝐷
𝐷𝑎.𝑓𝑢𝑎
𝑓𝑢 𝐵𝑊𝑎
𝐵𝑊 𝑦′
(Pers.62)
dengan 𝐶𝑝, 𝑡, 𝐵𝑊, (𝑥′, 𝑞′, 𝑠′) dan 𝑦′ berturut-turut kadar plasma, waktu, berat
badan, eksponen prediksi 𝐶𝑙 dengan CorA, dan eksponen prediksi 𝑉𝛽 dengan
CorA. Subskrip dan 𝑎 berturut-turut menunjukkan parameter manusia dan
hewan (Bergh et al., 2011).
Model ini juga perlu dilakukan transformasi dari parameter dalam model
kadar plasma sebagai fungsi waktu. Berikut sampel turunan formula untuk model
Dedrick-CorA jika harga 𝑥 > 1:
Tranformasi untuk model 1 kompartemen:
𝐶𝑝𝑎 𝑡 = 𝐷𝑎
1
𝑉𝑑𝑎𝑒−𝐾𝑎 𝑡𝑎
𝐶𝑝
𝐷
𝐷𝑎
𝑓𝑢𝑎
𝑓𝑢
𝐵𝑊𝑎
𝐵𝑊 𝑦 ′
= 𝐷𝑎
1
𝑉𝑑𝑎exp −𝐾𝑎
𝐵𝑟𝑊𝑎
𝐵𝑟𝑊 𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎 𝑠′−𝑦 ′
𝑡
𝐶𝑝 = 𝐷𝑎 1
𝑉𝑑𝑎
𝐷
𝐷𝑎
𝑓𝑢𝑎
𝑓𝑢 𝐵𝑊𝑎
𝐵𝑊 𝑦 ′
exp − 𝐾𝑎
𝐵𝑟𝑊𝑎
𝐵𝑟𝑊 𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎 𝑠′−𝑦 ′
𝑡
𝐶𝑝 = 𝐷 1
𝑉𝑑𝑎
𝑓𝑢𝑎
𝑓𝑢 𝐵𝑊𝑎
𝐵𝑊 𝑦 ′
exp − 𝐾𝑎
𝐵𝑟𝑊𝑎
𝐵𝑟𝑊 𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎 𝑠′−𝑦 ′
𝑡
Persamaan diatas merupakan hasil transformasi kadar plasma sebagai fungsi
waktu untuk manusia (dari data hewan) yang secara teoritis equivalen dengan
model dibawah ini.
17
𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷
1
𝑉𝑑exp −𝐾𝑡
Maka, formula transformasi untuk prediksi parameter i.v. model 1 kompartemen
manusia dari data hewan dengan Dedrick-SA, yaitu:
1
𝑉𝑑=
1
𝑉𝑑𝑎
𝑓𝑢𝑎
𝑓𝑢 𝐵𝑊𝑎
𝐵𝑊 𝑦 ′
(Pers. 63)
𝐾 = 𝐾𝑎
𝐵𝑟𝑊𝑎
𝐵𝑟𝑊 𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎 𝑠′−𝑦 ′
(Pers. 64)
Transformasi untuk model 2 kompartemen:
𝐶𝑝𝑎 𝑡 = 𝐷𝑎 𝐴𝑖𝑣𝑎𝑒−𝛼𝑎 𝑡𝑎 + 𝐵𝑖𝑣𝑎𝑒
−𝛽𝑎 𝑡𝑎
𝐶𝑝
𝐷
𝐷𝑎
𝑓𝑢𝑎
𝑓𝑢 𝐵𝑊𝑎
𝐵𝑊 𝑦 ′
= 𝐷𝑎 𝐴𝑖𝑣𝑎 exp −𝛼𝑎
𝐵𝑟𝑊𝑎
𝐵𝑟𝑊 𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎 𝑠′−𝑦 ′
𝑡 + 𝐵𝑖𝑣𝑎 exp −𝛽𝑎
𝐵𝑟𝑊𝑎
𝐵𝑟𝑊 𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎 𝑠′−𝑦 ′
𝑡
𝐶𝑝 = 𝐷𝑎 𝐴𝑖𝑣𝑎
𝐷
𝐷𝑎
𝑓𝑢𝑎
𝑓𝑢 𝐵𝑊𝑎
𝐵𝑊 𝑦 ′
exp −𝛼𝑎
𝐵𝑟𝑊𝑎
𝐵𝑟𝑊 𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎 𝑠 ′−𝑦 ′
𝑡 + 𝐵𝑖𝑣𝑎
𝐷
𝐷𝑎
𝑓𝑢𝑎
𝑓𝑢 𝐵𝑊𝑎
𝐵𝑊 𝑦 ′
exp −𝛽𝑎
𝐵𝑟𝑊𝑎
𝐵𝑟𝑊 𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎 𝑠′−𝑦 ′
𝑡
𝐶𝑝 = 𝐷 𝐴𝑖𝑣𝑎
𝑓𝑢𝑎
𝑓𝑢 𝐵𝑊𝑎
𝐵𝑊 𝑦 ′
exp − 𝛼𝑎
𝐵𝑟𝑊𝑎
𝐵𝑟𝑊 𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎 𝑠′−𝑦 ′
𝑡 + 𝐵𝑖𝑣𝑎
𝑓𝑢𝑎
𝑓𝑢 𝐵𝑊𝑎
𝐵𝑊 𝑦 ′
exp − 𝛽𝑎
𝐵𝑟𝑊𝑎
𝐵𝑟𝑊 𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎 𝑠′−𝑦 ′
𝑡
Persamaan diatas merupakan hasil transformasi kadar plasma sebagai fungsi
waktu untuk manusia (dari data hewan) yang secara teoritis equivalen dengan
model dibawah ini.
𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷 𝐴𝑖𝑣 exp(−𝛼𝑡) + 𝐵𝑖𝑣 exp −𝛽𝑡
Maka, formula transformasi untuk prediksi parameter i.v. model 2 kompartemen
manusia dari data hewan dengan Dedrik-SA, yaitu:
𝐴𝑖𝑣 = 𝐴𝑖𝑣𝑎
𝑓𝑢𝑎
𝑓𝑢 𝐵𝑊𝑎
𝐵𝑊 𝑦 ′
(Pers. 65)
𝐵𝑖𝑣 = 𝐵𝑖𝑣𝑎
𝑓𝑢𝑎
𝑓𝑢 𝐵𝑊𝑎
𝐵𝑊 𝑦 ′
(Pers. 66)
𝛼 = 𝛼𝑎
𝐵𝑟𝑊𝑎
𝐵𝑟𝑊 𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎 𝑠′−𝑦 ′
(Pers. 67)
18
𝛽 = 𝛽𝑎
𝐵𝑟𝑊𝑎
𝐵𝑟𝑊 𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎 𝑠′−𝑦 ′
(Pers. 68)
Dengan cara yang sama, untuk harga 𝑥 < 0,7 diperoleh formula transformasi
parameter:
Tranformasi untuk model 1 kompartemen:
1
𝑉𝑑=
1
𝑉𝑑𝑎
𝑓𝑢𝑎
𝑓𝑢 𝐵𝑊𝑎
𝐵𝑊 𝑦 ′
(Pers. 69)
𝐾 = 𝐾𝑎 𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎 𝑥′−𝑦 ′
(Pers. 70)
Tranformasi untuk model 2 kompartemen:
𝐴𝑖𝑣 = 𝐴𝑖𝑣𝑎
𝑓𝑢𝑎
𝑓𝑢 𝐵𝑊𝑎
𝐵𝑊 𝑦 ′
(Pers. 71)
𝐵𝑖𝑣 = 𝐵𝑖𝑣𝑎
𝑓𝑢𝑎
𝑓𝑢 𝐵𝑊𝑎
𝐵𝑊 𝑦 ′
(Pers. 72)
𝛼 = 𝛼𝑎 𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎 𝑥′−𝑦 ′
(Pers. 73)
𝛽 = 𝛽𝑎 𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎 𝑥′−𝑦 ′
(Pers. 74)
Dengan cara yang sama, untuk harga 0,7 < 𝑥 < 1 diperoleh formula tranformasi
parameter:
Tranformasi untuk model 1 kompartemen:
1
𝑉𝑑=
1
𝑉𝑑𝑎
𝑓𝑢𝑎
𝑓𝑢 𝐵𝑊𝑎
𝐵𝑊 𝑦 ′
(Pers. 75)
𝐾 = 𝐾𝑎
𝑀𝐿𝑃𝑎𝑀𝐿𝑃
𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎 𝑞 ′−𝑦 ′
(Pers. 76)
19
Tranformasi untuk model 2 kompartemen:
𝐴𝑖𝑣 = 𝐴𝑖𝑣𝑎
𝑓𝑢𝑎
𝑓𝑢 𝐵𝑊𝑎
𝐵𝑊 𝑦 ′
(Pers. 77)
𝐵𝑖𝑣 = 𝐵𝑖𝑣𝑎
𝑓𝑢𝑎
𝑓𝑢 𝐵𝑊𝑎
𝐵𝑊 𝑦 ′
(Pers. 78)
𝛼 = 𝛼𝑎
𝑀𝐿𝑃𝑎𝑀𝐿𝑃
𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎 𝑞 ′−𝑦 ′
(Pers. 79)
𝛽 = 𝛽𝑎
𝑀𝐿𝑃𝑎𝑀𝐿𝑃
𝐵𝑊
𝐵𝑊𝑎 𝑞 ′−𝑦′
(Pers. 80)
2.4. Prediksi Profil Kadar Plasma-Waktu Obat pada Manusia: Css-MRT
Metode ini dikerjakan dengan terlebih dahulu membuat profil kadar plasma-
waktu yang dinormalisasi (normalized curve) terhadap sekumpulan data
farmakokinetika hewan melalui pembagian kadar plasma (sumbu 𝑦) dibagi
dengan kadar plasma steady-state (𝐶𝑠𝑠) dan profil waktu (sumbu 𝑥) dibagi dengan
mean time residence (MRT) dari masing-masing spesies. Kurva ternormalisasi
dari masing-masing spesies diamati. Secara ideal, kurva ternormalisasi dari tiap
spesies akan saling tumpang tindih atau mirip saat diplot bersama. Transformasi
profil menuju kadar plasma-waktu manusia selanjutnya dikerjakan dengan
mengalikan 𝐶𝑠𝑠 manusia dengan kadar plasma kurva ternormalisasi dan
mengalikan MRT manusia dengan tiap titik waktu dari kurva ternormalisasi.
Parameter Css dan MRT manusia diperoleh melalui prediksi, baik dengan SA.
CorA maupun dengan Wajima scale-up (Wajima et al., 2004; Bergh et al., 2011).
Berdasarkan uraian ini, setelah memprediksi harga 𝐶𝑙 dan 𝑉𝑠𝑠 manusia maka
20
tranformasi profil kadar plasma-waktu dari data hewan menuju manusia adalah
sebagai berikut:
𝑡 = 𝑡𝑎𝑀𝑅𝑇
𝑀𝑅𝑇𝑎= 𝑡𝑎
𝑉𝑠𝑠/𝐶𝑙𝑉𝑠𝑠𝑎/𝐶𝑙𝑎
𝑡𝑎 = 𝑡𝑉𝑠𝑠𝑎/𝐶𝑙𝑎𝑉𝑠𝑠/𝐶𝑙
(Pers. 81)
Sedangkan, untuk transformasi kadar plasma, yaitu:
𝐶𝑝 = 𝐶𝑝𝑎
𝐶𝑠𝑠
𝐶𝑠𝑠𝑎= 𝐶𝑝𝑎
𝐷/𝑉𝑠𝑠
𝐷𝑎/𝑉𝑠𝑠𝑎
𝐶𝑝𝑎 =𝐶𝑝
𝐷 /𝑉𝑠𝑠
𝐷𝑎 /𝑉𝑠𝑠𝑎
(Pers. 82)
Menggunakan kedua formula ini diturunkan persaman utnuk transformasi
parameter dalam persamaan kadar plasma sebagai fungsi waktu:
Tranformasi untuk model 1 kompartemen:
𝐶𝑝𝑎 𝑡 = 𝐷𝑎
1
𝑉𝑑𝑎𝑒−𝐾𝑎 𝑡𝑎
𝐶𝑝 𝑡 𝐷 /𝑉𝑠𝑠
𝐷𝑎 /𝑉𝑠𝑠𝑎
= 𝐷𝑎
1
𝑉𝑑𝑎exp −𝐾𝑎
𝑉𝑠𝑠𝑎/𝐶𝑙𝑎𝑉𝑠𝑠/𝐶𝑙
𝑡
𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷𝑎
1
𝑉𝑑𝑎
𝐷/𝑉𝑠𝑠
𝐷𝑎/𝑉𝑠𝑠𝑎exp −𝐾𝑎
𝑉𝑠𝑠𝑎/𝐶𝑙𝑎𝑉𝑠𝑠/𝐶𝑙
𝑡
𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷
1
𝑉𝑑𝑎
𝑉𝑠𝑠𝑎𝑉𝑠𝑠
exp −𝐾𝑎
𝑉𝑠𝑠𝑎/𝐶𝑙𝑎𝑉𝑠𝑠/𝐶𝑙
𝑡
Persamaan diatas merupakan hasil transformasi kadar plasma sebagai fungsi
waktu untuk manusia (dari data hewan) yang secara teoritis equivalen dengan
model dibawah ini.
𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷
1
𝑉𝑑𝑒−𝐾 𝑡
21
Sehingga parameter i.v. model 1 kompartemen untuk manusia diperoleh:
1
𝑉𝑑=
1
𝑉𝑑𝑎
𝑉𝑠𝑠𝑎𝑉𝑠𝑠
(Pers. 83)
𝐾 = 𝐾𝑎
𝑉𝑠𝑠𝑎/𝐶𝑙𝑎𝑉𝑠𝑠/𝐶𝑙
(Pers. 84)
Tranformasi untuk model 2 kompartemen:
𝐶𝑝𝑎 𝑡 = 𝐷𝑎 𝐴𝑖𝑣𝑎𝑒−𝛼𝑎 𝑡𝑎 + 𝐵𝑖𝑣𝑎𝑒
−𝛽𝑎 𝑡𝑎
𝐶𝑝 𝑡 𝐷 /𝑉𝑠𝑠
𝐷𝑎 /𝑉𝑠𝑠𝑎
= 𝐷𝑎 𝐴𝑖𝑣𝑎 exp −𝛼𝑎
𝑉𝑠𝑠𝑎/𝐶𝑙𝑎𝑉𝑠𝑠/𝐶𝑙
𝑡 + 𝐵𝑖𝑣𝑎 exp −𝛽𝑎
𝑉𝑠𝑠𝑎/𝐶𝑙𝑎𝑉𝑠𝑠/𝐶𝑙
𝑡
𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷𝑎 𝐴𝑖𝑣𝑎𝐷 /𝑉𝑠𝑠
𝐷𝑎 /𝑉𝑠𝑠𝑎exp −𝛼𝑎
𝑉𝑠𝑠𝑎 /𝐶𝑙𝑎
𝑉𝑠𝑠 /𝐶𝑙𝑡 + 𝐵𝑖𝑣𝑎
𝐷 /𝑉𝑠𝑠
𝐷𝑎 /𝑉𝑠𝑠𝑎exp −𝛽𝑎
𝑉𝑠𝑠𝑎 /𝐶𝑙𝑎
𝑉𝑠𝑠 /𝐶𝑙𝑡
𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷 𝐴𝑖𝑣𝑎𝑉𝑠𝑠𝑎
𝑉𝑠𝑠exp −𝛼𝑎
𝑉𝑠𝑠𝑎 /𝐶𝑙𝑎
𝑉𝑠𝑠 /𝐶𝑙𝑡 + 𝐵𝑖𝑣𝑎
𝑉𝑠𝑠𝑎
𝑉𝑠𝑠exp −𝛽𝑎
𝑉𝑠𝑠𝑎 /𝐶𝑙𝑎
𝑉𝑠𝑠 /𝐶𝑙𝑡
𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷 𝐴𝑖𝑣 exp(−𝛼𝑡) + 𝐵𝑖𝑣 exp −𝛽𝑡
Parameter i.v. model 2 kompartemen untuk manusia dari data hewan adalah:
𝐴𝑖𝑣 = 𝐴𝑖𝑣𝑎
𝑉𝑠𝑠𝑎𝑉𝑠𝑠
(Pers. 85)
𝐵𝑖𝑣 = 𝐵𝑖𝑣𝑎
𝑉𝑠𝑠𝑎𝑉𝑠𝑠
(Pers. 86)
𝛼 = 𝛼𝑎
𝑉𝑠𝑠𝑎/𝐶𝑙𝑎𝑉𝑠𝑠/𝐶𝑙
(Pers. 87)
𝛽 = 𝛽𝑎
𝑉𝑠𝑠𝑎/𝐶𝑙𝑎𝑉𝑠𝑠/𝐶𝑙
(Pers. 88)
2.5. Prediksi Bioavailabilitas Absolut
Data farmakokinetika suatu obat/senyawa pada sebagian besar penelitian
lebih banyak memberikan profil farmakokinetika rute per-oral baik pada hewan
22
maupun manusia. Klirens oral (𝐶𝑙/𝐹) merupakan salah satu parameter penting
dalam model farmakokinetika per-oral. Hal ini menyebabkan perlunya prediksi
terhadap bioavailabilitas absolut (𝐹) suatu obat secara per-oral guna menetapkan
harga klirens (𝐶𝑙) termasuk parameter lainnya. Pada studi oleh Mahmood (2000),
melakukan pendekatan harga bioavailabilitas absolut dengan beberapa metode
yang berbeda, salah satunya dengan pendekatan alometri hubungan
bioavailabilitas absolut dengan berat badan. metode tersebut dikerjakan dengan
data 𝐶𝑙𝑖𝑣 (𝐶𝑙), 𝐶𝑙𝑝𝑜 (𝐶𝑙/𝐹), berat badan (𝐵𝑊) dan laju alir hepatik (𝑄)
menggunakan persamaan dibawah ini (Mahmood, 2000):
𝐶𝑙/𝐹 = 𝑢𝐵𝑊𝑣 (Pers. 89)
𝐹 = 𝐶𝑙𝑖𝑣/𝐶𝑙𝑝𝑜 (Pers. 90)
𝐹 = 1 −𝐶𝑙𝑖𝑣𝑄
(Pers. 91)
𝐹 =𝑄
𝑄 + 𝐶𝑙𝑝𝑜 (Pers. 92)
𝐹 juga dapat diperoleh dengan menurunkan formula kadar plasma sebagai
fungsi waktu secara matematis. Pada model 1 kompartemen diperoleh persmaaan:
𝐶𝑝 𝑡 =𝑘𝑎𝑏𝑠𝐹𝐷𝑝𝑜
𝑉𝑐 𝑘𝑎𝑏𝑠 − 𝑘 (𝑒−𝑘𝑡 − 𝑒−𝑘𝑎𝑏𝑠 𝑡)
𝐹 =𝐶𝑝 𝑡 𝑉𝑐 𝑘𝑎𝑏𝑠 − 𝑘
𝑘𝑎𝑏𝑠𝐷𝑝𝑜 (𝑒−𝑘𝑡 − 𝑒−𝑘𝑎𝑏𝑠 𝑡)
Syarat untuk memperoleh 𝐹 minimal harus diketahui satu titik harga hubungan 𝑡
dan 𝐶𝑝(𝑡). Apabila diketahui 𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 manusia pada dosis 𝐷𝑝𝑜 dicapai pada waktu
𝑇𝑚𝑎𝑥 , diperoleh persamaan:
𝐹 =𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 𝑉𝑐 𝑘𝑎𝑏𝑠 − 𝑘
𝑘𝑎𝑏𝑠𝐷𝑝𝑜 (𝑒−𝑘𝑇𝑚𝑎𝑥 − 𝑒−𝑘𝑎𝑏𝑠 𝑇𝑚𝑎𝑥 ) (Pers. 93)
23
Dengan cara yang sama juga diperoleh model persamaan penetapan 𝐹 pada model
2 kompartemen:
𝐹 =𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 𝑉𝑐/𝑘𝑎𝑏𝑠 𝐷𝑝𝑜
𝑘21−𝛼
𝑘𝑎𝑏𝑠 −𝛼 𝛽−𝛼 𝑒−𝛼𝑇𝑚𝑎𝑥 +
𝑘21−𝛽
𝑘𝑎𝑏𝑠 −𝛽 𝛼−𝛽 𝑒−𝛽𝑇𝑚𝑎𝑥 −
𝑘𝑎𝑏𝑠 −𝑘21
𝑘𝑎𝑏𝑠 −𝛼 𝑘𝑎−𝛽 𝑒−𝑘𝑎𝑏𝑠 𝑇𝑚𝑎𝑥
(Pers. 94)
Parameter intravena 𝐾 dan 𝑉𝑐 pada model 1 kompartemen, atau 𝛼, 𝛽, dan 𝑉𝑐
pada model 2 kompartemen bersaman dengan nilai 𝐹 dan 𝐾𝑎𝑏𝑠 digunakan untuk
membuat model per-oral menggunakan (Pers. 3) dan (Pers. 4). Hasil pengerjaan
dengan “Metode 2” ditunjukkan pada tabel dibawah ini.
2.6. Prediksi Tetapan Laju Absorbsi
Model untuk prediksi 𝐾𝑎𝑏𝑠 telah dilakukan pada beberapa penelitian. Salah
satunya, dengan melakukan model komputasional prediksi 𝐾𝑎𝑏𝑠 menggunakan
parameter fisikokimia obat/senyawa. Model terbaik yang mendekati harga 𝐾𝑎𝑏𝑠
22 obat yang diabsorbsi melalui difusi pasif (Linnankoski et al., 2006), yaitu:
log 𝐾𝑎𝑏𝑠 = 0,623 + 0,154 ∙ log 𝐷6,0 − 0,007 ∙ 𝑃𝑆𝐴 (Pers. 95)
dimana 𝐷6,0 dan 𝑃𝑆𝐴 berturut-turut adalah koefisien distribusi pada pH 6,0 dan
luas permukaan polar molekul obat.
𝐾𝑎𝑏𝑠 juga dapat ditentukan dari 𝑇𝑚𝑎𝑥 . Model 1 kompartemen memliki
formula penetapan 𝑇𝑚𝑎𝑥 , yaitu: 𝑇𝑚𝑎𝑥 =ln (𝐾𝑎𝑏𝑠 −𝐾)
𝐾𝑎𝑏𝑠 −𝐾. Nilai 𝐾 sudah tersedia pada
masing-masing model intravena, namun pemecahan aljabar model matematika
untuk menghasilkan persamaaan penetapan 𝐾𝑎𝑏𝑠 sulit dilakukan. Untuk
memecahkan masalah ini peneliti memanfaatkan software Micromath Scientist
24
2.0. dengan memasukkan formula 𝑇𝑚𝑎𝑥 =ln (𝐾𝑎𝑏𝑠 −𝐾)
𝐾𝑎𝑏𝑠 −𝐾 kedalam skrip model
software, kemudian menginput nilai 𝐾 dan 𝑇𝑚𝑎𝑥 manusia untuk memprediksi
𝐾𝑎𝑏𝑠 .
Hasil penelusuran pustaka menunjukkan belum ada model matematis untuk
penetapan 𝑇𝑚𝑎𝑥 pada model 2 kompartemen. Strategi penyelesaian masalah ini
dikerjakan dengan menggunakan prinsip diferensial model matematika.𝑇𝑚𝑎𝑥
merupakan waktu capai kadar puncak pada persamaan kadar plasma sebagai
fungsi waktu. Sehingga model turunan pertama persamaan kadar plasma sebagai
fungsi waktu model 2 kompartemen akan memberikan harga 0 pada 𝑇𝑚𝑎𝑥 (slope
kurva sama dengan 0 pada puncak kurva kadar plasma sebagai fungsi waktu
model 2 kompartemen). Sehingga terlebih dahulu ditetapkan model persamaan
turunan pertama kadar plasma-waktu:
𝐶𝑝 𝑡 =𝑘𝑎𝐹𝐷𝑝𝑜
𝑉𝑐
𝑘21−𝛼
𝑘𝑎−𝛼 𝛽−𝛼 𝑒−𝛼𝑡 +
𝑘21−𝛽
𝑘𝑎−𝛽 𝛼−𝛽 𝑒−𝛽𝑡 −
𝑘𝑎−𝑘21
𝑘𝑎−𝛼 𝑘𝑎−𝛽 𝑒−𝑘𝑎 𝑡
𝑑𝐶𝑝 𝑡
𝑑𝑡=
𝑘𝑎𝐹𝐷𝑝𝑜
𝑉𝑐
𝑘21−𝛼
𝑘𝑎−𝛼 𝛽−𝛼
𝑑
𝑑𝑡𝑒−𝛼𝑡 +
𝑘21−𝛽
𝑘𝑎−𝛽 𝛼−𝛽
𝑑
𝑑𝑡𝑒−𝛽𝑡 −
𝑘𝑎−𝑘21
𝑘𝑎−𝛼 𝑘𝑎−𝛽
𝑑
𝑑𝑡𝑒−𝑘𝑎 𝑡
𝑑𝐶𝑝 𝑡
𝑑𝑡=
𝑘𝑎𝐹𝐷𝑝𝑜
𝑉𝑐 −
𝛼 𝑘21−𝛼 𝑒−𝛼𝑡
𝑘𝑎−𝛼 𝛽−𝛼 −
𝛽 𝑘21−𝛽 𝑒−𝛽𝑡
𝑘𝑎−𝛽 𝛼−𝛽 +
𝑘𝑎 𝑘𝑎−𝑘21 𝑒−𝑘𝑎 𝑡
𝑘𝑎−𝛼 𝑘𝑎−𝛽
Pada waktu 𝑇𝑚𝑎𝑥 harga 𝑑𝐶𝑝 𝑡
𝑑𝑡= 0. Sehingga diperoleh persamaan:
𝛼 𝑘21 − 𝛼 𝑒−𝛼𝑇𝑚𝑎𝑥
𝑘𝑎 − 𝛼 𝛽 − 𝛼 +
𝛽 𝑘21 − 𝛽 𝑒−𝛽𝑇𝑚𝑎𝑥
𝑘𝑎 − 𝛽 𝛼 − 𝛽 −
𝑘𝑎 𝑘𝑎 − 𝑘21 𝑒−𝑘𝑎𝑇𝑚𝑎𝑥
𝑘𝑎 − 𝛼 𝑘𝑎 − 𝛽 = 0 (Pers. 96)
Persamaan tersebut kemudian dimanfaatkan untuk membuat skrip model pada
software Micromath Scientist 2.0. dengan menginput nilai 𝛼, 𝛽, 𝐾21 , dan 𝑇𝑚𝑎𝑥
manusia untuk memprediksi 𝐾𝑎𝑏𝑠 .
25
2.7. Kompilasi Data Farmakokinetika Andrografolid Pre-klinik
2.7.1. Data Farmakokinetika Andrografolid pada Tikus
Data digunakan, yaitu parameter farmakokinetika andrografolid tikus
dengan BW 200±20 gram diberikan secara intravena. Parameter farmakokinetika
andrografolid pada tikus meliputi: K 0,62±0,33 jam-1
; AUC0-∞ 8,34±3,70
µg.jam/mL; Cl 0,29±0,16 mL/menit (Panossian et al., 2000).
Selain profil intravena, juga diperlukan data parameter farmakokinetika dari
profil per-oral guna membuat model alometri Cl/F dan Cpmax antar spesies.
Parameter dihasilkan dari pemberian tablet andrografolid pada tikus dosis 10
mg/kg BW: AUC0-∞ 348,75±24,41; K (6,78×10-3
)±(3,53×10-4
) menit-1
; Tmax
59,69±3,61 menit; dan Cpmax 1,62±0,11 µg/mL (Suo et al., 2007).
2.7.2. Data Farmakokinetika Andrografolid pada Kelinci
Farmakokinetika andrografolid diberikan dalam bentuk tablet secara per-
oral pada Kelinci diperoleh data parameter dan profil farmakokinetika berikut:
Tabel 2.1. Parameter farmakokinetika andrografolid pada kelinci yang diberikan
secara per-oral (Du et al., 2012)
Parameter Nilai
BW (g) 250-300
Dosis (mg/kg BB) 40
AUC0-7 (µg.menit/mL) 877,37±93,21
Tmax (menit) 61,04±8,64
Kabs (menit-1) 0,04±0,00
T1/2 (menit-1) 17,27±0,13
MRT0-∞ 2,70±0,15
26
Gambar 2.1. Profil kadar andrografolid dalam plasma tiap waktu pada kelinci (Du
et al., 2012)
Berdasarkan data publikasi Sermkaew et al., (2013) dilakukan studi
bioavailabilitas andrografolid secara per-oral dari ekstrak etanol Andrographis
paniculata pada kelinci (2,5 kg). Data digunakan, yaitu data profil kadar
andrografolid plasma tiap waktu pada pemberian secara per-oral dengan dosis 35
mg/kg BW, serta kadar andrografolid pada 1,5 jam setelah pemberian tunggal,
yaitu 0,8±0,05 µg/mL. Berikut profil kadar andrografolid tiap waktu pada
pemberian sediaan oral pada kelinci.
Gambar 2.2. Profil kadar andrografolid dalam plasma tiap waktu pada kelinci
(Sermkaew et al., 2013)
27
2.7.3. Data Farmakokinetika Andrografolid pada Anjing
Sediaan tablet pemberian dosis tunggal secara per-oral mengandung 49,5
mg andrografolid pada anjing (BW 9,0±0,5 kg) menghasilkan profil kadar
plasma-waktu sebagai berikut:
Gambar 2.3. Profil kadar andrografolid dalam plasma tiap waktu pada anjing (Xu
et al., 2015)
Parameter farmakokinetika dihasilkan meliputi: Tmax 1,30±0,57 jam; Cmax
209,40±64,45 ng/mL; AUC0-∞ 525,29±196,39 ng.jam/mL; waktu paruh 2,08±0,99
jam; Vc/F 300,06±74,85 L; dan Cl/F 106,42±43, 46 liter/jam (Xu et al., 2015).
2.8. Kompilasi Data Farmakokinetika pada Manusia
Pemberian tablet andrografolid (tunggal) dengan dosis 200 mg per tablet
secara oral menghasilkan profil kadar andrografolid plasma tiap waktu sebagai
berikut (Xu et al., 2009):
28
Gambar 2.4. Profil kadar andrografolid dalam plasma tiap waktu pada manusia
(Xu et al., 2009)
2.9. Sifat Fisikokimia Andrografolid
Sifat fisikokimia andrografolid merupakan parameter penting terhadap
beberapa jenis metode prediksi parameter farmakokinetika manusia.
Andrografolid merupakan senyawa aktif dari Andrographis paniculata dengan
rumus molekul C20H30O5 dan bobot molekul 350,449 Da. Struktur andrografolid
memiliki 5 atom penerima ikatan intermolekular hidrogen (hydrogen bond
acceptor) (Levita et al., 2010). Fraksi andrografolid terikat protein secara in vitro
menggunakan serum albumin manusia adalah sebesar 55% (Panossian et al.,
2000). Parameter koefisien distribusi andrografolid memiliki harga log 𝐷 pada pH
5,5 dan 7,4, yaitu 1,90. Luas daerah polar pada permukaan molekul andrografolid
(polar surface area) sebesar 86,99 Å2
(ACD/Labs, 2013).
Harga 𝑃𝑎𝑝𝑝 (apparent permeability) andrografolid diperoleh sebesar 254,165
nm/s menggunakan software Qikprop-Schrodinger, USA (Devendar et al., 2015).
Berdasarkan percobaan eksperimental, harga 𝑃𝑎𝑝𝑝 andrografolid dihasilkan
sebesar 1,14×10-5
cm/s (Ye et al., 2011).
29
2.10. Data Fisiologis Spesies Hewan dan Manusia
Untuk penelitian prediksi farmakokinetika pada manusia, data yang
diperlukan dari spesies hewan dan manusia diantaranya: berat badan (BW),
potensi umur maksimal (MLP), berat organ otak (BrW) dan laju alir hepatik (Q).
BW masing-masing hewan dapat diperoleh berdasarkan data bobot pada publikasi
data farmakokinetika digunakan.
Tabel 2.2. Data fisiologis dari mencit, tikus, kelinci, monyet, anjing, dan manusia
(Foster et al., 1983; Crispens, 1975; Fisevora-Bergerova and Hughes,
1983; Weisbroth et al., 1974; Mibby and Altman, 1976; Forsyth,
1968; Fox, 1964; ICRP, 1975; Davies and Morris, 1993).
Spesies BW (kg) BrW (g) MLP (tahun) Q (mL/menit)
Mencit 0,02 0,36 3,3 1,8
Tikus 0,25 1,8 4,7 13,8
Kelinci 2,5 14 20 177
Monyet 5 90 22 218
Anjing 10 80 15 309
Manusia 70 1400 93 1450
Recommended