View
229
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
7/25/2019 BAB 1 GnRH
1/22
BAB 1PENDAHULUAN
1.1 Latar belakang
GnRH adalah dekapeptida hipotalamus yang sebut juga sebagai
luteinizing hormone releasing hormone (LHRH), berperan penting dalam
reproduksi manusia. GnRH pertama sekali ditemukan oleh Schally dan
Guillemin pada tahun !"". Hormon gonadorelin, juga diketahui sebagai
gonadotropin releasing hormone atau luteinizing#hormone#releasing#
hormone (GnRH, LHRH) menyebabkan sekresi $SH dan LH oleh sel#sel
gonadotropin hipo%isis pada sekuensi jalur mekanisme.
GnRH disintesis di sitoplasma diencephalon otak dan dibungkus
dalam granule pada apparatus golgi kemudian ditransportasi oleh a&on ke
dalam ujung neuronal, dimana akan dilepaskan secara pulsasi ke dalam
kapiler dari sirkulasi portal hipo%isis. GnRH dikeluarkan dari hipotalamus
dengan metode pulsatil dan merangsang sintesis dan peleapsan LH dan
$SH. Sebagai tambahan aksi hipo%isiotropik ini, GnRH dapat memiliki
peran sebagai modulator berbagai sistem organ.'
ntuk melakukan mekanismanya, GnRH ,engikat ke reseptornya.
loning reseptor GnRH dari spesies mamalia telah menunjukkan bah*a
reseptor ini adalaha termasuk resetpro dengan domain tujuh
transmembran yang berikatan pada protein G. Setlahnya, akan terjadi
kaskade sinyal sampai transduksi.+
1.2 Tujuan1.2.1 Tujuan umum
ntuk memahami mengenai GnRH1.2.2 Tujuan khusus
. ntuk memahami mengenai GnRH
'. ntuk memahami mengenai reseptor GnRH
1
7/25/2019 BAB 1 GnRH
2/22
BAB 2TINJAUAN PUSTAA
2.1 !n"HGnRH adalah inisiator utama dari kaskade hormonal reproduksi,
yang dikenal dengan luteininng hormone (LHRH). GnRH merangsang
sintesis dan pelepasan gonadotropin hipo%isis, follicle stimulating hormone
(FSH)dan luteinizing hormone (LH)untuk mengontrol gametogenesis dan
produksi hormon steroid.
Gonadotropin-releasing hormone (GnRH), dekapeptida (pGlu#His#
-rp#Ser#-yr#Gly#Leu#rg#/ro#Gly01H') yang dapat diisolasi dari
hipotalamus mamalia. 1euron spesi%ik di hipotalamus menseksresikan
prekursor polipeptida dalam granul yang kemudian akan ditranspor ke
akson ke zona eksternal eminens median. GnRH mR1 telah ditemukan
dalam hipo%isis dan jaringan diluar hipo%isis, termasuk plasenta, o2arium,
myometrium, endometrium, prostat dan sel darah mononuklear,
diindikasikan berperanan autokrin3parakrin.
2
7/25/2019 BAB 1 GnRH
3/22
nalisis sekuensi terminal 1H' (pGlu#1ya#-rp#Ser) dan terminal
455H (/ro#Gly 1H') menunjukkan bah*a kedua senya*a ini sangat
penting untuk mengikat dan akti2asi reseptor GnRH. /engikatan terjadi
tepatnya pada residu 6#7 yang membentuk tipe beta. /osisi delapan
adalah asam amino yang paling 2ariabel, diikuti oleh posisi enam, lima
dan tujuh. 8ariasi yang cukup besar dalam posisi delapan menunjukkan
bah*a hampir semua residu ditoleransi dalam posisi ini. -ipe beta akan
mengubah kon%ormasi GnRH atau rangsangan interkasi rg7 dengan sp
'9 pada loop ekstraselular + reseptor manusia. Substitusi asam amino d
untuk Gly: meningkatkan jenis kon%ormasi beta# dan meningkatkan
akti2itas rg7 GnRH sekitar 9 kali lipat. Substitusi asam amino d
mengatasi e%ek buruk dari substitusi rg7 (misalnya dengan Gln7)
sehingga meningkatkan a%initas untuk reseptor mamalia hampir .999 kali
lipat.'
3
7/25/2019 BAB 1 GnRH
4/22
Gonadotropin termasuk glikoprotein dengan berat molekul +9.999
dalton dan mengandung lebih kurang '9 ; karbohidrat. arbohidrat yang
dikandungnya terdiri dari %ukosa, mannosa, galaktosa, glukosamin asetil
dan 1#asam neuraminik asetil. Glikoprotein hormon yang membentuk
asam sialik terdiri dari '9 residu glikoprotein ditambah : unit karbohidart
membentuk h4G, 6 residu glikoprotein dengan unit karbohidrat
membentuk $SH dan ' residu serta unit karbohidrat membentuk LH.
7/25/2019 BAB 1 GnRH
5/22
subunit > ber%ungsi sebagai hormon yang dikandung oleh h4G, $SH dan
LH dengan asam amino yang ber2ariasi : hingga ?".+$ilogeni molekuler dari GnRH ligan menunjukkan bah*a ada tiga
bentuk GnRH yaitu, GnRH, GnRH' dan GnRH+. Secara umum, neuron
GnRH terletak di daerah preoptik dari hipotalamus denga proyeksi
terutama ke hipo%isis, di mana hormon ini mengatur reproduksi melalui
pelepasan gonadotropin. Selain peran utama dalam mengatur reproduksi,
GnRH juga telah terbukti menyebabkan pelepasan hormon pertumbuhan
dari hipo%isis serta regulasi prolaktin dan somatolactin. GnRH' diproduksi
di tegmentum otak tengah dekat 2entrikel ketiga dan neuron GnRH'
proyeksi di seluruh otak, terutama otak tengah dan otak belakang, serta
memiliki terminal di 2entrikel ketiga. 1euron GnRH+, yang hanya
ditemukan di teleosts, terletak di ganglion sara% terminal dekat bulbus
ol%aktorius dengan proyeksi terutama untuk telencephalon tetapi juga
banyak ke seluruh otak, termasuk retina dan epitel ol%aktorius.?
Gonadotropin mencakup hanya 9; sel di hipo%isi% dan dibagi
menjadi sel monohormonal (7; LH dan ''; sel $SH) dan :9; sel
multihormonal (LH@$SH). Sel gonadotropin dalam kelenjar hipo%isis
anterior diatur oleh sekresi GnRH dari hipotalamus ke kapiler terutama ke
kapiler portal primer di eminens median. /elepasan GnRH dimediasi ke
target oleh 2ena porta hipo%isis. Sel#sel GnRH dalam sistem sara% pusat
tidak dipisahkan dalam kelompok sara% tetapi muncul sebagai jaringan
longgar melalui strutur sitoarkitektonik. Aayoritas sel GnRH membentuk
kontinum dari pita diagonal
7/25/2019 BAB 1 GnRH
6/22
terminalis dan area diencephalik. Sekresi GnRH dikendalikan oleh
banyak %aktor stimulator dan inhibitor serta %aktor dengan e%ek bi%asik pada
neuron GnRH.:
Bosis rendah GnRH sintetik dikeluarkan dalam pola pulsatil untuk
memicu pengeluarkan GnRH endogen ke pembuluh darah portal
(pikogram per mililiter). Bosis tinggi GnRH atau analog agonis
mendesentisasi gonadotropin dengan penurununan resultan LH dan $SH
dan penurunan %ungsi o2arium dan testis. $enomena desensitisasi secara
luas diterapkan dalam pengobatan klinis untuk pengobatan berbagai
macam penyakit.:
Hormon dilepaskan dalam pulsasi sinkron ujung sara% yang terdiri
dari sekitar 999 neuron ke dalam sistem portal hipo%iseal setiap +9#'9
menit untuk merangsang biosintesis dan sekresi LH dan $SH dari hipo%isis
gonadotropin. $rekuensi pulsasi tertinggi ditemukan pada kadar yang
paling tinggi pada lonjakan LH o2ulatori dan paling rendah selama %ase
luteal siklus o2arium. /ola asinkron sekresi LH dan $SH dihasilkan dari
perubahan pada %rekuensi pulsasi GnRH, modulasi e%ek steroid gonad
dan hormon peptida sebagai respon untuk GnRH, dan perbedaan *aktu
paruh kedua hormon.
GnRH secara %isiologi ber%ungsi mensekresikan $SH dan LH. $SH
dan LH merupakan jenis hormon peptide dan hidro%ilik yang disintesis di
reticulum endoplasma kasar yang terdapat di berbagai sel endokrin.
Hormon gonadotropik tersebut disintesis sebagai protein besar yang tidak
memiliki akti2itas biologis (pra#prohormon) dan dipecah untuk membentuk
prohormon yang berukuran lebih kecil di reticulum endoplasma.
6
7/25/2019 BAB 1 GnRH
7/22
/rohormon tersebut kemudian di trans%er ke asparatus golgi untuk
dikemas dalam bentuk 2esikel sekretoris. Se*aktu pengemasan tersebut
berlangsung, enzim#enzim di dalam 2esikel akan memecah prohormon
untuk menghasilkan hormon yang berukuran lebih kecil dan memiliki
akti2itas biologis serta %ragmen# %ragmen inakti%.8esikel tersebut disimpan
dalam sitoplasma, dan banyak 2esikel tersebut diterikat dengan membran
sel sampai sekresi hormon tersebut dibutuhkan. Sekresi hormon dan
%ragmen#%ragmen inakti% terjadi ketika 2esikel sekretoris menyatu dengan
membran sel dan kandungan granularnya dikeluarkan ke dalam cairan
interstisial atau secara langsung ke dalam aliran darah dengan cara
eksositosis. /ada banyak keadaan, stimulus eksositosis adalah
peningkatan konsentrasi kalsium sitosol akibat depolarisasi membran
plasma. /ada keadaan yang lain stimulasi reseptor permukaan sel
endokrin menimbulkan peningkatan siklik adenosine mono%os%at (cA/)
dan akti2asi protein kinase yang memulai terjadinya sekresi hormon.
Hormon peptide seperti $SH dan LH bersi%at larut air yang memungkinkan
hormon tersebut memasuki sistem sirkulasi dengan mudah, tempat
hormon tersebut di ba*a ke jaringan targetnya di gonad."
7
7/25/2019 BAB 1 GnRH
8/22
2.2 "ese#t$r !n"HReseptor GnRH pada a*alnya memiliki kekhasan yang spesi%ik,
tempat ikatan a%initas tinggi pada kelenjar hipo%ise anterior mamalia,
dimana tandanya terbatas pada gonadothropin. Reseptor GnRH juga
didapatkan pada beberapa daerah otak pada tikus dan pada gonad dari
spesies tertentu dan pada plasenta manusia. Reseptor GnRH juga
menandai beberapa tumor hipo%isis dan kanker payudara, o2arium,
endometrium dan prostat.'
8
7/25/2019 BAB 1 GnRH
9/22
ksi GnRHs dimediasi oleh reseptor GnRH (GnRHR) yang
merupakan sub%amili reseptor protein G. lon reseptor GnRH pertama
diisolasi dengan kontruksi cB1 berdasarkan sel al%a-+# sebagai sumber
Arna. njeksi R1 ke oosit Cenopus menyebabkan ekspresi reseptor
GnRH %ungsional dengan a%initas yang tinggi. Dkspresi reseptor kemudian
ditemukan diblok oleh antisens oligonukleotida.cB1 GnRHR mengode asam amino +'"#+'7 dengan tujuh
membran putati% G/4R. Hanya satu subtipe reseptor GnRH kon2ensional
(GnRH#R) unik yang tidak memilki ujung karboksil terminal pada manusia.
GnRHR manusia ditemukan memiliki tiga ekson sampai ukuran 7,!kb
dan dua intron (?,' dan 6 kb) dengan karakteristik yang sama dengan
super%amili G/4R. -idakn adanya karboksil terminal intraseluler yang
khas, membuatnya menjadi salah satu reseptor terkecil dengan moti% tujuh
transmembran. /erbedaan reseptor ini dengan reseptor GnRH manusia
adalah GnRH manusia tidak memiliki ujung terminal 455H sitoplasma,
penggantian -yr oleh Ser di moti% BRE G/4R pada domain -A ketiga dan
perubahan rediprokal dua asam amino.7
-empat ikatan reseptor opsin dan neurotransmiter akan membentuk
kantung hidro%ilik pada domain transmembran dalam, pengkatan a%initas
tinggi ke neuropeptida ke reseptornya meliputi area terminal amino dan
banyak dan loop ekstraselular yang terletak di jukstramembran dari heliks
" transmembran.!
Reseptor GnRH tersusun atas tujuh domain transmembran al%a
heliks hidro%obik yang dihubungkan oleh loop ekstra dan intraseular.
Bomain ekstraselular dan regio super%isial dari domain transmembran ini
9
7/25/2019 BAB 1 GnRH
10/22
bertanggung ja*ab dalam proses ikatan GnRH ke reseptornya, terutama
loop ekstraseular ketiga (D4+). Reseptor ini juga memiliki domain
ekstraselular 1 terminal dan domain sitoplasmik 4 terminal. Loop
intraseluler dan 4#terminal memediasi %ungsi sinyal transduksi, seperti
ikatan dengan protein G, propagasi peristi*a sinyaling, desensitisasi, dan
internalisasi reseptor GnRH.9
Regio intraselular reseptor memiliki berbagai lokasi %os%orilasi untuk
protein kinase dan 4 pada loop intraselular pertama, tempat %os%orilasi
kasein kinase potensial dan protein kinase 4 potensial pada loop
intraselular ketiga. Falaupun begitu, pertan %os%orilasi ini masih
terbatas.Loop intraseular ini juga berperan dalam akti2asi protein G dan
transduksi sinyal.
/rotein G merupakan bagian dari protein yang berikatan dengan
guanosin tri%os%at (G-/) yang mengakti2asi adenilat siklase dan
meningkatkan produksi cA/ intraseluler. /erubahan kon%ormasi yang
diinduksi oleh pengikatan gonadotropin ke reseptoryang berpasangan
dengan protein G pada permukaan sel menyebabkan pergantian tempat
subunit intraseluler protein G dengan G-/. Subunit protein G (G S=) yang
terdisosiasi kemudian mengakti%kan adenilat siklase untuk memproduksi
cA/. /eningkatan cA/ mengakti2asi jalur protein kinase intraseluler
yang kemudian memodulasi %ungsi beberapa proses sel oleh %os%orilasi
protein. /ada o2arium dan testis, peningkatan cA/ berperan dalam
steroidogenesis dan gametogenesis gonad. Falaupun jalur cA/
10
7/25/2019 BAB 1 GnRH
11/22
merupakan mediator utama untuk akti2itas reseptor $SH dan LH namun
akti2asi sistem protein kinase 4 juga dapat terjadi.'
7/25/2019 BAB 1 GnRH
12/22
ebanyakan 2ertebrata mempunyai sedikitnya dua tipe reseptor
GnRH. Gen untuk reseptor GnRH tipe terletak pada kromosom ?
(?'.') dan reseptor tipe pada kromosom . 4loning dari reseptor
GnRH tipe pada marmoset menunjukkan bah*a hanya ?; identik
dengan reseptor tipe dan bah*asanya tidak seperti reseptor tipe , ini
mempunyai ujung carbo&yl#terminal dimana penting untuk disensitisasi
cepat. /ada tubuh manusia telah diperoleh data kontro2ersial untuk
ekspresi e&trapituitary dari mR1 untuk GnRH#r pada o2arium, mammae,
endometrium, myometrium, plasenta, prostat dan testis dan pada
bermacam#macam kanker dari jaringan tersebut dan hubungan cell lines.
danya %aktor tak tetap pada transkrip GnRH#r yang berbeda dan
distribusi yang berbeda dari reseptor tipe dan tipe . Reseptor tipe
pada mamalia didistribusikan lebih luas daripada reseptor tipe . ni
tampak pada sepanjang otak termasuk hipo%isis dan area yang
berhubungan dengan pembangkit se& dan juga bermacam#macam non#
neural dan jaringan reproduksi dan bermacam#macam %ungsi.+
/erbandingan sistematis struktur reseptor GnRH menunjukkan
tidak hanya domain D4+ yang khas pada empat sub%amiliki GnRH, tetapi
juga ukuran terminal 4 yang ber2ariasi. 4#terminal disebut menentukan
sensiti2itas reseptor GnRH. mumnya, GnRH#Ra memiliki ekor 4#terminal
pendek daripada GnRH#Rb. 4#terminal GnRH#R terdiri dari +:#: asam
amino. Dkor GnRH# Rb mencakup dua kelompok yaitu ekor 4 pendek
yang terdiri dari 69 asam amino dan ekor 4 panjang yang terdiri dari "6
12
7/25/2019 BAB 1 GnRH
13/22
asam amino.GnRH#Rb' memiliki terpanjang 4#terminal yang :"#! asam
amino. 4#terminal dapat mempengaruhi mekanisme transduksi sinyal,
seperti e%isiensi kopling untuk e%ektor dan jalur sinyaling serta
desensitisasi dan internalisasi reseptor GnRH. GnRH#Ra', kelompok
reseptor GnRH mamalia, yang seluruhnya tidak memiliki 4#terminus,
kurang sensiti% dibandingkan GnRH lainnya.
eempat sub%amili reseptor GnRH dapat berikatan dengan ketiga
ligan GnRH dan seluruhnya menunjukkan a%iniitas ikatan yang tinggi
terutama untuk GnRH'. GnRH#R memiliki a%initas dan selekti2itas ligan
yang lebih tinggi untuk GnRH'. GnRH#Rb' memiliki a%initas yang lebih
tinggi untuk GnRH' dan GnRH+, tetapi selekti2itas ligan rendah. GnRH#
Ra' hanya terdapat pada manusia dan secara khusus menunjukkan
a%initas tinggi dan selekti2itas untuk GnRH. 4aunt et al. ('99?)
menunjukkan bah*a kon%ormasi akti% reseptor GnRH, yang dimediasi oleh
struktur 4#terminal, dapat mempengaruhi a%initas ikatan reseptor. ni
berarti bah*a akti2itas GnRH#R harus mempertimbangkan baik ligan
mengikat a%initas di domain ekstraseluler serta pengaruh domain
intraseluler.?
13
7/25/2019 BAB 1 GnRH
14/22
2.% Ikatan !n"H ke rese#t$rn&aGnRH akan mengikat ke reseptor dengan domain " transmembran
yang mengikat ke G dan3atau G (pertussis to&in#insensiti2e G-/#
binding protein atau G#protein). kti2asi protein G akan menstimulasi
%os%olipase beta yang independen 4a'@. emudian, akan berbentuk
inositol ,?,6#tri%os%at dan diasilgliserol (BG). edua senya*a ini akan
menyebabkan mobilisasi masuknya kalsium dari retikulum endoplasma ke
ruang intraselular. *alnya, BG dipicu oleh turno2er %os%oinositil,
sehingga akan terjadi akti2asi kalsium selekti% depnden, membentuk
iso%orm protein kinase 4 kon2ensional (c/4). khirnya, BG yang
14
7/25/2019 BAB 1 GnRH
15/22
diakti%kan asam %os%atidik 2ia %os%olipase B akan mengati2asi kalsium,
iso%orm /4 (n/4).!$os%olipase ' akan diakti2asi GnRH setelah asam arakhidonat
dilepaskan dari %os%olipid. $os%olipase B juga diakti2asi oleh GnRH
beberapa saat kemudian setelah akti2asi asam %os%atidat. sam
arakhidonat, asam oleat, linoleat, dan linolenat juga dapat mengakti2asi
iso%orm protein kinase 4 *alaupun tidak sesensial untuk akti2asi /4.?
Selain mengakti2asi proses penyampaian sinyal intraselluler
spesi%ik pengikatan gonaditropin ke reseptornya juga memulai %ungsi
regulasi yang disebut desensitisasi.!
15
7/25/2019 BAB 1 GnRH
16/22
GnRH memicu mobilisasi kalsium cepat dari penyimpanan /+
dilanjutkan dengan in%luks kalsium eksternal 2ia kanal kalsium tipe L.
adar kalsium sitplasma di gonadotrop hipo%isis diregulasi oleh berbagai
hal seperti akti2asi reseptor dan produksi /+. /ada a*alnya, kadar
kalsium akan terus meningkat 2ia reseptor /+ dan diperkuat dengan
pembukaan kanal yang akan mengakti2asi kanal kalsium. khirnya
terjadi gelombang hiperpolarisasi. $ase plateau kedua kaan dipicu oleh
moblisasi kalsium, in%luks kalsium, ada penambahan protein kinase 4.6
/4 ditemukan berperan sebagai transduktor sinyal hormon, ligan,
yang berperan dalam transmisi sinaptik, memori, pembelajaran,
perkembangan selular, di%erensiasi, trans%ormasi, metabolisme, kontraksi,
eksositosis, regulasi akti2itas kanal ion, dan ekspresi gen. so%orm /4
terdiri dari c/4, n/4, dan a/4. c/4 diakti2asi oleh kalsium B4,
/S, n/4 diakti2asi oleh BG dan /S, dan a/4 diakti2asi oleh /S, //'
dan BG.:
16
7/25/2019 BAB 1 GnRH
17/22
/4 pada seksresi GnRH ditunjukkan di mana /4 ditranslokasi
dari sitosol ke membran %raksi oleh GnRH. Stimulasi pelepasan LH oleh
GnRH dan -/ tidak selalui terjadi. nhibitor /4 menurunkan aksi GnRH
dan do*nregulasi /4 menghambat stimulasi GnRH sehingga
menurunkan pelepasan LH dan mR1 gonadotropin."
Reseptor tirosin kinase dan reseptor protein G menunjukkan A/
terlibat dalam salah satu sekuensi kaskade yang ada. Reseptor tirosin
kinase akan mengakti2asi A/ 2ia molekul adapator (GR
7/25/2019 BAB 1 GnRH
18/22
Seluruh kejadian menghasilkan sekresi dan sintesa dari LH dan
$SH. GnRH secara selekti% menghambat reseptor tipe dan menandai
secara jelas perbedaan ini dari reseptor tipe . emampuan pelepasan LH
dan $SH dari GnRH dan GnRH mamalia diuji dalam Soay rams,
menunjukkan bah*a rasio $SH ke LH lebih tinggi sesudah pengobatan
GnRH dibandingkan dengan GnRH . edua GnRH tersebut dan sistem
GnRH receptor berlanjut dengan jalur signal yang berbeda memberikan
potensial untuk sekresi $SH dan LH yang berbeda.
18
7/25/2019 BAB 1 GnRH
19/22
Sinyal GnRH dari hipotalamus ke hipo%isis secara episodik setiap #
? jam dalam sekresi $SH dan LH.
7/25/2019 BAB 1 GnRH
20/22
Gonadotropin#releasing hormone receptor. Dndocrine Re2ie*s '99?
'6(')K'+6'"6.'. /etry, R., 4raik, B., Haaima, G., et al., '99'. Secondary structure o%
the third e&tracellular loop responsible %or ligand selecti2ity o% a
mammalian gonadotropin#releasing hormone receptor. I. Aed. 4hem.
?6, 9':9+?.+. 4iechano*ska A, Lapot A, Aateusiak J /rzekop $. 1euroendocrine
regulation o% GnRH release and e&pression o% GnRH and GnRH
receptor genes in the hypothalamus#pituitary unit in di%%erent
physiological states. Reprod
7/25/2019 BAB 1 GnRH
21/22
D&pression, structure, %unction, and e2olution o% gonadotropin#
releasing hormone (GnRH) receptors GnRH#RSHS and GnRH#
R'/DE in the teleost, statotilapia burtoni. Dndocri# nology ?7, 69:9
69".+. 4aunt, 4. I., Hislop, I. 1., elly, D., Aatharu, . L., Green, L. B.,
Sedgley, . R., $inch, . R. J Acrdle, 4. . ('99?). Regulation o%
gonadotropin#releasing hormone receptors by protein kinase 4K inside
out signalling and e2idence %or multiple acti2e con%ormations.
Dndocrinology ?6, +6!?#+:9'.
?. im E, 4hoi 4, uersperg 1 J Leung /4. Aechanism o%gonadotropin#releasing hormone (GnRH)# and ##induced cell gro*th
inhibition in o2arian cancer cellsK role o% the GnRH# receptor and
protein kinase 4 path*ay. Dndocrine related cancer '99:M 'K '#
''9.6. 1aor . Signal transduction mechanism o% 4a' mobilizing hormones.
-he case o% gonadotropin# releasing hormone. Endocr Rev !!9M K
+':+6+.
:. 1ishizuka E. ntracellular signaling by hydrolysis o% phospholipids and
acti2ation o% protein kinase 4. Science !!'M '67K :9":?.".
7/25/2019 BAB 1 GnRH
22/22
22
Recommended