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FARMACOLOGIA
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Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda 1
Antagonistas dopaminérgicos
Los fármacos neurolépticos son antagonistas selectivos de los receptores D2.Los neurolépticos clásicos pertenecen alguna de las siguientes familias:
Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda 2
Usado como antihelmíntico, los primeros fármacos derivado de este sistema heterocíclico, encontraron utilidad como antihistamínicos.
Ejemplo prometazina (efecto secundario sedante). Este efecto paso a ser el dominante en la clorpromazina. Este es prototipo de los neurolépticos de estructura
fenotiazínica, que se derivan de la farmacomodulación de la prometazina
Fenotiazinas
Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda 3
6
9
7
8
S5
NH10
3
2
4
1
Fenotiazina (antihelmíntico)
Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda 4
N
N
R R
Etilendiaminas (antihistamínicos)
Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda 5
¿Indicar en la siguiente estructura de la prometazina si todo esta correcto ?
Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda 6
S
N
CH3
CH3CH3
Prometazina (antihistamínicos con efectos sedantes)N
Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda 7
S
ClN
N
CH3
CH3
Clorpromazina (prototipo de los neurolépticos)
Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda 8
Este ejemplo es demostrativo de la farmacomodulación, estructuralmente relacionadas entre si, pero diferente utilidad terapéutica.
¿Que es la farmacomodulación de un ejemplo?
Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda 9
I) Un grupo funcional o heteroátomo atrayente de electrones en la posición 2 del núcleo de fenotiazina
Relación estructura -actividad
S
ClN
N
CH3
CH3
Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda 10
Una cadena lateral de tres átomos de carbono, o una distancia equivalente, entre los átomos de nitrógeno. Según la naturaleza de esta cadena se distinguen familias de fenotiazinas.
Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda 11
S
N
R
X
Derivadas de alquilaminas
-H2C CH CH2 N
R1
CH3
CH3
-H
Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda 12
S
N
R
X
Derivadas de alquilpiperidina
-Cl-S-alquilo
-CF3
N
CH3
-H2C
Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda 13
S
N
R
X
Derivadas de alquilpiperidina
-CO-alquilo
Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda 14
S
N
R
X
Derivadas de alquilpiperazina
NN-H2C-H2C-H2C R1
-SO2-N(CH3)2
Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda 15
¿En la siguiente estructura indicar la relación estructura actividad para su efecto neuroléptico ?
Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda 16
Se derivan de la farmacomodulación de las fenotiazinas, en la que le átomo de nitrógeno del anillo se cambia por un grupo metilideno, es esencial un sustituyente atrayente de electrones en la posición 2 del sistema heterocíclico
Tioxantenos
5
8
6
7
S10
9
3
2
4
1
R
X
Z
S
X
R
E
Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda 17
La presencia del doble enlace da lugar a isómeros geométricos Z y E, los Z los mas activos como los neurolépticos. Al igual que en las fenotiazinas, la cadena lateral puede ser alquilamina terciaria, de tipo alquilpiperidínico o de tipo alquilpiperazínico, conservándose la distancia optima de tres átomos de carbono entre el sistema cíclico y el átomo de nitrógeno de cadena lateral.
Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda 18
S
Cl
N
CH3
CH3
S
CF3
N
OH
cloroprotixeno flupentizol
Neurolépticos derivados del tioxanteno
Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda 19
El desarrollo esta orientadas hacia la potenciación de los efectos analgésicos de la petidina
Butirofenonas
N COOCH2CH3
CH3
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En los análogos de norpetidina se observo que los derivados de butirofenonas presentaba un perfil farmacológico semejante a la clorpromazina
NCOOCH2CH3
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F
OH
N
O
R
Neurolépticos
Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda 22
F
R1
NR2
O
Estructura general
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Presentan un átomo de flúor en posición para del anillo bencénico
La agrupación butirofenona es imprescindible para la acción neuroléptica. El acortamiento (propiofenonas) o el alargamiento (valerofenonas) de la cadena conduce a una perdida notable de la actividad neuroléptica. Sin embargo cambios mas profundos que conducen a la difenilbutilpiperadinas (apartado d) conducen a neurolépticos de utilidad terapéutica.
Relación estructura actividad
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¿Cual seria la estructura de una propiofenona?
Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda 25
La presencia de un grupo amino terciario en el extremo de la agrupación de butirofenonas es esencial para la acción neuroléptica. Este átomo de nitrógeno puede formar parte de un sistema de piperidina, tetrahidropiridina o piperazina, sustituido en posición 4.
Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda 26
O
N
F
OH
Cl
Butirofenonas mas utilizadasHaloperidol
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O
N
F
OH
CH3
MOPERONA
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O
N
F
OH
CF3
trifluoperidol
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¿En el droperidol hacer un análisis de relación estructura actividad ?
Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda 30
F
N
O N
NH
O
Espiperona (ejercicio)
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Provienen de la farmacomodulación de las butirofenonas y se usan en la esquizofrenia, se caracterizan por presentar un grupo bis-(p-fluorofenil) metilo en vez de la agrupación fenona. El resto de la molécula es idéntico.
difenilbutilpiperidinas
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F
N
N
NH
O
F
fluspirileno
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¿En el pimozida hacer un análisis de relación estructura actividad ?
N
NH
O
F
N
F
Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda 34
F
N
F
OH
CF3Cl
Penfluridol (ejercicio)
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Provienen de la farmacomodulación de anestésicos locales. En concreto , la ortometoxiprocainamida, además de su acción anestésica local, tenia acción antiemética.
Orto-metoxibenzamidas (ortopramidas)
NH
OCH3O
NH2
N
CH3
CH3
procaina
procainamida
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Actúa sobre los receptores D2 del “gatillo quimiorreceptor” inductor del vomito, la aplicación mas frecuente es por su efecto procinético.
El clebopride es otra ortopropamida que muestra ambos efectos.
Metoclopramida (antiemetico)
NH
OCH3O
N
CH3
CH3
ClNH2
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NH
OCH3O
NH2
Cl
N
Clebopride (relación estructura actividad)
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cisaprida
Ortopramidas procineticas
NH
OCH3O
NH2
Cl
N
CH3O
O
F
Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda 39
NH
OCH3O
NH2
NO2
NCH3
CH3
cinitaprida
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sulpirida
Ortopramidas neurolépticas
NH
OCH3O
N
CH3
SO2NH2
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NH
OCH3O
N
CH3
SO2CH3
CH3
tiaprida
Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda 42
Es muy importante el enlace de hidrogeno intramolecular en la acción farmacológica. Se ha podido establecer que hay un enlace de hidrogeno intramolecular entre el NH de la benzamida y el átomo de oxigeno del grupo metoxilo.
Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda 43
N
CH3O
H
R1
R
N
H-
O+
CH3
R1
OR
Enlace de hidrogeno intramolecular en las ortopramidas: sistema de seis eslabones (esencial)
Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda 44
NH
CH3O
O
R1
R
N
H-
O+
CH3
R1O
R
Sistema de cinco eslabones inactivos
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Presentan un perfil farmacologico muy complejo. Son tambien anticolinergicos, antiserotoninérgicos, antihistamínicos y bloqueadores ganglionares. Si atendemos la naturaleza del hetero atomo X. se puede encontrar:
Dibenzoheteroazepinas
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X
N
Cl
N
N
CH3
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clozapina
dibenzodiazepinas
NH
N
Cl
N
N
CH3
benzodiazepina
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NH
N
N
N
CH3
S CH3
Olanzapina (tienobenzodiazepina)
Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda 49
loxapina
dibenzoxazepinas
O
N
Cl
N
N
CH3
Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda 50
clotiapina
Dibenzotiazepina (hacer la relación estructura actividad)
S
N
Cl
N
N
CH3
Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda 51
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