View
28
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Amino Asit ve Protein
Metabolizması
Yrd. Doç. Dr. Serkan SAYINERYakın Doğu Üniversitesi, Veteriner Fakültesi, Biyokimya Anabilim Dalı
serkan.sayiner@neu.edu.tr
Esansiyel Amino Asitler
Yetişkin ve gençler Ayrıca gençler için
İzolösin Arjinin
Lösin Glisin (Tavuklar)
Lizin Histidin
Metiyonin
Fenilalanin
Taurin (Kediler)
Treonin
Triptofan
Valin
▪BCAA (Branched chain amino acids)• Löysin, İzolöysin ve Valine: Kas dokuda rutin olarak okside
olurlar.
▪Fenilalanin: Hepatik tirozin sentezi için gereklidir.
▪Metiyonin: Sistein sentezi için gereklidir.
▪Triptofan: Serotonin ve melatonin sentezi için gereklidir.
Esansiyel Amino Asitler
Proteinlerin Sindirimi
▪Peptid bağlarının hidrolitik yoldan parçalanmasına
ve amino asitlere kadar ayrılması olayına protein
sindirimi denir.
▪Proteinlerin emilebilmeleri için amino asitlere
kadar parçalanmaları gerekmektedir.
Proteinlerin Sindirimi
▪Hayvanlarda sindirilen proteinler başlıca 3 kaynaktan gelmektedir.1. Doku proteinleri
2. Eksojen gıdalarla alınan proteinler
3. Endojen proteinler:Gastrointetinal kanaldan sıyrılan hücreler veya eksokrin sekretlerde bulunan proteinler.
▪Günlük olarak normal bir memeli canlı, vücut proteinlerinin % 1-2’ sini parçalamak süretiyle kullanır. Bu parçalama başlıca karaciğer de olmaktadır.
Proteinlerin Sindirimi
▪Doku protein devri/kullanım hacmi (turnover), farklı
dokularda farklı oranlarda cereyan eder. • İmmunoglobulinler ve kolajenin yarı ömürleri uzundur. Yıllar ile
ölçülür.
• Karaciğer proteinleri, plazma proteinleri ve enzimlerin yarı
ömürleri kısadır. Günler ve saatler ile ölçülür.
• Genel olarak iç organlar, kas ve bağ dokuya göre proteinleri
daha hızlı oranda kullanır.
• Fizyolojik açlık veya kaşeksi sırasında kas proteinleri
normalden çok daha hızlı parçalanır.
Proteinlerin Sindirimi
▪Doku protein degradasyonu dikkatli, hassas ve düzenlenebilir bir süreçtir. Degredasyonun en önemli bileşeni 74-amino asitten oluşan bir polipeptit ve Ubiquitin olarak isimlendirilir.• Bu polipeptit, yüksek ölçüde korunmuştur ve bakterilerden
primatlara kadar bir çok canlıda bulunur.
• Anormal proteinler tanımlandığı zaman hayvanlar oldukça kompleks mekanizmaları devreye alarak degradasyonu gerçekleştirir. Bu durumda normal proteinlere göre oldukça hızlı parçalanma gerçekleşir.o Bazı hastalık durumlarında bu mekanizma çalışmamaktadır.
Proteinlerin Sindirimi
▪ Dokularda protein degradasyonu neticesinde üretilen amino asitlerin % 75’ i yeni doku proteinlerinin sentezinde kullanılır. • Geri kalanlar hepatik glikoneojeneze girer veya diğer maddelerin
sentezi için kullanılır.
• Dokulardan uzaklaştırılan amino asitler, gıdalarla veya endojen üretim ile ikame edilir.
▪ Proteinlerin yapısında yer alan amino asitler, vücutta fonksiyonel kapasite için depolanır.• Proteinlerin, anatomik ve/veya fizyolojik görevlere katıldığı kabul
edilir.
Proteinlerin Sindirimi
▪ Protein sindirimi midede başlar ve pepsin tarafından
gerçekleştirilir.• % 15 düzeyindedir. Geri kalanı bağırsakda sindirilir.
• Proteinler polipeptidlere parçalanırlar.
• Pepsin mide mukozasında, inaktif şekli olan pepsinojen
biçiminde bulunur. Mide boşluğuna salgılandıktan sonra HCl’ in
otokatalitik etkisiyle aktif pepsin haline dönüşür.o Pepsinojen I: Oksintik glandular bölgeden.
o Pepsinojen II: Pylorik bölgeden.
• Salgılanması «sekretin» tarafından uyarılır.
Midede Protein Sindirimi
▪ Pepsin, endopeptidaz etkisine sahiptir ve protein içerisinde
yer alan ve özellikle aromatik amino asitlerden sonra gelen
peptit bağlarını öncelikle koparır ve peptid zincirleri oluşur.
• Pepsin yanısıra buzağı, kuzu ve çocukların midelerinde rennin ve
ayrıca yeni doğmuş çocukların midelerinde gastriksin adı verilen iki
ayrı proteolitik enzim de bulunur.
• Midede bu protezlar aracılığı ile gerçekleştirilen sindirimden sonra
peptit karışımı mide içeriği ile birlikte bağırsaklara gönderilir.
Midede Protein Sindirimi
▪ Pankreas salgısı ile bağırsaklara ulaştırılan proteinazlar
aracılığı ile proteinlerin sindirimi (oligopeptidler) sürdürülür.• Bunların salınımı «kolesistokinin» tarafından uyarılır.
▪ Bunlardan en önemlileri tripsin, kimotripsin,
karboksipeptidaz A - B ve elastazdır.
▪ Pankreasda üretilen proteazlar da proenzimler halinde
sentezlenerek sekret granulalarında depolanırlar.• Enterokinazlar aracılığı ile aktifleşirler.
Bağırsaklarda Protein Sindirimi
▪Tripsin ve kimotripsin, endopeptidazlardır ve peptit
zincirinin iç kısımlarında yer alan peptid bağlarını
hidrolitik yoldan koparırlar.• Zn içeren enzimlerdir.
▪Tripsin bazik amino asitlerden sonra gelen peptit
bağlarını koparırken, kimotripsin daha çok geniş bir etki
spektrumu gösterir (daha çok aromatik amino asitlerden
sonra gelen peptit bağlarını koparır).
Bağırsaklarda Protein Sindirimi
▪ Bu iki enzimin etkisiyle mide içeriği ile bağırsaklara
geçen 600-3000 molekül ağırlığına sahip peptit zincirleri
daha küçük peptit zincirlerine parçalanırlar.
▪Oluşan bu küçük peptit zincirleri de bir yandan pankreas
sıvısı ile gelen karboksipeptidaz A ve B, diğer yandan
bağırsak mukoza hücrelerince salınan aminopeptidazlar
aracılığı ile di-, tri- peptit ve serbest amino asit
karışımlarına kadar parçalanırlar.
Bağırsaklarda Protein Sindirimi
▪Karboksipeptidazlar ekzopeptidazlardır ve peptit
zincirinin karboksil ucundan başlayarak amino asitleri
birer birer koparırlar.• Karboksipeptidaz A, kimotripsin etkisiyle oluşan ve karboksil
uçlarında daha çok aromatik amino asitleri taşıyan peptit
zincirlerinin karboksil ucundan etkirken,
• Karboksipeptidaz B, tripsin etkisiyle oluşan ve C
terminallerinde bazik amino asitleri taşıyan peptit
zincirlerine etkir.
Bağırsaklarda Protein Sindirimi
▪ Bu oluşan zincirlerin amino uçlarından başlayarak amino
asitleri birer birer koparan ve bağırsak mukoza
hücrelerinden salınan endopeptidazlara da
aminopeptidazlar adı verilir ve bu sindirim sonucu
bağırsaklarda serbest amino asitler, di-, tri-, ve
tetrapeptidlerden oluşan bir karışım oluşur.
Bağırsaklarda Protein Sindirimi
▪ Peptidler• Mukoza hücrelerinde bulunan peptidazlar aracılığı ile peptit bağları
koparılır, oluşturulan serbest amino asitler portal kana verilir.
▪ Amino asitler• Amino asit transportu için mukoza hücrelerinde enerjiye bağımlı
konsantrasyonun yüksek olduğu yöne taşıma gerçekleştiren bir aktif
transport sistemi vardır.
• Amino asitlerin mukoza hücrelerine transportunun Na iyonlarının
varlığına bağlı olduğu ve monosakkarit transportuna benzediği ileri
sürülmektedir.
Emilim
Kaynak: Engelking, 2014
Kaynak: Engelking, 2014
•Sekretin ve gastik
mukozada yer alan asit
uyarıcı proton reseptörleri
pepsinojenin salınım
uyarıcılarıdır.
•Gastrik lumene sekrete
edildiklerinde, pepsinojen
HCl etkisi ile Pepsin’ e
dönüşerek aktive olur.
Kaynak: Engelking, 2014
Proteaz Aktivasyonu
Kaynak: Engelking, 2014
Protein Sindirimi ve Emilim; İntestinal Mekanizmalar
• Bazı neonatlar, bozunmamış
proteinleri kısa süreliğine
(yaklaşık 24-36 saat)
emebilsede, çoğu neonat
protein sindirimini takiben
amino asitleri ve küçük
peptidleri emebilmektedir.
Amino Asit Metabolizması
1. Protein biyosentezinde 20 amino asit yapı taşı olarak
görev alır.
2. Amino asitler azot içeren diğer bileşiklerin sentezinde
amino grubu ya da azot vericisi olarak görev yaparlar.
3. Glikoz hemostazında önemli rol oynarlar.
Amino Asitlerin Fonksiyonları
▪ İntestinal sindirimi takiben, serbest amino asitler portal dolaşım yolu ile karaciğer taşınır ve karaciğer amino asit katabolizmasında esas rolü üstlenir.• Sistemik dolaşıma verilecek amino asit miktarını ve tipini
belirler. Dolayısı ile diğer dokuların amino asit ihtiyacını karşılar.
• Karaciğer kendisi genellikle aromatik amino asitleri (Fenilalanin, Triptofan, Tirozin) metabolize etmeyi tercih eder.
• BCAA amino asitleri kullanmadan sistemik dolaşıma verir.o Beslendikten sonra karaciğerden dolaşıma verilen amino asit miktarı
açlık durumundan 2-3 kat fazladır ve yarısından çoğu BCAA’ lardır.
Amino Asit Katabolizması
Kaynak: Engelking, 2014
• Bağırsaklarda amino asit
emilimini takiben, aromatik
amino asitlerin çoğu karaciğer
tarafından alınırken, BCAA’ lar
sistemik dolaşıma geçer.
• Amino asitler karaciğer
tarafından hem enerji hem de
biyosentez amaçlı kullanılır ve
amino grupları deamine
edildiği zaman üre veya
glutamine açığa çıkar.
▪ Protein yapısında gıdalarla alındıktan sonra, hidrolizle
oluşan amino asitler aktif transportla vena porta’ya
ulaşırlar ve bu nedenle proteinden zengin öğünden sonra
portal dolaşım kanındaki amino asit içeriği yükselir. • Bu yükselmenin sistemik dolaşımda görülmemesi, emilen amino
asitlerin büyük bir kısmının karaciğer tarafından alındığına
işaret eder.
▪Glutamin (Gln), Asparajin (Asn) ve BCAA’lar dışında diğer
bir çok amino asidin katabolizması karaciğerde başlar.
Karaciğer
▪Alınan amino asitler,• Karaciğerde başka amino asitlerin ya da proteinlerin
sentezinde veya
• Yapılarından amonyak koparılarak keto asitlere
dönüştürülürler.
▪Keto asitlerse ya yağ asitlerine veya glikoza
dönüştürülürler ya da CO2 ve suya kadar yıkımlanırlar.
Karaciğer
Kaynak: Engelking, 2014Glikojenik ve Ketojenik Amino Asitler
• Ketojenik amino asitler
Asetil-KoA veya Asetoasetil-
KoA üzerinden hepatik
mitokondrial metabolik
sürece katılırlar.
• Glikojenik amino asitler,
glikoneojenetik geçide
pirüvat, OAA, fumarat,
propionil-KoA veya α-KG=
üzerinden katılır.
▪Amino asitlerin amino gruplarından oluşan serbest
amonyağın bir kısmı azot içeren bileşiklerin yapı taşı
olarak kullanılabilir, kalan kısmıysa karaciğerde üreye
dönüştürülür, kan yoluyla böbreklere taşınır ve idrarla
atılır.
▪ Protein yıkılımı sonucu oluşan serbest amino asitlerin
yaklaşık yarısı tekrar protein sentezinde kullanılır.
Karaciğer
▪Tokluk durumunda karaciğer alınan fenilalaninin 4’te
3’ü Tirozin’ e çevrilir. Diğer kısmı ise başka proteinlerin
yapısına katılır.• Açlık durumunda asetoasetat ve fumarata katabolize olabilir.
▪ Fenilalaninin, Tirozine dönüşümünü fenilalanin
hidroksilaz enzimi katalizler.
▪ Bu enzimin noksanlığında fenilketonüri görülür.
Karaciğer’ de Fenilalanin Metabolizması
▪BCAA’ lar primer olarak kas dokuda metabolize olurlar. Kas doku BCAA transaminaz enzimlerinden zengindir.
▪ Bu enzim karaciğerde çok az sentezlenir.
▪Normal sağlıklı hayvanlarda plazma BCAA:Aromatik AA oranı 3:1’ dir.
▪Karaciğer fonksiyon bozukluğu durumunda bu oran 1,5:1 olabilmektedir.
Plazma BCAA:Aromatik AA Oranı
▪Bağırsak hücreleri glutamin (Gln) ve asparajin (Asn)’ i
major enerji kaynağı olarak kullanır.
▪ Bu kullanım neticesinde sitrullin, amonyum iyonu, CO2
ve alanin (Ala) gibi yan ürünler ortaya çıkar. Yan
ürünlerde portal dolaşım yoluyla karaciğere transfer
edilir.
Bağırsak
▪Açlık durumunda BCAA’ lar enerji temini amacıyla
iskelet kasında katabolize edilirler.• Çoğunlukla amino grupları pirüvata (Ala oluşur) ve/veya
glutamata (Glu) (Gln oluşur) transfer edilir.
• Açlık durumunda iskelet kasında amino asit salınımının % 50’
den fazlası Ala ve Gln üzerinden gerçekleşir.
• Alanin karaciğerde, Glutamin ise proksimal renal tubuler
epitel hücrelerde glikoneojenetik substrat olarak kullanılır.
• Açlık durumunda küçük miktarlarda salınan Valin ise beyin
tarafından okside edilebilir.
İskelet Kası
▪Valin beyin dokusunda okside olurken amino grubu
glutamata (Glu) aktarılır ve glutamin (Gln) oluşur.
▪ Böylece beyin kendisini amonyuma karşı korumuş olur.
▪ Beyin dokusunun amonyağa karşı kendisini koruması için
Glutamin oluşumu muhafaza edilmelidir. Ki bu sadece
açlık için değil, hiperammonemi gelişen diğer fizyolojik
ve patolojik durumlar içinde geçerlidir.
Beyin
▪Böbrek, karaciğer gibi glikoneojenetik ve amonyajenik
bir organdır.
▪ Böbrekde üretilen ve idrarla atılan çoğu amonyum iyonu
Gln’ den orijin alır.• Gln kandan alınır veya glomerular filtrat üzerinden proksimal
tubuler epitel hücrelerince alınır. Gln’ yi kana karaciğer, iskelet
kası ve beyin salmaktadır.
▪Gln üzerinden renal amonyum salınımı iki basamakda
şekillenir ve mitokondrial glutaminaz ile glutamat
dehidrojenaz (GLDH) enzimleri görev alır.
Böbrek
▪ Amino asitlerin metabolik son ürünlerinden glikoz sentezlenebilmesi ve TCA siklusunun ara ürünlerinden de tekrar amino asitlerin sentezlenebilmesi için amino asitlerin ve TCA metabolitlerinin bazı ortak niteliklere sahip olmaları gereklidir.
▪ Bu ortak niteliklerin en önemlisi,• α-karbon atomunda bir COOH grubu ile reaksiyon verme niteliğinde
α-NH2 grubu gibi bir grubun bulunmasıdır.
• Bu niteliklere sahip en uygun TCA ara metabolitleri de piruvik asit, okzaloasetik asit ve α-ketoglutarik asit’ ler oluştururlar.
İntramoleküler Amino Asit Metabolizması
▪Bu keto asitlerin keton grupları yerine amino
grubu substitüsyonu ile; • Pirüvik asitten alanin,
• Okzalasetik asitten aspartik asit ve
• α-ketoglutarik asitten glutamik asitler
sentezlenebilirken, reaksiyonların geri dönüşümleri ile
tekrar uygun α-keto asitleri de sentezlenebilmektedir.
İntramoleküler Amino Asit Metabolizması
▪Hücreler transaminasyonla uygun aminoasitlerine
dönüştürülebilecek keto asitleri sentezleme
yeteneğindedirler.
▪Transaminasyon serbest geri dönüşümlü bir
reaksiyon olduğundan, amino asit yıkılımı sırasında
da keto asitleri oluşturulur.
İntramoleküler Amino Asit Metabolizması
▪Oluşan bu keto asitler de dehidrojenizasyonlu
dekarboksilasyonlu 1 C atomu eksik alifatik yağ
asitlerinin KoA-tiyoesterlerine dönüştürülebilirler.
▪Örn; pirüvik asitten aktive edilmiş asetik asit (Asetil
CoA), α-ketoglutarik asitten aktive edilmiş süksinik asit
(süksinil KoA) oluşturulabilir.
İntramoleküler Amino Asit Metabolizması
Aspartat α-ketoglutarat Okzalasetat Glutamat
▪Transaminasyon, bir amino asidin amino grubunun bir
keto aside taşınması olayıdır ve geri dönüşümlüdür.
▪Transaminasyon reaksiyonlarının çoğunda reaksiyona
giren substrat çiftlerinden biri α-ketoglutarattır.
▪α-ketoglutaratın katıldığı transaminasyon reaksiyonu
sonucunda amino asitteki amino grubu
uzaklaştırılmaktadır.
Transaminasyon Reaksiyonları
▪Koenzimin amino formu da bir keto asit ile uygun şiff
bazını oluşturabilir ve amino gubunu bir başka keto asite
vererek yeni bir amino asitin oluşumunu sağlar
▪Transaminasyon olarak tanımlanan bu reaksiyonda bir
amino ve bir keto asitten, yeni bir amino ve keto asit
sentezlenir.
Transaminasyon Reaksiyonları
▪Amino asit katabolizmasında gören alan dört tane b
grubu vitamin türevi koenzim vardır; piridoksal fosfat
(B6 vitamin türevi), tetrahidrofolik asit (THFA), biyotin
(bir CO2 taşıyıcı) ve B12 vitamini (kobalamin).
▪Bir amino asitin α-karbon atomunu içeren
reaksiyonların çoğu, bir koenzim olarak piridoksal
fosfat gerektirir (örneğin transaminasyonlar, amino asit
dekarboksilasyonlar ve bazı deaminasyonlar).
Transaminasyon Reaksiyonları
▪α-amino grubu bir keto asit olan α-ketoglutaratın α-karbonuna transfer edilerek glutamik asit meydana gelir. Geriye α-amino grubu alınan amino asitin α-keto asit analoğu kalmaktadır.
▪Örn: Aspartik asit α- amino grubunu kaybedecek olursa geriye Oksaloasetik asit kalır.
Transaminasyon Reaksiyonları
Aspartat α-ketoglutarat Okzalasetat Glutamat
▪Transaminasyon reaksiyonları, prostetik grubu piridoksal
fosfat (PLP) olan transaminazlar (aminotransferazlar)
tarafından katalizlenirler.
Transaminasyon Reaksiyonları
▪Transaminazlar, hücrenin sitozol ve mitokondri
fraksiyonlarında yer alırlar, karaciğer ve kas başta olmak
üzere bütün dokularda yaygın olarak bulunurlar.
▪Alanin-pirüvat çiftine spesifik alanin aminotransferaz
(ALT,GPT) ve aspartat-oksaloasetat çiftine spesifik
aspartat aminotransferaz (AST, GOT) önemli
transaminazlardır; başlıca karaciğer, kas, beyin, böbrek
ve testis dokusunda bulunurlar.
Transaminasyon Reaksiyonları
Kaynak: Engelking, 2014
▪ Deaminasyon, bir amino asidin
amino grubunun amonyak halinde
ayrılması sonucunda α-ketoaside
dönüşmesi olayıdır.
▪ Deaminasyon olayları, oksidatif
ve oksidatif olmayan olarak iki
gruba ayrılır; başlıca karaciğer ve
böbrekte bulunan çeşitli enzim ve
koenzimlerin etkisiyle gerçekleşir.
Deaminasyon
▪Oksidatif deaminasyon, L-amino asit oksidazlar ve D-
amino asit oksidazlar tarafından katalizlenir.
▪ L-amino asit oksidazlar, koenzim olarak FMN kullanır;
glisin ile dikarboksilli ve hidroksilli amino asitlere etkili
değillerdir. O2 bulunan koşullarda bir molekül H2O
katılmasıyla oksidatif deaminasyon gerçekleşir. Ara ürün
olarak H2O2 oluşması önemlidir.
Deaminasyon
▪D-amino asit oksidazlar, koenzim olarak FAD kullanır;
D-asparajin ile D-glutamin dışındaki D-amino asitlere ve
özellikle glisin üzerine etkilidirler.
▪Glutamatın oksidatif deaminasyonu, karaciğer
hücreleri ve bütün doku hücrelerinde mitokondriyal bir
enzim olan ve koenzim olarak NAD+ veya NADP+
gerektiren glutamat dehidrojenaz (GLDH) tarafından
katalizlenir.
Deaminasyon
▪Amino asitlerin oksidatif
olmayan deaminasyonu,
çeşitli enzimler tarafından
gerçekleştirilir.
▪Histidinin deaminasyonu
histidin-amonyak liyaz
(histidaz) ile katalizlenir ve
ürokanat ve amonyum oluşur.
Deaminasyon
▪Dehidratazlar, serin ve treonin gibi hidroksilli amino
asitlere etkilidirler, piridoksal fosfat kullanırlar.
• Serin amino asiti bir hidrojenini α-karbonundan ve bir hidroksil
grubunu ise β-karbonundan kaybetmekte ve bir amino-akrilat
meydana gelmektedir. Stabil olmayan bu bileşik daha sonra bir
mol H2O ile reaksiyona girerek Piruvat ve amonyum iyonu
(NH4+) meydana gelmektedir.
Deaminasyon
▪Desülfidrazlar, kükürtlü amino asitlere etkilidirler,
piridoksal fosfat kullanırlar; amino grubu ile birlikte
kükürtü de molekülden ayırırlar.
Deaminasyon
Kaynak: Engelking, 2014
Transaminasyon ve Deaminasyon Reaksiyonları
• Aminotransferazlar, bir α-amino
asidinin α-amino grubunu, bir α-
ketoaside transferini geri dönüşümlü
olacak şekilde katalizleyen
enzimlerdir.
• AST, Asp’ nin amino grubunu α-KG=’ ye
aktarır ve böylece Glu ile OAA oluşur.
ALT ise Ala’ nın amino grubunu α-KG=’
ye aktarır ve Glu ile pirüvat oluşur.
• Glu’ nun GLDH tarafından katalizlenen
hepatik oksidatif deaminasyonu ile α-
KG= ve NH4+ oluşur. Diğer dokularda bu
reaksiyon Glu oluşumu lehindedir.
Böylece amonyal toksistesi engellenir.
▪Dekarboksilasyon, amino asidin yapısındaki karboksil
grubunun CO2 halinde ayrılması olayıdır.
▪Amino asitlerin dekarboksilasyonu, koenzimi piridoksal
fosfat (PLP) olan amino asit dekarboksilazlar
tarafından katalizlenir ve sonuçta hücrelerde önemli
etkileri olan biyojen aminler oluşur.
Dekarboksilasyon
Amino asit Biyojenik Amini Önemi
Aspartik asit β-Alanin Koenzim A yapısında bulunur.
Glutamik asit GABA MSS’ de mediatör maddedir.
Ornitin Putreskin Poliaminlerin ön maddesi.
Lizin Kadaverin Bağırsakta mikroorganizmaların ürünüdür.
Arjinin Agmatin Bağırsakta mikroorganizmaların ürünüdür.
Sistein Sisteamin Koenzim A yapısında bulunur.
Metiyonin S-adenozil metiyonin Poliaminlerin biyosentezinde gereklidir.
Serin Etanolamin Fosfolipid biyosentezinde gereklidir.
Histidin Histamin Doku hormonudur.
Tirozin Tiramin Bağırsakta mikroorganizmaların ürünüdür.
Triptofan Triptamin Bağırsakta mikroorganizmaların ürünüdür.
S-hidroksitriptofan S-hidroksitriptamin Doku hormonudur.
3-4 hidroksi fenilalanin Dopamin MSS’ de mediatör maddedir.
Dekarboksilasyon
▪GABA (Gama aminobütirik asit) önemli bir inhibitör
nörotransmitterdir. Benzodiazepinler gibi ilaçlar, GABA’
nın etkilerini arttırırlar; epilepsi tedavisi için
kullanılırlar.
Dekarboksilasyon
▪Histamin, mast hücrelerinde sentezlenir ve salgılanır.• H1 reseptörler vasıtasıyla vazodilatasyon ve
bronkokonstriksiyon allerjik reaksiyonlarına neden olur.
• H2 reseptörler vasıtasıyla gastrik asit sekresyonunu uyarır.
Dekarboksilasyon
▪Aminlerin amino grubunun 1 ya da 2 tane olmasına göre
yıkılım monoamin ya da diamin oksidazlar tarafından
gerçekleştirilir. Bu enzimler sayesinde
aminler iminlere dehidre edilirler ve iminlerin
aldehidleri ve amonyak açığa çıkar. Açığa çıkan
aldehidler de karbonik asitlere dehidrojenizasyon ve
bunu izleyen Beta-oksidasyonla metabolize edilmeye
devam ederler.
Dekarboksilasyon
▪Hayvansal hücrelerde sentezlenemeyen,
sadece mikroorganizmalar ve bitkiler
tarafından sentezlenen amino asitlere
esansiyel amino asitler denir.
Amino Asit Metabolizması
Esansiyel Amino AsitlerLizin
İNSAN KÖPEKSIÇAN
DOMUZ TAVUK
Triptofan
Fenilalanin
Löysin
İzolöysin
Treonin
Metiyonin
Valin
Histidin
Arjinin
Glisin
Glutamik Asit
▪Hangi grup amino asitlerin ortak bir ön maddeden
sentezlenebildikleri aşağıda gösterilmiştir.• Aspartik asit Ailesi: Alfa-keto asit olan okzalasetik asitin
transaminasyonu ile sentezlenebilen amino asitlerdir (Lizin,
metiyonin, treonin ve izolöysin).
• Pirüvik Asit Ailesi: Alfa-keto asit olan pirüvik asitin
transaminasyonu ile sentezlenen amino asitlerdir (Löysin ve
valin).
• Şikimik Asit Ailesi: Glikoliz ve pentoz fosfat yolunun ara ürünü
olan 7 C’ lu bir alfa-ketoasitten oluşan amino asitlerdir
(Fenilalanin, tirozin ve triptofan).
Mikroorganizmalarda ve bitkilerde amino asit sentezi
▪ Bu şekilde C iskeletleri enerji (ATP) üretimi amacıyla
CO2 ve H2O’ ya kadar yıkımlanırlar ya da Keton
cisimlerine veya glikoza dönüştürürler .
Esansiyel amino asitlerin yıkılımları ve metabolik önemleri
Alfa-keto asitlere
transaminasyon Dehidrojenizasyon
Dekarboksilasyon
Yağ asidi CoA tiyoesterleriTCA siklusu metabolitleridirekt
Beta oksidasyon
▪Amino asitlerin yıkılımı sonucu oluşan C iskeletinden glikoz sentezlenebilen amino asitlere glikojenik aa,
▪C iskeleti keton cisimleri ya da yağ asitleri sentezinde kullanılıyorsa bu tür amino asitlere ketojenik aa adı verilir.
▪ Bazı amino asitlerden geriye kalan C iskeleti ise daha küçük alt birimlere parçalanır ve hem glikojen hem de keton cisimleri sentezinde kullanılabilirler.
Esansiyel amino asitlerin yıkılımları ve metabolik önemleri
Esansiyel amino asitlerin yıkılımları ve metabolik önemleri
Amino asit Yıkılım ürünü Ketojen Glikojen
Lizin 2 Asetil KoA +
Metiyonin Süksinil KoA +
Treonin Süksinil KoA +
İzolöysin Asetil KoA ve Süksinil KoA + +
Valin Süksinil KoA + +
Löysin Asetil KoA ve Asetoasetik asit + +
Fenilalanin Fumarik asit ve Asetoasetik asit + +
Triptofan 2 Asetil KoA ve Alanin + +
▪ Esansiyel olmayan tüm amino asitlerin iskeletleri
okzalasetik asite dönüştürülebildiklerinden bu amino
asitlerin tamamı glikojenik amino asitlerdir.
Biyosentezlerde bu amino asitler (aspartik asit ve
glutamin) amino grubu vericisi olarak görev alırlar.
▪ Esansiyel olmayan amino asitler yıkılımları sırasında
alfa-keto asitlerden okzalasetik asit, alfa-ketoglutarik
asit ve piruvik asiti oluştururlar.
Esansiyel olmayan amino asitler
Biyosentezleri, yıkımları ve metabolik önemleri
Okzaloasetik asit oluşturanlarAspartik asit ve Asparajin
Asparajin amonyağın hidrolitik koparılmasıyla aspartik asite,aspartik asit de AST enzimi sayesindeki transaminasyonla aminogrubunun alfa-ketoglutarik asit’e aktarılmasıyla okzalasetik asitedönüşürken, glutamik asit sentezlenmiş olur.
asparajinaz
Asparajin
NH3
H2O
Metabolik Önemi : Birçok reaksiyonda amino grubu vericisi olarak rol oynar.
Reaksiyon Ürün Metabolik Önemi
Transaminasyon Okzaloasetat TCA siklusu metaboliti
Amid oluşumu Asparajin Proteinojenik amino asit
Karbamoil fosfatla
kondenzasyon
Karbomil Aspartat Pirimidin sentezini başlatan reaksiyon
ATP ile fosforilasyonu Aspartil fosfat Metiyonin, treonin,lizin ve izolöysin’in
bitki ve mikroorganizmalarda sentezini
başlatan reaksiyon
Dekarboksilasyon Beta-alanin Pantotenik asit yapı taşı
Sitrullin ile kondenzasyon Arjino-süksinik asit Karbamik asitin üreye dönüşümünde
amino grubu taşıyıcısı
IMP ile kondenzasyon Adenil süksinat IMP nin AMP ye dönüşümünde amino
grubu taşıyıcısı
İskeletinden alfa-ketoglutarik asit oluşturan amino
asitler
▪Glutamik Asit ve Glutamin• Birçok biyosentezde amino grubu
vericisi olarak,
• Böbreklerde asit-baz dengesinin
kontrolünde amonyak kaynağı,
• Perifer organlardan (beyin,
kaslar) böbrekler, karaciğer ve
bağırsakta amonyak oluştururlar.
Reaksiyon Ürün Metabolik Önemi
Tetrahidrofilik asitten bir
hidroksimetil grubu
alınması
Serin Proteinojenik amino asit
Glutamik asit ve sisteinle
peptit bağı oluşumuGlutasyon
Transselüler amino asit transportu
SH gruplarının korunması
Süksinil CoA ile
kondenzasyon
Alfa-amino-beta-ketoadipik
asitPorfirin biyosentezi ön maddesi
Kolik asit ile konjugasyon Glikokolik asit Safra asidi
Salisilik asit ile
konjugasyonGlikosalisilik asit Karaciğerde detoksifikasyon
▪ Ekstraselüler boşlukta sistein okside formu sistin halinde
bulunur. Sistin’in dehidrojenizasyonu ile disülfit köprüsü
parçalanır ve sistein serbest kalır ve alfa-beta eliminasyonu
ile yıkımlanır.
▪ Yıkılım ürünleri piruvik asit ve sülfattır.
▪ Oluşan sülfat ya aktivasyondan sonra sülfat taşınmasında ya
da zehirsizleştirme reaksiyonlarında kullanılır yada idrarla
atılır.
▪ Sistein biyosentezinde C iskeleti ve amino grubu serinden
köken alırken, kükürt atomu metiyoninden alınır.
Sistein ve Sistin
Amonyak Metabolizması
▪Prokaryotik ve ökaryotik hücrelerde amonyaköncelikle amino asit sentezi olmak üzere (özellikle glutamin, aspartik asit ve lizin üzerinden), porfirinler, purinler, primidinler, keratin ve amino şekerler gibi azot içeren diğer maddelerin sentezinde kullanılır.• Memelilerde çoğunlukla amino asit yıkılımından köken almakla
birlikte, purin ve pirimidinlerin metabolizmalarında da oluşabilen serbest amonyak, vücuttaki biyosentez olaylarında tekrar kullanılabilir.
• Kullanılmayan kısmı ise %90-95 üreye çevrilerek, küçük bir kısmı ise (%5-10) serbest amonyak halinde idrarla atılır.
Amonyak Metabolizması
▪Amonyak esansiyel bir madde olmasına karşın insan ve
hayvanlarda çok düşük düzeylerdeki serbest amonyak
bile ağır serebral bozukluklara yol açmaktadır.
▪Toksisite bulguları arasında,• Ellerde titremeler,
• Konuşmanın zayıflaması,
• Görme bozuklukları bulunur.
• Ağır durumlarda koma ve ölümle sonuçlanır.
Amonyağın toksisitesi
▪Yüksek bir amonyak içeriğine sahip portal kan hariç,
kandaki amonyak içeriği çok düşüktür.
▪Kandaki yüksek amonyak konsantrasyonu gıdalarla alınan
amino asitlerden ve mide-bağırsak kanalı sekretleriyle
bağırsaklara ulaşan ürenin mikroorganizmalar tarafından
parçalanmasından köken alır.
Kanın Amonyak İçeriği
▪Üre, üreaz tarafından amonyak ve CO2’e
parçalandığından dolayı gaitada üre bulunmaz.
▪Üreaz içeren bakteriler midede, bağırsaklarda ve
özellikle kolonda bulunurlar ve vücutta üretilen toplam
üre miktarının % 20’ lik kısmını parçalarlar.
Kanın Amonyak İçeriği
▪ Emilen amonyak karaciğer tarafından süratle portal
kandan alınır. Karaciğer venalarında ve tüm kanda
amonyak çok azdır.
▪ Bu nedenle karaciğer, özellikle çok hassas olan beyin
olmak üzere organizmayı amonyak zehirlenmesinden
korur. Sistemik dolaşımda amonyağın büyük kısmı
beyin, kas ve böbreklerdeki amino asit
metabolizmasından köken alır.
Kanın Amonyak İçeriği
▪Glutamik asit dehidrojenaz (GLDH) ve Glutamin
sentetaz• Glutamik asit dehidrojenaz tarafından katalizlenen
reaksiyonda önce α-ketoglutarik asite NH3 bağlanır ve α -
iminoglutarik asit oluşur. α-İminoglutarik asit de NADH+H’ ın
kofaktörlüğünde hidrojenizasyonla α-amino glutarik asit (L-
Glutamik asit)’ e dönüştürülür.
• Glutamik asite de glutamin sentetaz enzimi tarafından enerji
kullanımı altında bir mol NH3 daha bağlanır ve glutamin
oluşturulur.
Amonyağın bağlanması
▪Glutamik asit dehidrojenaz enzimi en yüksek
konsantrasyonda karaciğer mitokondrialarında
bulunduğundan, enzim serum konsantrasyonları
karaciğer hücrelerindeki parçalanmanın indikatörü
olarak kullanılır.
▪Glutamin sentetaz tüm dokularda bulunmuştur.
Amonyağın bağlanması
▪Glutamik Asit aşağıdaki nedenlerden dolayı amino asit
metabolizmasında anahtar bir pozisyona sahiptir.1. α-ketoglutarik asite serbest amonyak bağlanarak glutamik
asit oluşturulabilir.
2. Glutamik asitin amino grubunun, reversibl bir
transaminasyonla pirüvik asite aktarılmasıyla oluşan alanin
plazmada amino grubu taşıyıcısı olarak rol oynar.
3. Glutamik asitin amino grubu reversibl bir transaminasyonla
bir keto asit olan oksalasetik asit üzerine taşınabilir ve
aspartik asit oluşturulur. Aspartik asit üzerindeki amino grubu
da başta üre oluşumu olmak üzere biyosentezde kullanılabilir.
Amino Grupların Metabolizması
Aspartat α-ketoglutarat Okzalosetat Glutamat
4. Glutamik asite 1 mol NH3 bağlanması ile glutamin oluşturulur
ve glutaminde biyosentezlerde amino grubu vericisi olarak rol
oynaması yanı sıra perifer dokularda açığa çıkan NH3’in kanda
taşınmasına aracılık eder ve kanda azot taşınmasını etkiler.
5. Fazla amonyak deaminasyonla glutamik asitten koparılır ve
üre sentezinde kullanılır.
Amino Grupların Metabolizması
Üre Sentezi/Döngüsü(Krebs-Henseleit Ornitin Döngüsü)
▪Amino asitlerden kopartılan ve bir zehir olan amonyak tekrar azot içeren bileşiklerin sentezinde kullanılmayacaksa, enerji gerektiren bir olayla zehirsiz hale dönüştürülür.
▪Metabolik artıklarını sürekli olarak yaşadıkları ortamlara bırakabilen suda yaşayan hayvanların çoğunluğunda üre sentezi zorunlu değildir. Çünkü vücutlarında amonyak birikmesi meydana gelmez. Bu tür hayvanlar direkt olarak amonyak atarlar ve bu tür canlılara ammonolitik canlılar adı verilir.
Üre Sentezi
▪Karada yaşayan hayvanlarda (memeli hayvanlar) ise sürekli olarak amonyak atılması şansı yoktur. Bu nedenle amonyağı üreye dönüştürürler ve atılım ürünü üreyi oluştururlar ve bu nedenle üreolitik canlılar adını alırlar.
▪ Su alımları sınırlı olan sürüngenler ve kuşlarda amino asit katabolizması son ürünü olan amonyak ürik asit halinde vücuttan atılır ve bu tür canlılara ürikolitik canlılar adı verilir.
Üre Sentezi
▪Fazlalık olarak ortaya çıkan amonyağın zehirsiz hale
getirilmesidir.
▪ Bu amaçla karaciğer hücrelerinde;
• 1 mol serbest amonyak,
• 1 mol bikarbonat ve
• 1 mol aspartik asitin amino grubu azotu çok
basamaklı bir siklusla birleştirilir ve üre sentezlenir.
Üre Sentezinin Amacı
▪Amino asitlerdeki azot iki geçit üzerinden Üre’ ye
aktarılır.• Transaminasyon ve Deaminasyono Çeşitli amino asitlerden amino gruplarını Glu aktarır. Glu daha sonra
GLDH enzimi ile deamine olabilir, amino grubu OAA aktarılmak
suretiyle Asp ve α-KG= oluşabilir.
o CO2 (HCO3- formunda), Gln ve/veya Glu deaminasyonu ile veya portal
dolaşımdan gelen NH3’den oluşan amonyum iyonu (NH4+) ile Asp,
hepatik üre sentezi için substrat görevi görürler.
Üre Sentezi
▪ Protein ağırlıklı beslenme sonrası portal kandaki
amonyak miktarı artar. Bunun yanında hepatik
glutaminaz ve GLDH aktivitesi ile amonyum iyonlarına
bağlı olarak da artış görülür.
▪Amonyak, glutaminaz enziminin allosterik
aktivatörüdür. Hepatik portal kandan sistemik dolaşıma
geçtiği anda amonyak konsantrasyonu 50 kat azaltılır.
Üre Sentezi
▪Glutaminaz reaksiyonunun önemi• Üre siklusunun yetersizlikleri glutamin koordinasyonu ile
düzeltilir. Glutaminden amonyum iyonlarını koparan bu enzim, periportal hepatositlerin mitokondrialarında karbamoil fosfat sentetaz-1 ile birlikte lokalize olmuştur.
• Glutaminaz sayesinde üre siklusunun ilk enzimi olan karbamil fosfat sentetaz-1e daha fazla amonyum iyonları sağlanmasıyla üre siklusu hızlandırılır.
• Perivenöz karaciğer hücrelerinde oluşan glutamin periportal hepatositlere diffüze olabildiğinden, portal kan ile gelen amonyum iyonlarının üreye dönüşümünün garantilendiği interselüler bir glutamin siklusu ortaya çıkar.
Üre Sentezi
• Periportal hepatositlerde
gerçekleşen Transaminasyon
ve Deaminasyon reaksiyonları
Azotun (N), amino asitlerden
üreye transferini sağlar.
• CO2, HCO3- formunda, NH4
+ ve
Aspartat’ın amino grubu üre
biyosentezinde substrat
olarak görev alır.
Kaynak: Engelking, 2014
▪Periportal Hepatositler• Portal venaya yakın hücrelerdir ve bağırsakdan gelen kanla ilk
teması kurarlar.
• Karbonik anhidraz (CA), glutaminaz, GLDH ve üre döngüsü enzimleri açısından zengindirler.
▪Periportal hepatositlerde üre sentezi 5 adımda gerçekleşir.• İlk 2 adım mitokondriada, son 3 adım sitoplazmada
gerçekleşir.
• Açlık veya diyet protein miktarındaki artışa bağlı olarak üre döngüsü enzimlerinin miktarı 10-20 kat artmaktadır.
Üre Sentezi
1. Karbamoil Fosfat Oluşumu• Mitokondriadaki ilk basamaktır ve üre döngüsünün rate-
limiting reaksiyonudur.
• Karbamoil fosfat sentetaz-1 (CPS-1) tarafından katalizlenir.o Sitoplazmada CPS-2’ de var ama başka amaç için kullanılır; Pirimidin
nükleotid sentezi için.
• Reaksiyonda kofaktör olarak N-asetilglutamat kullanılır. CPS-1’
in allosterik aktivatörüdür.
• CPS-1 etkisi ile HCO3-, NH4
+, 2 ATP ve H2O reaksiyona girerek
karbamoil fosfat, 2 ADP ve Pi oluşur.
Üre Sentezinin Basamakları
2. Sitrullin Oluşumu• İkinci reaksiyondur ve ornitin transkarbamoilaz enzimi
tarafından katalizlenir.
• Mitokondriada gerçekleşir.
• Karbamoil fosfat ile ornitin kondanse olur.
• Sonuç olarak Sitrullin ve Pi sentezlenir.
• Sitrullin-Ornitin Antiportu ile sitrullin sitoplazmaya çıkarken,
ornitin karşılıklı olarak mitokondria içine alınır. o Port inner mitokondrial membranda yer alır.
o Ornitin ve sitrullin bazik amino asitlerdir.
o Sitrullin ayrıca bağırsak mukoza hücrelerinde de bulunur.
Üre Sentezinin Basamakları
Üre Sentezinin Basamakları
Kaynak: Engelking, 2014
3. Arjininosüksinat Oluşumu• 3. reaksiyondur ve sitoplazmada gerçekleşir.
• Arjininosüksinat sentetaz enzimi katalizler.
• Sitoplazmik sitrullin ve aspartat kondanse olarak
arjininosüksinatı oluştururlar.
• Aspartatın α-amino grubu ile bağlanma gerçekleşir.
• Üredeki ikinci N burdan sağlanır.
• Bu reaksiyonda enerji gereklidir. ATP, AMP ve 2 Pi parçalanır.
Üre Sentezinin Basamakları
4. Arjinin ve Fumarat Oluşumu• 4. reaksiyondur ve sitoplazmada gerçekleşir.
• Arjininosüksinaz enzimi katalizler.
• Arjininosüksinat, arjinin ve fumarata ayrıştırılır.o Bu noktada fumarat diğer metabolik geçitlerle bağlantı kurabilir. TCA
girmesi veya sitoplazmik Asp sentezi gibi.
o Fumarat, fumaraz enzimi ile malata dönüştürülür.
o Malat daha sonra mitokondriaya girerek TCA siklüsüna katılabilir.,
o Malat, pirüvata (malik enzim) veya OAA’ da (malat dehidrojenaz) çevrilebilir.
o OAA daha sonra transaminasyon ile Glu’ dan amino grubu alarak Asp yeniden sentezlenebilir. Böylece N’un üre döngüsünde girişindeki sitoplazmik transaminasyon rotası tamamlanır.
Üre Sentezinin Basamakları
5. Üre Oluşumu• 5. ve son reaksiyondur.
• Reaksiyon, sitoplazmada Mn++-içeren arjinaz enzimi
tarafından katalizlenir.
• Arjinin’ deki Üre yan dalı uzaklaştırışır ve ornitin yeniden
şekillenir.
• Ornitin daha sonra mitokondria içine girerek başka bir üre
döngüsüne katılır.
• Üre, NH3 aksine memeliler için toksik değildir ve periportal
hepatositlerden kana diffüze olur.
Üre Sentezinin Basamakları
Üre Sentezinin Basamakları
Kaynak: Engelking, 2014
Kaynak: Engelking, 2014
• Üre döngüsündeki 5 enzimin
sonradan kazanılmış veya kalıtsal
defektleri protein intolerans,
hiperammonemi ve merkezi sinir
sistemi depresyonu ile
sonuçlanabilir.
• Arjinin, üre döngüsünün önemli
bir ara metabolitidir ve bu amino
asidin yetersizliğine bağlı olarak
kedilerde ayrıca hiperammonemi
ve merkezi sinir sistemi
depresyonu gelişebilir.
Üre’ nin Uzaklaştırılması
Kaynak: Engelking, 2014
Soru 1
Cevap: E
▪ .............., bir amino asidin amino grubunun
amonyak halinde ayrılması sonucunda α-ketoaside
dönüşmesi olayıdır.
a. Tiyoliz
b. Transamilasyon
c. Dekarboksilasyon
d. Deamidasyon
e. Deaminasyon
Sorularınız?serkan.sayiner@neu.edu.tr adresine e-posta gönderiniz.
▪ Ası. T. 1999. Tablolarla Biyokimya, Cilt 2
▪ Engelking LR. 2014. Textbook of Veterinary Physiological Chemistry. 3rd
edn. Academic Press.
▪ Eren Meryem. Prof.Dr. Ders Notları (Teşekkürlerimle)
▪ Sözbilir Bayşu N, Bayşu N. 2008. Biyokimya. Güneş Tıp Kitapevleri, Ankara
Kaynaklar
Biyokimya & Klinik Biyokimya ve Laboratuvar dünyası hakkında daha
fazlası için
www.biyokimya.vet@biyokimya.vet
Recommended