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AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015
Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular
Dr. Jaume ColomerUnitat de Patologia Neuromuscular
Hospital San Joan de Déu. Universitat de Barcelona
Ensayos clínicos: Concepto
Cortesía : Joana Claverol. Unidad de Ensayos Clinicos HSJD.
Ensayos clínicos
ESTUDIOS PRECLINICOS
Síntesis Química Test
biológicos
Toxicidad
Farmacocinética – farmacodinámicavoluntarios sanos
A): Piloto, eficacia en pacientes.B): Eficacia en grupo mayor de pacientes, Multicéntrico.
Multicéntrico, eficacia y seguridaden pacientes, doble ciego, se puede pasar a extension sin grupo placebo.
HOSPITALARIO
ESTUDIOS CLINICOS
Bélgica: Natalia Goemans
Ensayos clínicos
La era de los ensayos clínicos
Riesgo/ beneficio
Debemos seleccionar bien los ensayos y los
fármacos antes de decidir participar
La familia debe saber los objetivos de un ensayo clínico
Ensayos clínicos
EXON SKIPPING
51 52 5345 46 47 48
DELECCION 49 – 50 OUT FRAME
51 52 5345 46 47 48
SPLICING 48 -52 IN FRAME
EXON SKIPPING
AUSENCIA DE PROTEINA: DMD
PROTEINA FUNCIONAL: DMB52 5345 46 47 48
SUBCUTANEA, SEMANAL 6 mg/Kg.Alt risc !
Ensayos clínicos
DM DUCHENNE
OBJETIVO EXON SKIPPING
DM BECKER
Terápia del “salto del exón”
• Idea surge de manera simultanea..
• Steve Wilton, actualmente en Perth (Australia)
• Johan den Demmen (Departamento de Genética del Centro Médico de la Universidad de Leyden)
transfiriéndolo
Recomponiendo gen DMD humanoen levaduras
DMD(H)DMD(H)
DMD(H) mxd
DMD(H) DMD(H)
DMD(H)
Creación de colonias de ratones Con expresion de los dos genes
DMD(H)
DMD(H)DMD(H)
mxd mxd
mxd
Mxd D Mxd D
Finalmente se reproducen en el gen DMD(H) las delecciones deseadas
mxd
Dra. Aartma-Rus & Dra.Petra Grootsholten (Leyden University)
Levadura
Ensayos clínicos
EXON SKIPPING HSJD
DMD114349Extensión
DMD114117Fase IIb
DMD114044Fase III
3 pacientes 5 pacientes 8 pacientes
6 MWT+ 35.84 mts
No diferencia de 6MWT Placebo/medicamento
SE SUSPENDE ENSAYOSEPTIEMBRE 2013
Suspensión temporal…….
Total pacientes 54
17 años
Ensayos clínicos
Ensayos clínicos
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE/BECKER
Ensayos clínicos
DELECIÓN65%
MUTACIÓN PUNTUAL 10 -15%
DUPLICACIÓN 5 – 10 %
Out frame
In frame Nonsense Missense
EXON SKIPPING (EXON 51)
PTC 124/ATALUREN/TRANSLARNA
Ensayos clínicos
DMD/BMutación “nonsense”
Ensayo terapéutico: Tratamientopostranscripcional PTC 124
(Ataluren/Translarna®)
Proteina completa
RIBOSOMAS
Amino acidod
mRNA
Traducción de la información genética en la producción de
proteínas
CODON STOP
TERMINAL
RNA
DNA
Síntesis proteica
Ensayos clínicos
YIELD
PROTEINA COMPLETA?
Proteina mRNA
Una mutación sin sentido debe estar presente.
CODONSTOP TERMINALNORMAL
CODON STOPPREMATUROSIN SENTIDO
Ataluren/Translarna®
Ensayos clínicos
EVOLUCIÓN ENSAYOS CLÍNICOS CON PTC 124/ATALUREN/TRANSLARNA ®
FASE 1, PRE- CLINICA
FASE 2ªPTC 124 - GD -004 DMD
FASE 2 bPTC 124 – GD -007 - DMD
FASE ExtensiónPTC 124 – GD -007e - DMD
PTC 124 – GD -019 – DMDPacientes previamente tratados con PTC124/Ataluren ®
FASE 3PTC 124 – GD -016 – DMD (USA)
PTC 124 – GD -020 – DMDPacientes no tratados previamente > 5 años
PTC 124 – GD -020e – DMDPacientes randomizados en PTC 124 – GD -020 DMD
Stop
Ϫ + 29 m
Ensayos clínicos
Evaluación del test de los 6 minutos en pacientes que participaron en el ensayo PTC 124
y que recibieron placebo n=54
Muscle and Nerve , 2013
350 mts
El estudio demostró:-No cambios en el 6MWT grupo > 350 m en el control “basal”.
Estratificación por grupos:Sub-grupo 6 MWT<350 m. predictable
,Ϫ= 68.2
Analisi “Podhoc”Ϫ= 31.28 m,(6MWT)
Fase declive pacientes entre 7-16 años-6MWT </= 80% predictible -6MWT >/= 150 m. en estado basal
Presentado a la
Agencia Europeadel M
edicamento
[European Medica
l Agency]
(EMA)
Ensayos clínicos
Actualmente..
Situación actual • Protocol Number PTC124-GD-019-DMD
- Incluye los 4 niños préviamente estudiados - Caminen o no. Valoración 6MWT y otros parámetros - Tomado todos medicación - Evaluar eficacia y tolerabilidad• Protocol Number PTC124-GD-020-DMDCriterios inclusión:
- Mutación puntual ” nonsense “- Doble ciego, placebo control
- Estando con tratamiento corticoideo- Edad >7 años.- Que caminen >150 en la prueba 6MWT )
- Que en dos detereminaciones no exista entre ellos una diferencia > del 20% entre ellas
Moltes gràcies
Ensayos clínicos
Existe una aproximación terapéutica para las enfermedades producidas por mutaciones puntuales.
Ataluren presenta una buena biodisponibilidad y farmacocinética .
No se han demostrado efectos adversos graves en los múltiples ensayos clínicos.
Mejor resultado en 6 MWT a dos bajas de Ataluren , en relación al grupo placebo.
+/- 29~31 metros de mejoría en 6MWT.
Comentarios……
Ensayos clínicos
DMDDeleción exón 50.
EXON SKIPPING
Ensayos clínicos
DM DUCHENNE
OBJETIVO EXON SKIPPING
DM BECKER
Ensayos clínicos
EXON SKIPPING
51 52 5345 46 47 48
DELECCION 49 – 50 OUT FRAME
51 52 5345 46 47 48
SPLICING 48 -52 IN FRAME
EXON SKIPPING
AUSENCIA DE PROTEINA: DMD
PROTEINA FUNCIONAL: DMB52 5345 46 47 48
SUBCUTANEA, SEMANAL 6 mg/Kg.
Ensayos clínicos
EXON SKIPPING HSJD
DMD114349Extensión
DMD114117Fase IIb
DMD114044Fase III
3 pacientes 5 pacientes 8 pacientes
6 MWT+ 35.84 mts
No diferencia de 6MWT Placebo/medicamento
SE SUSPENDE ENSAYOSEPTIEMBRE 2013Suspensión temporal…….
Ensayos clínicos
Perfil farmacocinético favorable (administración semanal).En estudios preliminares hubo mejoría en 6MWT. Se objetivó producción de distrofina (fase I y IIa)En ensayos clínicos III y extensión no se objetiva diferencia de 6MWT entre placebo y medicamento.Nefro – hepatotoxicidad, atrofia subcutánea importante.Administración de medicamento con mecanismo de acción similar via E.V presenta resultados preliminares favorables en ensayo IIa.
Comentarios……
Ensayos clínicos
Actualmente….
Ensayos clínicos
Futuro ensayos HSJD - Neuromuscular
Continuación PTC 124 – GD -020e – DMDAtaluren/Translarna®
Reiniciar ensayo Exon Skipping. DMD.
Inicio de ensayo ISIS Fase 3. ISIS 396443 CS4 AME 2.
DMD:
AME:
Ensayos clínicos
Ensayo ISIS Fase 3. ISIS 396443 CS4 AME 2.
Ensayos clínicos y proyectos actuales
Mientras tanto…. La práctica clinica debe continuar…
Rehabilitación
Traumatología
Neumología
CardiologíaPaciente
Neuromuscular
Nutrición/Gastro
PsicologíaNeurología
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