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Ähnlich, aber nicht identisch –Anforderungen an Biosimilars
Dr. Frank Mathias, Vorsitzender VFA Bio
Pressekonferenz27. Oktober 2006
VFA Bio | Oktober 2006 | 2
Sind wir identisch – oder nur ähnlich?
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Biotechnologisch hergestellte Moleküle sind einzigartig und sehr komplex
ASS
MG 180 DaltonInterferon Beta
Molekulargewicht 19.000 Dalton
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Primäre Struktur: Amino Acid Sequence
Sekundäre Struktur: Interaktion der Aminosäuren
Tertiäre Struktur: Hydrophobe und hydrophile Interaktionen, Disulfid-Brücken und Posttranslationale Modifikationen
Quartäre Struktur:Interaktionen mit anderen Proteinen
Dies ist auch im Aufbau reflektiert
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Chemische Arzneimittel vs. biotechnologisch hergestellte Arzneimittel
Chemische ArzneimittelBiotechnologisch
hergestellte Arzneimittel
Eigenschaften • Einfache, klar definierte Struktur• Leicht zu charakterisieren
• Hochkomplexe Proteine• Heterogene Struktur, analytisch schwer
zu charakterisieren• Mischungen verwandter Moleküle
• Niedriges Molekulargewicht(z.B. Imatinib mit 590 Da)
• Sehr hohes Molekulargewicht (z.B. Rituximab mit 145.000 Da)
• Üblicherweise oral angewendet • Üblicherweise als Injektion verabreicht
Herstellungs-prozeß
• Durch chemische Synthese hergestellt
• Aus lebenden Zellen hergestellt- Einzigartige Zelllinien von
Bakterien und Säugetieren- Rekombinante Proteine
• Relativ stabil • Variabel, umgebungsempfindlich
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Ein biotechnologisches Produkt ist einzigartig durch die verwendete Zelllinie
Jeder Hersteller muss seine eigene, einzigartige Zelllinie finden
Eine eigene Zelllinie herzustellen ist sehr kompliziert
Mögliche Zelllinien werden hinsichtlich Wachstum, Anfälligkeit, Produktivität, genetischer Stabilität oder Reinheit der Proteine untersucht, verglichen und ausgewählt
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Gereinigtes Endprodukt
Reinigung durch Chromatographie
Bindungs- und Elutionsbedingungen
Methode, Reagenzien, Referenzstandards
Charakterisierung und Stabilität
Exakte Arbeitsbedingungen
Filtration und Zentrifugieren
Zelllinie, Wachstums-medium, Bioreaktor Bedingungen
Zellproduktion in Bioreaktoren
Zelllinie, Wachstums-medium, Methode zur Zellvermehrung
Zellwachstum
ProduktspezifischProduktionsschrittZeitspanne
10 -15 Tage
3 -14 Tage
3 - 5 Tage
2 - 4 Wochen
1 - 2 Tage
Jeder Produktionsschritt beinhaltet für das Produkt sehr spezifische Faktoren
Der Herstellungsprozeß ist das Produkt
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Beispiel: verschiedene EPO α können deutlich voneinander abweichen
Quelle: Schellekens H, EJHP, 3/2004, Scientific Section, pp 43-47.
Aufgrund der Komplexität des Moleküls und der Herstellung könnenBiosimilars niemals identisch mit dem Originalpräparat sein
Western Blot Analyse verschiedener Epo α Moleküle (Kontrolle: Eprex = E)
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Herstellungsprozess und Patientensicherheit
Änderungen des Herstellungsprozesses können gravierende Auswirkungen
auf die Sicherheit und/oder Qualität und Wirksamkeit des biotechnologisch hergestellten
Arzneimittels haben.
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Herstellungsprozess und Patientensicherheit: Beispiele
Ablehnungsgründe waren u. a.:
• Unzureichende Stabilität des Wirkstoffes und Fertigarzneimittels
• Unzureichende Valdierung der Analysemethoden zur Bestimmung der Immunantwort
Das folgende Beispiel ist trotz langjähriger Erfahrungen des Originalherstellers mit seinem Biotech-Produkt und trotz großer Sorgfalt bei der Einführung von Änderungen passiert
Erythropoetin Interferon
Gleichzeitige Änderung von Formulierung und
Primärpackmittel
Das folgende Beispiel betrifft das negative Votum der europäischen Zulassungsagentur EMEA zu einem Antrag für ein Interferon-Biosimilar
Vermehrt Fälle einer besonders schweren Form der Anämie,
die u.a. durch Antikörper gegen Erythropoetin ausgelöst werden
kann (pure red cell aplasia/PRCA)
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Sicherheit und Wirksamkeit: Das Dogma für Generika gilt daher nicht für Biosimilars
Bio-verfügbarkeit
Sicherheit
WirksamkeitGenerika
Bio-verfügbarkeit
Sicherheit
WirksamkeitBiosimilars ??
?
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Europäische Regelungen für Biosimilars
Im Rahmen der Revision der EG-Arzneimittelgesetzgebung wurde 2004 u.a. eine Rechtsgrundlage für similar biological medicinal products (biosimilars) geschaffen.
2005/2006 hat das wissenschaftliche Gremium der europäischen Zulassungsagentur EMEA, der CHMP, eine Reihe allgemeiner (für Qualität, Wirksamkeit, Unbedenklichkeit) und spezifischer Leitlinien (z. B. für rekombinantes Humaninsulin) beschlossen.
Dieses Regelwerk berücksichtigt in angemessener Weise die Besonderheiten bei Biosimilars. Bis Juni 2006 sind zwei Biosimilars (beides Somatropin-Präparate) zugelassen worden.
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Forderungen von VFA Bio zu BiosimilarsVFA Bio akzeptiert den Wettbewerb auch durch Biosimilars. Im Interesse der Patientensicherheit sind aber neben adäquaten Zulassungsstandards, wie sie in der EU vorliegen, auch erforderlich:
• Beobachtungsstudien nach der Zulassung von Biosimilars, um die Immunogenität und seltene Nebenwirkungen zu ermitteln
• Ein Wechsel von Original zu Biosimilars sollte nur mit ausdrücklicher ärztlicher Zustimmung möglich sein (keine automatische Substitution in der Apotheke)
• Biosimilars sollten eine eigene Wirkstoffbezeichnung (INN) aufweisen. Bei Parallelentwicklungen von Biotech-Präparaten durch Originalhersteller gilt das ebenso.
Dies dient der Patientensicherheit durch Nachvollziehbarkeit, welches Präparat der Patient tatsächlich erhalten hat.
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