Aula 3 - Eliminação de Fármacos

ELIMINAÇÃO DE

FÁRMACOSVálter Luiz da Costa Junior!

Farmacêutico

ELIMINAÇÃOA eliminação ou depuração de medicamentos do

organismo se faz por processos de excreção ou

biotransformação ou por ambos simultaneamente. !

‣ A Biotransformação é o processo de transformação

enzimática sofrido pelo medicamento no organismo, que

modifica quimicamente sua estrutura (elimina o composto

original) e/ou aumenta sua polaridade favorecendo sua

eliminação.

BIOTRANSFORMAÇÃO

✴A biotransformação dos fármacos é geralmente bifásica

e ocorre principalmente no fígado, embora intestino,

plasma, pulmão e rins tenham grande contribuição :!

✴ Fase I: Oxidação, redução, hidrólise.!

✴ Fase II: conjugação!

** Fármacos que já possuem um grupamento -OH, -COOH, -NH2 ou -SH passam direto para a Fase II.

SISTEMAS ENZIMÁTICOS DE BIOTRANSFORMAÇÃO

✴Um dos mais significativos sistemas enzimáticos de biotransformação de fármacos é representado pelo Grupo de Enzimas do Citocromo P-450.!

✴Divididas nos humanos em 3 principais famílias:!

- CY (citocromo) P (450)!

- 1,2 e 3 (cada uma dividida em 5 subfamílias A a E)!

- Numerais arábicos para designar enzimas individuais dentro de cada subfamília.!

- Exemplo: CYP3A4

PRINCIPAIS ENZIMAS DE BIOTRANSFORMAÇÃO

✴Quantitativa em ordem decrescente: CYP3A4, 2D6, 2C9, 2C10, 2C18, 2C19, 1A2 e 2E1. !

✴O 2D6 representa cerca de 2% do total das isoen zimas e, no entanto, tem grande participação no processo metabólico em função do grande número de princípios ativos que são substratos para esta enzima.!

✴As isoenzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A3 e 3A4 são reconhecidamente as mais importantes para o metabolismo de fármacos.

REAÇÕES DE OXIDAÇÃO

Fármaco + O2 + NADPH2 =>Fármaco modificado + H2O + NADH+

PRINCIPAIS ENZIMAS DE BIOTRANSFORMAÇÃO

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REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO

METABOLIZAÇÃO E ATIVIDADE FARMACOLÓGICA DAS SUBSTÂNCIAS

A p ó s a b i o t r a n s f o r m a ç ã o m e t a b ó l i t o d o

fármaco pode:

• Manter sua atividade

• Se tornar inativo

• Se tornar ativo

• Ter sua atividade potencializada

ROTAS DE BIOTRANSFORMAÇÃO DE ALGUNS FÁRMACOS

Pró -Fármaco Fármaco Reação Metabólito

AtivoMetabólito

Inativo

AAS Hidrólise Ác. Salicílico Salicil glicurônico

Losartana Oxidação Losartana carboxilada --

Morfina Conjugação Morfina 6-glucoronídeo

Morfina 3-glucoronídeo

Ibuprofeno Oxidação -- Hidroxibuprofeno

Sinvastatina Oxidação Sinvastatina Hidroácido --

Nitroglicerina Hidrólise -- 1,2 Dinitroglicerina

Varfarina Redução -- Varfarina Álcool

VARIABILIDADE NA BIOTRANSFORMAÇÃO

I - Fatores Intrínsicos!A) Constitucionais!

- Idade!

- Etnia (polimorfismos)!

b) Condicionais!

- Doenças (ICC, hepáticas, tireóide, etc)!

!

II - Fatores Extrínsicos!

- Luminosidade!

- Oxigenação!

- Interações medicamentosas!

( indução e in ib ição enzimática)!

- Interação medicamento-nutriente!

!

PROCESSOS DE DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS

✴A depuração ocorre por excreção e

biotransformação. !

✴Alguns fármacos são excretados via bile, outros, os

voláteis por via pulmonar. No entanto, a maioria

são eliminados do organismo pela via renal, embora

a excreção possa ocorrer por mais de uma via

simultaneamente. !

ELIMINAÇÃOEm geral a el iminação é um processo de

primeira ordem caracterizado pela constante de

eliminação (Ke) que é expresso pelo inverso da

unidade de tempo (tempo-1).!

✴ É um processo significativamente influenciado por

sistemas especializados de transporte.

ELIMINAÇÃOSistemas de Transporte de Xenobióticos

– Principalmente encontrados no Fígado, Trato Digestório e Rins!

–Sistema ABC de Transportadores

» Glicoproteína-P!

» Brest Câncer Resistent Proteins!

» Multidrug Resistent Proteins!

» Outros!

DEPURAÇÃO DE 100mg DE UM FÁRMACO COM Ke de 0,1h-1 (10% por hora)

INTERVALO DE TEMPO (h)

QUANTIDADE PERDIDA DURANTE O INTERVALO

(mg)

QUANTIDADE REMANESCENTE NO

FINAL DO INTERVALO (mg)

0 - 100

0-1 10 90

1-2 9 81

2-3 8.1 72.9

3-4 7.3 63.6

4-5 6.36 58.26 Ke = 0,1h-1 representa a remoção de 10% do fármaco/h

DEPURAÇÃO/CLEARANCE (Cl)Representa o Volume de Líquido biológico, como o

plasma, do qual fármaco é totalmente removido numa

unidade de tempo. É expresso em volume por unidade

de tempo (mL/min ou L/h). !

A depuração por vários órgãos de eliminação (Rins,

Fígado, etc) é aditiva. Então o Clearance total (Cltot)

pode ser representado por:!

- Cltot = Clrim + Clhep + Cloutros

ELIMINAÇÃO RENAL

✴ É muito representativa visto que a maioria dos

fármacos são eliminados por esta rota de excreção.!

✴ Em geral ocorre por Filtração Glomerular (FG), e em

menor proporção por processo de Secreção Tubular.!

✴ É o resultado da Taxa de Filtração Glomerular +

Secreção tubular - Reabsorção.

Células mesangiais

Mácula densa

Arteríola aferente

Arteríola eferente

FILTRAÇÃO GLOMERULAR

Fármaco livreProteínaFármaco + Proteína

Bexiga

Cápsula de Bowman • Filtração de subst. de baixo PM

Túbulo proximal • Secreção de fármacos e let ro l í t icos f racos especialmente ácidos

Alça de Henle

Túbulo distal • Excreção passiva e r e a b s o r ç ã o d e fármacos apolares

NÉFRON: Processos de Excreção Renal de Fármacos

FármacoProteínaFármaco-Proteína

INTERFACE LÚMEN-INTERSTÍCIO

2K+

3Na+

Na+

H+Lúmen Interstício

SangueATP

ATPH+

HCO3-

H2CO3-

AC

CO2

H2O+

H+ HCO3-

H2CO3

CO2 + H2O

Na+

3HCO3-

ReabsorçãoSecreção

Fármaco

Bexiga

Molécula Apolar

Molécula polar

ELIMINAÇÃO HEPATOBILIAR✴ Fármacos Lipofílicos!

✴ Fármacos Hidrofílicos

ELIMINAÇÃO HEPATOBILIAR

ELIMINAÇÃO HEPATOBILIAR e CICLO ÊNTERO-HEPÁTICO

INTESTINO ! !Excreção Reabsorção

FÍGADO

Biotransformação

BILE

TransporteBiotransformação

ELIMINAÇÃO HEPATOBILIAR

VARIABILIDADE NA EXCREÇÃO

I - RELACIONADOS AO FÁRMACO ! - L igação à Prote ína s Plasmáticas!

- Partição no tecido adiposo!

!

!

!

!

II - RELACIONADOS AO ORGANISMO !

- Alterações de metabolismo!

-Alterações de Débi to cardíaco !

- Redução de função renal!

- Interações medicamentosas e nutricionais!

!

!

Exemplo: Digoxina

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Bras

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Modelo de texto de bula Digoxina® comprimidos e elixir

GDS 17 IPI 05 Página 8 de 21

O grau de ativação neuro-hormonal que ocorre em pacientes com falência cardíaca é associado à deterioração clínica e risco aumentado de morte. A digoxina reduz a ativação dos sistema nervoso simpático e do sistema renina-angiotensina, independentemente de sua ação inotrópica, e influencia favoravelmente a sobrevida. Ainda não foi esclarecido se este resultado é alcançado através de efeitos diretos inibitórios simpáticos ou pela ressensibilização do mecanismo barorreflexo.

Propriedades farmacocinéticas:

Absorção Após a administração oral, Digoxina® é absorvida no estômago e na parte superior do intestino delgado. Quando a digoxina é administrada após as refeições a taxa de absorção é retardada, mas a quantidade total de digoxina absorvida geralmente não é alterada. Entretanto, quando a refeição é rica em fibras, a quantidade absorvida de digoxina pode ser menor. Pela via oral, o início do efeito ocorre em 0,5 a 2 horas, alcançando o máximo em 2 a 6 horas. A biodisponibilidade da Digoxina® administrada por via oral, sob a forma de comprimido é de, aproximadamente, 63% e do elixir pediátrico 75%. Distribuição A distribuição inicial de Digoxina® do compartimento central para os compartimentos periféricos geralmente leva de 6 a 8 horas. A seguir, a diminuição na concentração plasmática de Digoxina® ocorre de forma mais gradual, a qual é dependente da eliminação da Digoxina® pelo corpo. O volume de distribuição é grande (Vdss = 510 L em voluntários sadios) indicando que a Digoxina® liga-se extensivamente aos tecidos corporais. As concentrações mais elevadas de Digoxina® são encontradas no coração, fígado e rim. No coração, a média é 30 vezes superior à da circulação sistêmica. Embora a concentração no músculo esquelético seja muito menor, esta não pode ser ignorada visto que o músculo esquelético representa 40 % do peso total do corpo. Aproximadamente 25% da Digoxina® plasmática encontra-se ligada às proteínas plasmáticas. Metabolismo Os principais metabólitos da digoxina são diidrodigoxina e digoxigenina. Eliminação A principal via de eliminação é a excreção renal da droga não modificada. A digoxina é um substrato para a glicoproteína-P. Por ser uma proteína de efluxo localizada na membrana apical dos enterócitos, a glicoproteína-P pode limitar a absorção da digoxina. A glicoproteína-P nos túbulos renais proximais parece ser um importante fator na eliminação renal de digoxina (veja Interações Medicamentosas). O clearance total da Digoxina® tem se mostrado estar diretamente relacionado à função renal e, desta forma, a porcentagem de eliminação diária é uma função do clearance de creatinina, o qual, por sua vez, pode ser estimado pela creatinina sérica. Foram encontrados valores de 193 ± 25 mL/min e 152 ± 24 mL/min para os clearance total e renal da digoxina, respectivamente, em uma população controle saudável Em um pequeno percentual de indivíduos, a Digoxina® administrada por via oral é convertida em produtos de redução cardio-inativos (produtos de redução da Digoxina® ou PRDs), através de colônias de bactérias do trato gastrintestinal. Nestes indivíduos, mais de 40% da dose pode ser excretada como PRDs na urina. O clearance renal encontrado para os dois metabólitos principais, diidrodigoxina e digoxigenina foi de 79r13 mL/min e 100 r 26 mL/min respectivamente. Na maioria dos casos, entretanto, a principal via de eliminação da digoxina é a excreção renal da droga inalterada. A meia-vida de eliminação terminal da digoxina em pacientes com função renal normal é de 30 a 40 horas. Considerando que há uma maior quantidade da droga ligada aos tecidos do que na circulação, a Digoxina® não é removida do corpo de modo eficaz durante circulação extra-corpórea. Além disto, apenas cerca de 3% da dose de Digoxina® é removida do corpo durante 5 horas de hemodiálise. Neonatos e crianças acima de 10 anos de idade O clearance renal da Digoxina® é menor em recém-nascidos, sendo necessário ajustes de dosagem. Isto é especialmente importante em bebês prematuros, visto que o clearance renal reflete a maturidade da função renal. O clearance da Digoxina® é de 65,6 ± 30 mL/min/1,73m2, aos 3 meses, comparado com somente 32 ± 7 mL/min/1,73m2, para recém-nascidos com uma semana de vida. No período logo após o nascimento, crianças geralmente necessitam de doses proporcionalmente maiores do que os adultos, com base no peso corporal e na área de superfície corporal.

Exemplo: Digoxina

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Modelo de texto de bula Digoxina® comprimidos e elixir

GDS 17 IPI 05 Página 8 de 21

O grau de ativação neuro-hormonal que ocorre em pacientes com falência cardíaca é associado à deterioração clínica e risco aumentado de morte. A digoxina reduz a ativação dos sistema nervoso simpático e do sistema renina-angiotensina, independentemente de sua ação inotrópica, e influencia favoravelmente a sobrevida. Ainda não foi esclarecido se este resultado é alcançado através de efeitos diretos inibitórios simpáticos ou pela ressensibilização do mecanismo barorreflexo.

Propriedades farmacocinéticas:

Absorção Após a administração oral, Digoxina® é absorvida no estômago e na parte superior do intestino delgado. Quando a digoxina é administrada após as refeições a taxa de absorção é retardada, mas a quantidade total de digoxina absorvida geralmente não é alterada. Entretanto, quando a refeição é rica em fibras, a quantidade absorvida de digoxina pode ser menor. Pela via oral, o início do efeito ocorre em 0,5 a 2 horas, alcançando o máximo em 2 a 6 horas. A biodisponibilidade da Digoxina® administrada por via oral, sob a forma de comprimido é de, aproximadamente, 63% e do elixir pediátrico 75%. Distribuição A distribuição inicial de Digoxina® do compartimento central para os compartimentos periféricos geralmente leva de 6 a 8 horas. A seguir, a diminuição na concentração plasmática de Digoxina® ocorre de forma mais gradual, a qual é dependente da eliminação da Digoxina® pelo corpo. O volume de distribuição é grande (Vdss = 510 L em voluntários sadios) indicando que a Digoxina® liga-se extensivamente aos tecidos corporais. As concentrações mais elevadas de Digoxina® são encontradas no coração, fígado e rim. No coração, a média é 30 vezes superior à da circulação sistêmica. Embora a concentração no músculo esquelético seja muito menor, esta não pode ser ignorada visto que o músculo esquelético representa 40 % do peso total do corpo. Aproximadamente 25% da Digoxina® plasmática encontra-se ligada às proteínas plasmáticas. Metabolismo Os principais metabólitos da digoxina são diidrodigoxina e digoxigenina. Eliminação A principal via de eliminação é a excreção renal da droga não modificada. A digoxina é um substrato para a glicoproteína-P. Por ser uma proteína de efluxo localizada na membrana apical dos enterócitos, a glicoproteína-P pode limitar a absorção da digoxina. A glicoproteína-P nos túbulos renais proximais parece ser um importante fator na eliminação renal de digoxina (veja Interações Medicamentosas). O clearance total da Digoxina® tem se mostrado estar diretamente relacionado à função renal e, desta forma, a porcentagem de eliminação diária é uma função do clearance de creatinina, o qual, por sua vez, pode ser estimado pela creatinina sérica. Foram encontrados valores de 193 ± 25 mL/min e 152 ± 24 mL/min para os clearance total e renal da digoxina, respectivamente, em uma população controle saudável Em um pequeno percentual de indivíduos, a Digoxina® administrada por via oral é convertida em produtos de redução cardio-inativos (produtos de redução da Digoxina® ou PRDs), através de colônias de bactérias do trato gastrintestinal. Nestes indivíduos, mais de 40% da dose pode ser excretada como PRDs na urina. O clearance renal encontrado para os dois metabólitos principais, diidrodigoxina e digoxigenina foi de 79r13 mL/min e 100 r 26 mL/min respectivamente. Na maioria dos casos, entretanto, a principal via de eliminação da digoxina é a excreção renal da droga inalterada. A meia-vida de eliminação terminal da digoxina em pacientes com função renal normal é de 30 a 40 horas. Considerando que há uma maior quantidade da droga ligada aos tecidos do que na circulação, a Digoxina® não é removida do corpo de modo eficaz durante circulação extra-corpórea. Além disto, apenas cerca de 3% da dose de Digoxina® é removida do corpo durante 5 horas de hemodiálise. Neonatos e crianças acima de 10 anos de idade O clearance renal da Digoxina® é menor em recém-nascidos, sendo necessário ajustes de dosagem. Isto é especialmente importante em bebês prematuros, visto que o clearance renal reflete a maturidade da função renal. O clearance da Digoxina® é de 65,6 ± 30 mL/min/1,73m2, aos 3 meses, comparado com somente 32 ± 7 mL/min/1,73m2, para recém-nascidos com uma semana de vida. No período logo após o nascimento, crianças geralmente necessitam de doses proporcionalmente maiores do que os adultos, com base no peso corporal e na área de superfície corporal.

VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO APARENTE!!Vd = = Dose da droga (mg)

Concentração plasmática no equilibrio (mg/ml)

Um valor de Vd < 5 L ⇒ a droga está retida dentro do

compartimento vascular. Um valor de Vd < 15 L ⇒ a droga está

restrita ao compartimento extracelular, enquanto (Vd > 15 L) ⇒

distribuição fármaco está concentrando em tecidos.

VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO APARENTE

Volumes compartimentos fluidos do corpo para um homem de 70 kg: Total (42 L), intracelular (28 L) + extracelular (14L) Extracelular = plasma = 4 L + intersticial 10L.

Um valor de Vd < 5 L ⇒ a droga está retida dentro do

compartimento vascular. Um valor de Vd < 15 L ⇒ a droga está

restrita ao compartimento extracelular, enquanto (Vd > 15 L) ⇒

distribuição fármaco está concentrando em tecidos.

VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO NO ESTADO DE EQUILÍBRIO (Vss)

!

Vdss = Vc + Vt onde,

Vc = volume de distribuição no compartimento central e,

Vt = volume do fármaco nos compartimento tecidual.

MEIA VIDA E ELIMINAÇÃO

MEIA VIDA DE ELIMINAÇÃO (t1/2)• Representa o tempo necessário para a

concentração plasmática do fármaco ser reduzida em 50%.

• A eliminação numa fração constante –ke = 0,693/t1/2

–Exemplo • Ke = 0,02 min-1, ou seja, 2% do fármaco é eliminado/min.

–T1/2 = 0,693/Ke

–T1/2 = 0,693 x Vdss / Cl

MEIA VIDA DE ELIMINAÇÃO (t1/2)• Exemplo: Fármaco Digoxina:

–Vdss = 510 litros (ou 510.000 mL) –Clearance = 193mL/min

• Fórmulas: –T1/2 = 0,693 / Ke

–T1/2 = 0,693 x Vdss / Cl • Cálculo:

–T1/2 = 0,693 x 510.000 (mL) / 193 (mL/min) –T1/2 = 0,693 x 2642,48 min (ou 44,04h) –T1/2 = 30,52h

CLEARANCE

• Corresponde a taxa de eliminação por todas

as vias, mas por questões de praticidade é

normalizada para a via renal.

• (Cl) = Vd x Ke = Vd x 0.693/ t 1/2

• (Cl) = taxa Eliminação / C

• (Cl) = Dose / ASC