An!Overview!of!35delG!Muta5on!! Distribu5on!Across!Europe! · No. Thecarrierfrequencyof35delG...

 Luminița Rădulescu,  Cris'an  Mârțu,  Dan  Mârțu,  Gabriela  Damean,  

Sebas'an  Cozma    

University  of  Medicine  and  Pharmacy  ”Gr.T.Popa”  Iași    ENT  Clinic,  Rehabilita'on  Hospital  Iași  /  ROMANIA  

An  Overview  of  35delG  Muta5on    Distribu5on  Across  Europe  

An  Overview  of  35delG  Muta5on    Distribu5on  Across  Europe  

Hearing    loss  is  the  most  frequent  congenital  sensory  impairment  affecting  1  in  650  newborns.    Mehl  and  Thomson  2002    

The  cause  of  deafness  is  gene?c  in  60%  of  congenital  sensorineural  hearing  loss.    

An  Overview  of  35delG  Muta5on    Distribu5on  Across  Europe  

Autosomal  recessive  non-­‐syndromic  hearing  loss  (ARNSHL)  accounts  for  the  majority  (70-­‐80%)  of  the  gene?c  forms  of  deafness.    

Although  near  70  loci  were  described  for  ARNSHL,  a  single  locus  –  DFNB1  (GJB2)  is  responsible  for    the  most  of  the  autosomal  recessive  forms  of  deafness.    

There  were  described  more  than  100  pathogenic  muta?ons  in  GJB2  gene.  (del  Cas?llo,  2012)    

An  Overview  of  35delG  Muta5on    Distribu5on  Across  Europe  

The  freguency  of  a  certain  type  of  muta5on  in  GJB2  gene  appear  to  be  associated  with  the  ethnicity.    THE  MOST  FREQUENT  MUTATIONS  IN  THE  GJB2  GENE  RELATED  TO  THE  ETHNICITY  ARE:    • 35delG  -­‐  in  the  Caucasian  popula?on  (Denoyelle,  1997;  Kelley  ,  1998)  

• c.235delC  -­‐  in  East  Asia  (  Abe,2000;  Yan,  2003)  

• c.71G  >A  -­‐  in  India  (RamShankar,2003)  

• c.167delT  –  in  Jews  (Morell,1998)      

An  Overview  of  35delG  Muta5on    Distribu5on  Across  Europe  

The  carrier  frequency  of  35delG  is  different  among  European  popula?ons.  

An  Overview  of  35delG  Muta5on    Distribu5on  Across  Europe      

PubMed  search  for  papers  from  1998  un5l  2012  -­‐  regarding  35delG  carriers.  

-­‐  Methods  -­‐    

SELECTION  CRITERIA    

                                       FORTY  SIX  ARTICLES  WERE  SELECTED  

1.   English  papers;  

2.   The  gene?c  tests  were  performed  on    healthy  individuals  from  European  countries;  

Bibliography   The  carrier  frequency  of  35delG  muta5on   Number  of    tested    subjects   Number  of  carriers   Country  Gasparini,  2000   0   119   0   UK  Hall  A,  2012   1,36   9202   125   UK  

    1,34   9321   125   UK  Dragomir  C   3,14   350   11   RO  Farcas  M   3,66   300   11   RO  

    3,38   650   22   ROMANIA  Gasparini,  2000/Teek,  2010   4,5   1111   50   ESTONIA  

Kokotas  H,  2008   3,5   Grecia  Antoniadi,  1999   3,54   395   14   Grecia  Gasparini,  2000   3   400   12   Grecia  

    3,27   795   26   GRECIA  Neocleous  V,  2006   2,5   405   10   Cipru/greci  Sansović  I,  2005   1,5   342       Croa5a  Gasparini,  2000   0,5   200   1   Franta  Denoyelle,  1999   0   68   0   Franta  Mercier,  2005   3,26   644   21   Franta  Marseilles  Gasparini,  2000   1,04   96   1   Franta  Briaany  Mercier  G,  2005   1,88   1584   30   Franta  

    2,04   2592   53   FRANTA  Lucoae  G,  2005   1,9   Europa  Bors  ,  2001   1,16   173   2   Ungaria  Bors  A,    2004   0,6   163   1   Ungaria  Toth,  2004   4,8   500   24   Ungaria  

    3,22   836   27   UNGARIA  Gasparini,  2000   0,52   190   1   Belgia  Storm  K,  1999   2,5   360   9   Belgia  

    1,82   550   10   BELGIA  Gasparini,  2000   0,64   157   1   Bulgaria  Gasparini,  2000   2,1   195   4   Cehia  Gasparini,  2000   2,1   95   2   Danemarca  Kupka,  2002   1,6   376   6   Germania  

Gasparini,  2000   2   200   4   Germania       1,73   576   10   GERMANIA  

Gasparini,  2000   3,45   116   4   Italia  Sardinia  Estvill,  1998   3,92   150   6   Italia  

Denoyelle,  1999   4   150   6   Italia  Lucoae  G,  2005   2,96   101   3   Italia  Sicilia  Gasparini,  2000   3,14   255   8   Italia  

    3,5   772   27   ITALIA  Janecke  et  al.,  2002   0,91   110   1   Austria  

Frei,  2000   1,7   120   2   Austria  E       1,3   230   3   AUSTRIA  

Lopponen,  2003   1,28   313   4   Finlanda  Gasparini,  2000   2,78   144   4   Malta  

Heders5erna,  2005   1,67   1501   25   Suedia  Heders5erna,  2005   1,09   551   6   Suedia  N  

    1,51   2052   31   SUEDIA  Gasparini,  2000   0,52   190   1   Norvegia  Gasparini,  2000   2,2   89   2   Olanda  

Wiszniewski,  2001   2   150   3   Polonia  Gasparini,  2000   2,23   179   4   Portugalia  Anichkina,  2001   2,14   560   12   Rusia  Gasparini,  2000   0,55   182   1   Slovenia  Gasparini,  2000   2,5   200   5   Spania  Gasparini,  2000   2,31   130   3   Spania  

    2,42   330   8   SPANIA  Gurtler,  2003   2   50   1   Elve5a  Uyguner,  2001   0,84   359   3   Turcia  Tekin,  2001   1,78   674   12   Turcia  

Gasparini,  2000   2,7   150   4   Turcia  Uyguner,  2001   1,17   429   5   Turcia  

    1,49   1612   24   TURCIA  Danilenko,  2012   5,7   757   43   Belarus  Dzhemileva,  2011   6,2   97   6   Belarus  

    5,73   854   49   BELARUS  Dzhemileva,  2011   3,3   90   3   Ucraina  

35de

lG    M

uta5

on  Across    

Europe

           -­‐  Results  -­‐  

25422  healthy  persons  517  carriers  

An  Overview  of  35delG  Muta5on    Distribu5on  Across  Europe  

-­‐  Results  -­‐  

COLLECTED  DATA    29  EUROPEAN  COUNTRIES    

No.  The  carrier  frequency  of  35delG  

muta5on   Number  of    tested    subjects   Number  of  carriers   Country  

1   1,3   230   3   AUSTRIA  2   5,73   854   49   BELARUS  3   1,82   550   10   BELGIUM  4   0,64   157   1   BULGARIA  5   2,1   195   4   CZECH  REPUBLIC  6   2,5   405   10   CYPRUS/GRECI  7   1,5   342       CROATIA  8   2,1   95   2   DENMARK  9   2   50   1   SWITZERLAND  10   4,5   1111   50   ESTONIA  11   1,28   313   4   FINLANDA  12   2,04   2592   53   FRANCE  13   1,73   576   10   GERMANY  14   3,27   795   26   GREECE  15   3,5   772   27   ITALY  16   2,78   144   4   MALTA  17   0,52   190   1   NORWAY  18   2,2   89   2   OLANDA  19   2   150   3   POLONIA  20   2,23   179   4   PORTUGALIA  21   3,38   650   22   ROMANIA  22   2,14   560   12   RUSIA  23   0,55   182   1   SLOVENIA  24   2,42   330   8   SPANIA  25   1,51   2052   31   SUEDIA  26   1,49   1612   24   TURCIA  27   3,3   90   3   UCRAINA  28   1,34   9321   125   UK  29   3,22   836   27   UNGARIA  

25422   517   TOTAL  

35de

lG  M

uta5

on  Across  

 Europ

e  -­‐  R

esults  -­‐  

An  Overview  of  35delG  Muta5on    Distribu5on  Across  Europe  

Like  previous  authors  (papers  published  un?l  2009)  we  found:    

•  The  highest  carrier  frequency  was  found  in  Greece  (3.27%)  and  Italy  (3.5%),  and  even  much  higher  than  in  southern  Europe  in  Estonia  (4.5).  

 •  Lower  carrier  rates  were  located  in  northern  Europe  (Norway  

–  0.52%),  but  also  in  Slovenia  (0.55%)  and  Bulgaria  (0.64%).  

35de

lG  M

uta5

on    A

cross    

Europe

 -­‐  R

esults  -­‐  

An  Overview  of  35delG  Muta5on    Distribu5on  Across  Europe  

-­‐  Results  -­‐  Meta-­‐analysis  of  GJB2  muta5on  35delG  frequencies  in  Europe.  Lucoae  G,  Mercier  G.  Genet  Test.  2001  Summer;5(2):149-­‐52    The  35delG  muta5on  in  the  connexin  26  gene  (GJB2)  associated  with  congenital  deafness:  European  carrier  frequencies  and  evidence  for  its  origin  in  ancient  Greece.  Lucoae  G,  Diéterlen  F.  Genet  Test.  2005  Spring;9(1):20-­‐5.  Sta5s5cal  study  of  35delG  muta5on  of  GJB2  gene:  a  meta-­‐analysis  of  carrier  frequency.  Mahdieh  N,  Rabbani  B.Int  J  Audiol.  2009;48(6):363-­‐70.  Review  

”...the  average  35delG  carrier  frequency  is  highest  in  southern  Europe  ...    The  south-­‐to-­‐north  European  gradient  in  the  carrier  frequency  of  35delG  was  

confirmed...”  

An  Overview  of  35delG  Muta5on    Distribu5on  Across  Europe  

-­‐  Results  -­‐  

!ESTONIA    

”was  a  small  country  and  consanguine  

marriage  was  prevalent”  

Sta5s5cal  study  of  35delG  muta5on  of  GJB2  gene:  a  meta-­‐analysis  of  carrier  frequency.  Mahdieh  N,  Rabbani  B.  Int  J  Audiol.  2009;48(6):363-­‐70.  Review  

An  Overview  of  35delG  Muta5on    Distribu5on  Across  Europe  

-­‐  Results  -­‐  

!ESTONIA    

When  Estonia  is  removed  from  the  analysis,  and  so  the  

sta5s5cal  difference  in  carrier  frequency  between  south  and  

north  of  Europe  appears  significant.  

Meta-­‐analysis  of  GJB2  muta5on  35delG  frequencies  in  Europe.  Lucoae  G,  Mercier  G.  Genet  Test.  2001  Summer;5(2):149-­‐52    

•  Prenatal  screening  for  the  35delG  GJB2,  del  (GJB6-­‐D13S1830),  and  del  (GJB6-­‐D13S1854)  muta'ons  in  the  Romanian  popula'on.  Dragomir  C  and  colab.  Genet  Test  Mol  Biomarkers.  2011  Nov;15(11):749-­‐53.  

 •  Carrier  frequency  of  GJB2  gene  muta'ons  c.35delG,  c.235delC  and  c.

167delT  among  the  popula'ons  of  Eurasia.  Dzhemileva  LU  and  colab.  J  Hum  Genet.  2010  Nov;55(11):749-­‐54.    

•  Spectrum  of  gene'c  changes  in  pa'ents  with  non-­‐syndromic  hearing  impairment  and  extremely  high  carrier  frequency  of  35delG  GJB2  muta'on  in  Belarus.  Danilenko  N  and  colab.  PLoS  One.  2012;7(5).  

An  Overview  of  35delG  Muta5on    Distribu5on  Across  Europe  

These  studies  have  reported  a  considerable  higher  35delG  carrier  frequency  for  eastern  Europe:    

•  Ukraine  3.3%  

•  Romania  3.38%  

•  Belarus  5.73%  

An  Overview  of  35delG  Muta5on    Distribu5on  Across  Europe  

 An  Overview  of  35delG  Muta5on    

Distribu5on  Across  Europe  

 When      

Ukraine  (3.3%),  Romania  (3.38%)  and  Belarus  (5.73%)    join  

Estonia  (4.5%)    

and  compare  with    

Germany,  Austria,  Belgium,  UK  etc                        (1.73%)  (1.3%)  (1.82)          (1.34)  

the  est  to  west  gradient  of  35delG  muta?on  becomes  obvious.  

An  Overview  of  35delG  Muta5on    Distribu5on  Across  Europe  

There  are  two  main  theories  that  try  to  explain  the  high  frequence  of  35delG  muta?on  in  some  areas:  

 1.   the  presence  of  a  muta?onal  hot  spot  within  GJB2;  

2.   the  common  founder  theory;    

An  Overview  of  35delG  Muta5on    Distribu5on  Across  Europe  

 -­‐  Conclusion  -­‐  

OUR STUDY: •  confirms once more the South-to-North gradient in

the carrier frequency of 35delG in Europe;

•  brings in the attention the East part of the Europe where was found a rate of mutation at least similar with that found in the South;

•  suggests also an East-to-West European gradient;

An  Overview  of  35delG  Muta5on    Distribu5on  Across  Europe  

 -­‐  Conclusion  -­‐  

A  common  founder  for  the  35delG  GJB2  gene  muta5on  in  connexin  26  hearing  impairment  L  Van  Laer  and  colab.  J  Med  Genet.  2001  August;  38(8):  515–518.      

”The reason for the high frequency of 35delG remains to be elucidated.”