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Anforderungen der Fraktionierer an
Lagerung und Transportbedingungen
von Plasma zur Fraktionierung
Fortbildungsveranstaltung
Arbeitsgemeinschaft Plasmapherese e.V.
23. November 2013
23.11.2013 Svenja Barckhausen, Biotest AG, Plasma
Procurement 0
Weshalb sind die Lagerungs- und
Transportbedingungen wichtig für den
Fraktionierer?
Was macht der Fraktionierer mit dem
Plasma?
Worauf ist zu achten?
23.11.2013 Svenja Barckhausen, Biotest AG, Plasma
Procurement 1
07.09.2013 Svenja Barckhausen, 2
...Wasser, Proteine und Ionen
... der flüssige Teil von Blut
Plasma ist..
Plasma Arten
07.09.2013 Svenja Barckhausen, 3
Vollblut - Recovered Plasma
... wird von Blutspendern gesammelt.
Der Spender spendet freiwillig ein Teil seines Blutes.
Danach wird der Blutbeutel zentrifugiert und dabei wird das
Plasma und die Erytrozyten separiert. Das Plasma wird aus
dem Beutel in einen Plasmabeutel gepresst.
Grundsätzlich werden zwei Arten von Plasma
nach Gewinnung unterschieden:
Plasma Arten
07.09.2013 Svenja Barckhausen, 4
.. wird von freiwilligen Apherese Spender gesammelt. Das kann in Form
einer Plasmapherese - reine Plasma Spende oder einer Thrombozytapherese - stattfinden.
Spezielle Pheresemaschinen erlauben die Spende von Plasma. Zunächst wird dem Spender Blut entnommen, dieses wird in der Maschine zentrifugiert und das Plasma von den Erythrozyten separiert. Der
Spender bekommt seine Erytrozyten zurück - durch die selbe Nadel. Die Maschine führt das Plasma in einen Plasmabeutel oder eine
Plasmaflasche über.
Apherese Plasma- Source Plasma
Ca. 75 % des weltweiten
Plasmaaufkommens wird
durch Plasmapherese
gewonnen.
Plasma Arten nach Zweck
23.11.2013 Svenja Barckhausen, Biotest AG, Plasma
Procurement 5
Plasma zur Fraktionierung – wird gesammelt für die Fraktionierindustrie - aus Recovered oder Source Plasma
Transfusionsplasma (Arzneimittel) – Recovered oder Source Plasma Plasma,vorgesehen
zur direkten Transfusion am Menschen,
Transfusionsplasma muss im Gegensatz zu Plasma zur Fraktionierung bereits 6 – 8 h nach Entnahme
oder Trennung eingefroren und bei -30°C gelagert werden.
Quarantäne Plasma (Arzneimittel) – Transfusionsplasma, das nicht transfundiert werden darf,
der Spender kam kein zweites Mal innerhalb von 6 Monaten, Recovered und Source Plasma. Die
Blutspendeeinrichtung reklassifiziert Transfusionsplasma nach Ablauf der gesetzlichen
Quarantänefrist zu Plasma zur Fraktionierung.
Plasma Proteine
07.09.2013 Svenja Barckhausen, 6
Plasma Proteine können durch industrielle Verfahren aus dem Plasma
fraktioniert werden z.B. Alkohol-Kälte Verfahren.
Sogenannte Fraktionen oder Pasten nutzt der Fraktionierer als Wirkstoff
für die Herstellung von Plasmaderivaten (plasma derived medicinal
products):
Kryopräzipitat zur Herstellung von Faktor VIII Konzentrat HAEMOCTIN®
Fraktion/ Paste III zur Herstellung von Immunglobulinen PENTAGLOBIN®
Fraktion/ Paste II zur Herstellung von Immunglobulinen INTRATECT®
Fraktion/ Paste V zur Herstellung von Human Albumin ALBIOMIN ®
und mehr – je nach Registrierung der Fraktionierer.
Market driver Immunglobuline (IVIG)
Der Verkauf von IVIG macht 40 – 50 % des Plasmaderivaten Marktes aus.
23.11.2013 Svenja Barckhausen, Biotest AG, Plasma
Procurement 7
Verhältnisanteile der wichtigsten
Fraktionen pro Liter Plasma. Das für den
Fraktionierer wichtigste Protein ist mit 3 –
4 g in jedem Liter Plasma.
Die Ausbeute und Qualität wird durch die
Fraktionierung und das eingesetzte
Plasma beeinflusst.
23.11.2013 Svenja Barckhausen, Biotest AG, Plasma
Procurement 8
Für den Fraktionierer ist Plasma...
... gefrorenes Plasma humanen Ursprungs. Plasma ist der flüssige Teil von
freiwillig gespendetem Vollblut nach der Separation zellulärer Bestandteile
aufgefangen in Behältnissen, die Antikoagulantien enthalten ("Recovered
Plasma"), oder es wurde durch automatische Apherese gewonnen ("Source
Plasma"), vorgesehen für die Verwendung zur Herstellung von Plasmaderivaten.
Das Plasma wird spätestens 24 Stunden nach Entnahme eingefroren und erreicht
dabei innerhalb von 12 Stunden nach dem Einlegen in das Gefriergerät eine
Kerntemperatur von
-25°C.
Die Bedeutung der Lager- und Transportbedingungen für den Fraktionierer
liegt im gefroren Zustand des Plasma und der Sensibilität der Pasten.
Anforderungen Lager- und Transportbedingungen
an Plasma zur Fraktionierung
23.11.2013 Svenja Barckhausen, Biotest AG, Plasma
Procurement 9
Regelungen dazu in: Ph. Eur., EU-GMP, EU-GDP, EU-GSP, EU Blood
Directive 2002/98/EG, 2004/33/EG Technische Anforderungen für Blut und
Blutbestandteilen, WHO guides, EDQM guide on blood products,
Transfusionsgesetz, Richtlinien der Bundesärztekammer, AMG, AMWHV.
Details vereinbart der Fraktionierer mit dem Plasmalieferanten in
Liefer- und Qualitätsvereinbarungen.
EU Fraktionierer Ph. Eur. 01/2014:0853 Monographie (* labile Proteine)
USA CFR Title 21 Sec. 640.34
Plasma, dass in der EU fraktioniert wird, muss den Anforderung der Ph. Eur . entsprechen.
PzF Einfrieren innerhalb 24h dabei muss Kern innerhalb von 12h bei -25 C sein. Lagerung: -20C
Plasma < =-18 C innerhalb 6h Fresh Frozen Plasma < = -18 C innerhalb 8h Liquid Plasma 1- 6 C innerhalb 4h
23.11.2013 Svenja Barckhausen, Biotest AG, Plasma
Procurement 10
European Pharmacopopeia 8.0
Human Plasma for Fractionation
European Pharmacopopeia 8.0
Human Plasma for Fractionation
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Procurement 11
Der Fraktionierer wählt welche Anforderung auf seine Produkte
Anwendung findet und vereinbart die Anforderung mit dem Lieferanten:
GxP für Plasma?
23.11.2013 Svenja Barckhausen, Biotest AG, Plasma
Procurement 12
Plasma wird zur Herstellung von Plasmaderivaten verwendet. Folgende
Anforderungen finden an die Logistikbereiche Anwendung:
GMP – Gute Herstellungspraxis
GSP – Gute Lagerungspraxis
GTP – Gute Transportpraxis
GDP – Gute Distributionspraxis
Zu finden in: EU Richtlinien, insbesondere EU GMP Leitfaden und AMG
§67 (1), 64 (1), AMWHV
USA: CFR 21 und USP 10 79 Good Storage & Distribution Practice
International: PIC, ICH, WHO
§ 7(5) AMWHV – Lagerung und Transport
Die Verfahren für die Lagerung und Transport sind schriftlich festzulegen,
soweit sie einen Einfluss auf die Qualität der Ausgangsstoffe und
Zwischenprodukte für die Arzneimittelherstellung oder für Arzneimittel
haben können.
Lagerung
23.11.2013 Svenja Barckhausen, Biotest AG, Plasma
Procurement 13
• Kühlgeräte (Größe, Anzahl, Walk-in, Schockgefriergeräte...)
• Einfrierung (Zeit und Temperatur)
• Lagerung (Temperaturmapping und Überwachung)
• Qualifizierung der Kühlgeräte AMWHV § 5 und EG GMP
Eignung für Zweck und Produktqualität
• Einfriervalidierung
• Kalibrierung der Kühlgeräte
• max. Lagerdauer bestimmt Fraktionierer durch vereinbarte
Restlaufzeit bei Anlieferung.
Gerätequalifizierung und Einfriervalidierung
23.11.2013 Svenja Barckhausen, Biotest AG, Plasma
Procurement 14
• im laufenden Betrieb (NaCl-Dummyflaschen) den Temperaturverlauf
messen).
• Qualifizierungs- und Validierungs-Plan entsprechend EU Kriterien
• wo genau wird in der Tiefkühlzelle das Plasma zum Einfrieren hingestellt?
Temperatur Mapping, unterschiedliche Regalhöhe bei 75 % und 95 % sowie
leerer TK
• dokumentieren und auswerten (Photos, T-Kurven, Ergebnistabellen, etc).
•Kalibrierung § 5 AMWHV/GAMP Gute Praxis Leitfaden
Kalibrierungsmanagement
• Zertifikate/ Protokolle/ Kalibrierungsgenauigkeit und Fehlergrenzen
• Was ist die Abweichung des Messgerätes und was ist die Alarmtemperatur?
d.h. Fehlerabweichung abziehen und dann Alarmtemp setzen.
die Anforderungen für Plasma für labile Proteine haben die
Behörden gemeinsam mit dem PEI in den letzten Jahren gesteigert
sind wichtige Prozesse und zunehmend im Focus der Behörden.
Transport von gefrorenem Plasma
23.11.2013 Svenja Barckhausen, Biotest AG, Plasma
Procurement 15
Regelung der Verantwortlichkeiten für den Transport in den
Lieferverträgen und Anforderungen in den Qualitätsverträgen
Validierung von Transportbedingungen
Cold Chain Management – per Land, Luft und See
Temperaturkontrolle während des Transport: Fahrzeuge mit
Temperaturkontrolle und Temperatur Dataloggern
Plasma Master File – qualifizierte Plasma Spediteure und Läger werden
im PMF Verfahren durch den Fraktionierer an die European Medicines
Agency gemeldet
Die ununterbrochene Kühlkette Lagerung und Transport ist oberstes
Ziel und Gebot der Fraktionierer.
Temperaturbestätigung auf Zertifikat
23.11.2013 Svenja Barckhausen, Biotest AG, Plasma
Procurement 16
4.___________________________________________________________________
Die Lagerung und der Transport von gefrorenem Plasma im Verantwortungsbereich des
Lieferanten erfolgten zu jeder Zeit bei <-20°C.
__________________________________________________________________
Der Unterzeichner bescheinigt mit nachfolgender Unterschrift die Richtigkeit der Angaben und
dass der Herstellungsprozess des Plasmas humanen Ursprungs gemäß der geltenden
Qualitätsvereinbarung zwischen dem Lieferanten und Biotest AG erfolgt ist.
Das Plasma wurde freigegeben durch:
___________________________________________________________
Name und Position der verantwortlichen Person in Druckbuchstaben
_________________________________________________
Ort, Datum Unterschrift verantwortliche Person
Jeder Fraktionierer erhält mit der Lieferung von Plasma ein gesetzlich
vorgeschriebenes Zertifikat. Qualitäts- oder Testzertifikat genannt.
Auf dem Zertifikat bestätigt der Plasmalieferant die
Einhaltung der Temperaturbedingungen bei Lagerung.
Auszug Beispiel
Biotest AG
23.11.2013 Svenja Barckhausen, Biotest AG, Plasma
Procurement 17
Seite 1 von 1 Seiten Anlage 3 zu
Formblatt/Tripsheet zur Dokumentation der Transportzeiten von
Plasma und Intermediaten Tripsheet for the documentation of transport times of plasma and intermediates
1. Auszufüllen vom Transporteur/ Fahrer (To be completed by the forwarder/ driver): 1.1. Transportstrecke: (Transport route) Von(from): nach(to): 1.2. Information über Transportdienstleister (Information on forwarder)
Name Transporteur Name des Fahrers (Name Forwarder) (Driver's name)
Kennzeichen Kfz (vehicle licence plate number)
1.3. Zu Beachten: Beladung ab< -20 °C (Note: Loading from < -20 °C)
Spendezentrum oder Lieferant prüft Temperatur bei Beladung _______________________ (Collection Center or Supplier checked temperature at loading) Unterschrift (signature) Transport Temperatur Set Point (Transport temperature set point)
Beginn Beladung (Datum und Uhrzeit) ____Uhr(h)____min (Start loading (date and time))
Ende Beladung (Datum und Uhrzeit) ____Uhr(h)___min (End of loading (date and time))
Beginn Entladung (Datum und Uhrzeit) ____Uhr(h)___min (Start unloading (date and time))
Vorkommnisse (Incidents/Remarks)
Datum/Unterschrift (Date/signature) bitte vervollständigen und übergeben Sie dieses Dokument bei der Anlieferung an die Mitarbeiter des Wareneingangs (please complete and hand this document upon delivery to the staff of the plasma receiving department)
2. Auszufüllen vom Spendezentrum/Lieferant (To be completed by Collection Center or Supplier): Datenlogger eingelegt (Datum und Uhrzeit) ____Uhr/(h)___min. (Datalogger inserted (date and time)) Datenlogger eingelegt von: _____________________________________________ (Datalogger placed by): Name und Unterschrift der Person, die den Logger einlegte (name and signature by the person that placed the logger)
Datenlogger ID: ___________ ___________ ___________ ___________
< -25 °C
Das Plasma
wird abgeholt:
Ein Transport
Begleitformblatt
muss die Kühlkette
dokumentieren:
Transportrisiken bei Plasma
23.11.2013 Svenja Barckhausen, Biotest AG, Plasma
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mechanisch Vibration, Stoß, Bruch
Temperatur Abweichung durch Defekt, lange Türöffnung
kriminell Manipulation, Diebstahl
Vermeidung: mechanische Einwirkungen können durch gutes Packen
und Ladungssicherung vermieden oder gemildert werden.
•Beutel mit Füllmaterial im Karton sichern
•Flaschen mit Füllmaterial sichern
(Pappe/ Papier - zur einfacheren Entsorgung!)
•Palettisierung wenn möglich
•Paletten geschrumpft und markiert oder anderweitig auf Palette
gesichert.
Incoterms
Übergabe des Plasmas an den Abholer
23.11.2013 Svenja Barckhausen, Biotest AG, Plasma
Procurement 19
Incoterms – International Commercial Terms der ICC (Internationale
Handelsklausel) regeln den Kosten und Risikoübergang beim Transport
(Risiko des Verlustes oder der Beschädigung der Ware).
Die Incoterms werden zwischen dem Fraktionierer und dem
Plasmalieferanten im Liefervertrag festgelegt.
Der Liefervertrag sollte zudem festlegen, ob der Lieferant an der Beladung
mit Personal beteiligt ist.
Im Falle von Selbstabholungen sind zwei Incoterms gebräuchlich:
EXW – Ex Works – Bereitstellung im Center
FCA – Free Carrier – mit Übergabe an den Frachtführer
Kommerzielle Transportbedingungen
23.11.2013 Svenja Barckhausen, Biotest AG, Plasma
Procurement 20
Dokumentieren Sie die Übergabe des
Plasmas an den Spediteur schriftlich.
23.11.2013 Svenja Barckhausen, Biotest AG, Plasma
Procurement 21
Lieferschein – der Lieferschein muss vom Abholer und Übergeber
abgezeichnet werden. Ansonsten gibt es Problem sollte der Wareneingang
des Fraktionierers eine andere Menge finden als in der Lieferdatei
angegeben.
Fehlende oder zu viele Kartons zur Lieferung sind ärgerlich, verursachen
Probleme und zeigen unsaubere Prozesse in der Bereitstellung des
Plasmas auf. Der Lieferschein soll die tatsächliche physische abgeholte
Menge dokumentieren.
Transport
23.11.2013 Svenja Barckhausen, Biotest AG, Plasma
Procurement 22
Haben Sie einen Kunden, der das Plasma von
Ihnen liefern lässt?
In der Regel holt der Fraktionierer das Plasma beim Lieferanten
selbst ab. Mit eigener Flotte oder durch qualifizierte Spediteure.
Vorteile: - Exklusivladung
- speziell trainierte Fahrer
- optimale Fahrstrecke und Planbarkeit
- keine Umladung, wenig Unterbrechungen
Transportieren Plasma Center auch manchmal Plasma?
Wann?
Wohin?
Irreversible Qualitätsminderungen sind bei dem Ausgangmaterial
Plasma mit erheblichen Auswirkungen für den Fraktionierer verbunden.
Zusammenfasssend: Plasma Qualitätsanforderungen
Wo ist die Temperatur/ Lagerung und Transport geregelt
WHO, FDA, EU, EDQM, Nationale z.B. Deutsche und PPTA Standards, Guides, Vorschriften und
Gesetzte knüpfen ein dichtes Netz der Kontrolle über die Plasma Herstellung, Einkauf und
Fraktionierung.
17.06.2013 Svenja Barckhausen, Plasma Procurement 23
Plasma
Lieferant
Ph.Eur. Monograph
"human plasma
for fractionation"
PMF
Ausschlusskriterien
Biotest specification and
requirements (SOP)
quality agreement
serological testing
(Antikörper Suche)
5-fach NAT Testing/ NAT agreement
(Genom Suche)
Temp.
Temp.
Temp.
Temp.
Die Einlagerung beim Fraktionierer
23.11.2013 Svenja Barckhausen, Biotest AG, Plasma
Procurement 24
Die Fraktionierer sind zu einer 100 % Wareneingangskontrolle verpflichtet. D.h.
jede Spende wird geprüft und eingescannt.
Der Fraktionierer muss die eingescannten Plasma systemisch gegen die
vorgeschriebenen elektronische Lieferdatei prüfen sowie die der Lieferung
zugehörigen Zertifikate und das Temperatur Sheet.
Erst wenn alle Daten übereinstimmen, geprüft sind und für gut befunden
wurden, darf das Plasma in die Plasma Läger.
Für eine reibungslose Einlagerung müssen alle Dokumente und Dateien am
Tag der Anlieferung vorliegen. Plasma kann nicht angenommen werden wenn
ein Dokument inkorrekt ist oder die Lieferdatei fehlt.
Vielen Dank für Ihre
Aufmerksamkeit!
23.11.2013 Svenja Barckhausen, Biotest AG, Plasma
Procurement 25
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