A megújult antithrombotikus A megújult antithrombotikus...

A megújult A megújult A megújult A megújult antithrombotikusantithrombotikusantithrombotikusantithrombotikusirányelvek irányelvek irányelvek irányelvek ---- 2017201720172017

Pfliegler GyörgyDE KK Ritka Betegségek Szakértői Központ; Belgyógyászati Intézet Ritka

Betegségek Részleg;

Magyar Thrombosis és Haemostasis Társaság

MAÉT Kongr. 2017. 06.16. Szombathely 1

Irányelv Irányelv Irányelv Irányelv ---- előíráselőíráselőíráselőírás

• Irányelv (Leitlinie, Guideline): nem írja elő pontról-pontra, minden betegnél a teendőt: javasol, ajánl. Az eljárónak két kötelessége van:

• ismerni, és ha

• eltér tőle azt indokolni és annak okait dokumentálni kell.

• Előírás (protokoll, Richtlinie, protocol): gyakorlatilag mindig,minden pontja betartandó. Az eltérés nehezen vagy nemelfogadható.

MAÉT Kongr. 2017. 06.16. Szombathely 2

MAÉT Kongr. 2017. 06.16. Szombathely 3

5555. Magyar . Magyar . Magyar . Magyar AntithrombotikusAntithrombotikusAntithrombotikusAntithrombotikus Irányelv Irányelv Irányelv Irányelv ---- előzményekelőzményekelőzményekelőzmények

• 1986 – első ACCP konszenzus konferencia thromboemboliás betegségek kezelésére

• 2008 – nyolcadik ACCP konszenzus konferencia

• 2009 - német (GTH) S3-Leitlinie

• Európai, nemzeti konszenzus konferenciák

• 1998 – 1.Magyar Konszenzus Nyilatkozat

• 2001 – 2.Magyar Konszenzus Nyilatkozat

• 2004 – 3. Magyar Konszenzus Nyilatkozat (Irányelv) 2006 – javított

• 2009 - 4. Magyar Antithrombotikus Irányelv

• 2012 – 9. ACCP konszenzus nyilatkozat – számos kritika

• 2016 - módosítások

Irányelvek fejlődési trendjeIrányelvek fejlődési trendjeIrányelvek fejlődési trendjeIrányelvek fejlődési trendje

• Néhány ember → nagyobb, „szakértői” csoportok → a különféle szakmák képviselői („felhasználók”) → a betegek („fogyasztók”) bevonása (US 2012.ACCP: 34 oldal: „Patients preferences…”)

• Szempontok (szakmai, finanszírozási, érvényesség időtartam, merítési anyag• Jogi következmények

• Időnként a „sarokkövek” (axiomák/dogmák) is kimozdulnak, megváltoznak• Pl. a DOAC megjelenésével

• a „bridging” háttérbe szorult; • a veseműködés előtérbe került (idős populáció, hajlam a veseműködés romlására)• antidotum kérdése• laborkontroll – thrombophilia szűrés speciális problémái

• Új, egységes szerkezet, megjelenítés (ami menetközben is változott…)

MAÉT Kongr. 2017. 06.16. Szombathely 4

Az Irányelvek térbeli kiterjedése: globális ↔ lokális

• „Study” ↔ való világ betegek. Minél több tényezőre „tisztítunk” (homogenizálunk) –az eredmény annál kevésbé alkalmas általános következtetésekre!

• VTE – példák• Rassz- és etnikai különbségek

• Thrombophilia: feketék>fehérek >latin/hispán > DK-Ázsia mutációk eltérő gyakorisága – SZŰRÉS?• Koreai tanulmány, gyomordaganat-műtét után - antithrombotikus prophylaxis nélkül - 0,2 %-ban

észlelt thrombosis (EU-USA: 20-40 %), ami a zömmel amerikai, kisebb részben európai szakemberek által készített, de globális igénnyel írt irányelvek ajánlásaitól az adott népességre eltérő megközelítést sugall. PROPHYLAXIS?

• Kezelés• anyagi lehetőségek, társadalmi hozzáállás

• Az egyes ajánlások erőssége: • Kevés az 1A és az sincs kőbe vésve, a 2C pedig azt jelenti: lehet így is, de lehet úgy is…

A nagy, nemzetközi ajánlások sosem 1:1 érvényesek egy adott népességre, helyi/országos irányelvek!

MAÉT Kongr. 2017. 06.16. Szombathely 5

A jelentős változásokat (6 év!) jól jelzik például az A jelentős változásokat (6 év!) jól jelzik például az A jelentős változásokat (6 év!) jól jelzik például az A jelentős változásokat (6 év!) jól jelzik például az antikoagulánsokantikoagulánsokantikoagulánsokantikoagulánsok fő indikációi és piaci részesedése, fő indikációi és piaci részesedése, fő indikációi és piaci részesedése, fő indikációi és piaci részesedése, 2008200820082008----2014, USA2014, USA2014, USA2014, USA (Melnikova Nature Rev. Drug Discov.)

MAÉT Kongr. 2017. 06.16. Szombathely 6

• Az összes antikoaguláns 76 %-át kardiológiai indikációban adják!• A DOAC fogyasztás 6.5x-re nőtt!• Csökkent az eladása/bevétele a

• VKA-nak 33 %-kal;• LMWH-nak 40 %-kal, de így is a 2. a piacon!(Az adatok nincsenek az egynapi kezelés vagy a gyógyszer alapegység

költségére korrigálva)

Márai Sándor: A teljes Napló IX. kötet (1954-1956)

A megel őzés (Irányelv) nemcsak gyógyszer kérdése…

Ekkor mi még 3-4 hétig fektettük a betegeket, műtétek, szívinfarktus és VTE után is…

MAÉT Kongr. 2017. 06.16. Szombathely 7

Hasonlók: túlsúly esetén fogyás, bő folyadék fogyasztás, szorosruhadarabok kerülése, hosszú repülőútonidőnkénti járkálás, dohányzás elhagyása stb. stb. stb.

MAÉT Kongr. 2017. 06.16. Szombathely

Thrombophilia szűrés - 2017

• Veleszületettre, ha a VTE• <<<< 45-50 évnél fiatalabb korban és/vagy szokatlan helyen; idiopathiás; aránytalanul kis triggerre alakult ki; családi

halmozódás van; habit. vetélés van a kórelőzményben• Tünetmentes családtagokat csak célzottan!

• Szerzettre• Mindenkit, és ha a kora kb. >45 év → malignus alapbetegség irányában (célzottan!)

• Hogyan?

• 1. lépés. auto- és heteroanamnesis• 2. lépés. funkcionális teszt: APC rezisztencia, AT, PC, PS aktivitás, hcys (!), Lp(a), thr.aggregabilitás,

• kivétel PS sz-Ag, FII- genetikai vizsgálat)

• 3. lépés: mennyiségi/immunologiai, genetikai (PC, AT, PS, MTHFR, FVLeiden stb.)

• Mikor? • VTE után ≅≅≅≅ 3 hó múlva, „egészségesen” (CRP, We), 2-3 mérés, időben 1-2 hó (PC, PS, AT)• VKA kezelt: felfüggesztés vagy átmenetileg LMWH (≥10 nap után mérhető a PC, PS!)• DOAC:≥ 3-7 nap, veseműködéstől függően: (PC, PS - alvadásalapú↑; AT: dabigatran FIIa alapú↑, FXa alapú ≈, FXa-

inhib.:Fxa alapú↑; FIIa alapú ≈ FVIIIC (FXa-inhib:↓), LA- megbízhatósága ↓.• Genetikai (FII, FVLeiden) bármikor

8

(Részben) új felismerés: a „súlyozott” thrombophilia, ugyanazon eltérésen belül is

• Súlyos thrombophilia:• Homozygota mutációk

• A „súlyos” thrombophiliás tényező sem mindig ugyanolyan „súlyú”

• Pl. AT eltérő mutációi

• „Kombinált” thrombophilia• kettő-négy stb. enyhe kombinálódása

is?• egy súlyos + egy-két enyhe?

• Szerzett tényezők szerepe („trigger” mindig kell, legfeljebb nem ismerjük fel)

MAÉT Kongr. 2017. 06.16. Szombathely 9

Az AT- deficiencia sokféle arca

Néhány új, vitatott megállapítás – az ACCP-ben

• „MVT-ben nem javasoljuk a postthrombotikus syndroma (PTS) megelőzésére akompressziós harisnyákat (2B; ACCP)”

• CLOT-Study: 2.5 %-os csökkenés (nem „szignifikáns”)

• Mai álláspont: viselhető, de nem valószínű, hogy effektív

• Subsegmentalis/véletlenül észlelt/néma tüdő embolia (PE), egyidejű proximálisMVT nélkül csak követést igényel, hiszen a VTE ismétlődés kockázata kicsiny(2C), ezért csak követni kell (2C)?

• A véletlenül észlelt PE esetén még csak folyamatban vannak a prospektívtanulmányok. A subsegmentalis PE (SSPE) kivételével, azonban a retrospektívtanulmányok szerint ugyanúgy kezelendők, mint a tüneteket okozók. Közbenkeresni kell a thrombophiliát okozó esetleges (veleszületett/szerzett)tényezőket.

MAÉT Kongr. 2017. 06.16. Szombathely 10

Antikoaguláns – thrombocyta-gátló jogos-e még az éles szétválasztás?

• Vénás thrombosis prophylaxis, kezelés = antikoaguláns

• Artériás thrombosis prophylaxis, kezelés = antiplatelet

• De ! • Myeloma multiplex (aspirin VTE prophylaxisra)

• ragadós thrombocyta szindróma („sticky platelet sy” (VTE kezelés antikoagulánssal, megelőzés antiplatelettel?)

• VTE prophylaxisra: —INSPIRE, 2014 Aspirin 1/3-dal csökkentette a VTE ismétlődését, a vérzés kockázata nélkül (Simes et al, Circulation, 2014)

MAÉT Kongr. 2017. 06.16. Szombathely 11

VTE – diagnózis - 2017

• Irányelv a prompt felállításra törekvés, amelynek • a klinikumon (clinical probability)

• a laboratóriumi leleten (D-dimer teszt)

• a képalkotók eredményein (kompressziós doppler ultrahang; mellkas CT)

kell alapulnia.

MAÉT Kongr. 2017. 06.16. Szombathely 12

VTE kezelés - 2017

minden esetben személyre szabott döntés!• Antikoagulálás?

• igazolt vagy alapos gyanú esetén: IGEN

• Hol?• Kedvező prognózis, kis kockázat (például térd alatti thrombosis) esetén ambulánsan.

• Egyéb esetekben a kezelést fekvőbeteg intézményben célszerű elkezdeni.

• Mivel?• DOAC, VKA, LMWH, UFH

• Intervenció (thrombolysis, vénás stent, VCI) nagyon-nagyon ritkán, speciálisalcsoportokban

MAÉT Kongr. 2017. 06.16. Szombathely 13

VTE kezelés/másodlagos prophylaxis: MEDDIG?

Amíg a haszon >>>> kockázat! (ismétlődés veszélyének elhárítása ↔ vérzésveszély)

• VTE• Distális MVT, átmeneti kockázat: 3 hó

• Általában ≥ 6 hó

• Leállítás feltételei (DOKUMENTÁLNI!)• Van-e súlyos/kombinált thrombophilia?

• A gyógyszer elhagyását követően néhány héttel D-dimer mérés (idiopathiás thrombosisnál), ha emelkedett, célszerű néhány hónapig újraindítani, majd ismételni a folyamatot

• Rekanalizáció? (A „maradék thrombus terhe”) Kollaterális hálózat?

• Fennáll-e a régi vagy éppen új (szerzett) thrombophiliás tényező?

• Első vagy ismételt VTE volt?

• A beteg körülményei, együttműködése, társbetegségei; relatív ellenjavallatok fellépte.

• Hatékony volt-e az akut szakasz kezelése?

• Stroke megelőzés (PF-ben)• Abszolút ellenjavallatig, akár élethosszan

MAÉT Kongr. 2017. 06.16. Szombathely 14

Az antikoaguláns kezelés folytatása/megszakítása – való életDOAC dózis sem mindig fix?

• 40 éves férfi• Kórelőzmény: nagyobb ivászatot követően jelentős hasi fájdalmak – pancreatitis? – nem, hanem v.

mesenterica, v. portae thrombosis – vékonybél elhalás, nagyobb szakasz rezekciója. • Thrombophilia szűrés

• negatív.

• Kezelés:• éveken át warfarin, majd egy ízben bélvérzés – rivaroxabanra állítás – mellkasi szenzáció (PE?) – LMWH „örökre”

(40 éves!) Kezelőorvos, kórházi hematológus: „nincs lehetősége DOAC antiXa meghatározásra” ezért LMWH-n marad.

• Kérdés: hogyan tovább? • VKA – vérzés; LMWH – 20-40 évig szúrja magát? DOAC?• Antikoaguláns leállítása? újabb thrombosis a splanchnikus területen: verosim fatális.

• Javaslat: • Apixaban 2x2.5 mg

Crowther, Cuker: Reduced-Intensity Rivaroxaban for the Prevention of Recurrent VenousThromboembolism (NEJM, 2017; 376:1279-1280)

MAÉT Kongr. 2017. 06.16. Szombathely 15

Hatásfelfüggesztés, vérzéscsillapítás: VKA és Hatásfelfüggesztés, vérzéscsillapítás: VKA és Hatásfelfüggesztés, vérzéscsillapítás: VKA és Hatásfelfüggesztés, vérzéscsillapítás: VKA és heparinokheparinokheparinokheparinokAntithrombotikum A hatás felfüggesztése Megjegyzések

Kumarinok:aceno-, dikumarin(warfarin), fenprokumon

K vitamin:iv: <0,5-1,0 mg/min (max.2 mg)po. 2-5 mg

A „rebound” hatás felismerésére az első 24 órában 6 óránként INR mérés

PCC: 25-50 IU/tskg vagy 4000 E életveszélyes vérzésben

rFVIIa: 1,0 mg, vagy 80-90 µµµµg/tskg életveszélyes vérzésben, sz.e. ismételve

FFP: 5-20 ml/tskg, 10 ml/min Csak ha PCC nem elérhető, ismételt INR növekedés lehet, az antikoaguláns hatás hosszabb, mint egyszeri adag FFP-é

LMWH Protamin szulfát (LMWH függő adag) Csak a IIa hatást közömbösíti! Lassan (<5mg/min), bronchoconstrictio, hypotensio!

APCC (FEIBA) 25 E/tskg súlyos vérzés, gyors hatás igénye esetén fontolandó meg

UFH Protamin szulfát 1 mg/100 IU UFH,<5 mg/min, max. 50 mg

FFP ellenjavallt (AT tartalma miatt)Lassan ! (ld.fent)

MAÉT Kongr. 2017. 06.16. Szombathely 16

Hatásfelfüggesztés, vérzéscsillapításHatásfelfüggesztés, vérzéscsillapításHatásfelfüggesztés, vérzéscsillapításHatásfelfüggesztés, vérzéscsillapítás: DOAC: DOAC: DOAC: DOACOralis direkt thrombin gátló: dabigatran

idarucizumab (2x2.5 g, iv, egyszer ismételhető), mivel a haemostasis helyreállásához ≤ 11 h kell, igen gyors hatáshoz kiegészítendő 8-25 E/tskg FEIBA-val; Ill. kiegészíthető tranexamsavval 1 g iv, majd 8 h-n át 1 g infuzióban

a) életveszélyes/csillapíthatatlan vérzés b) halaszthatatlan műtétcélzottan a dabigatran hatás felfüggesztéséhez

PCC 50 E/tskg

APCC (FEIBA) 50 E/tskg

rFVIIa (30-90 µµµµg/tskg)

orvosi szén,haemofiltráció, -dialízis

szén: 2 h-n belül; filtráció, dialízis: időt- és szervezést igénylő

Oralis direkt Xa-gátlók(rivaroxaban, apixaban, edoxaban stb)

PCC 50 E/tskgAPCC (FEIBA) 50 E/tskgrFVIIa (30-90 ug/tskg)

FIII FII: andexanet alfa, cirapantag

Cirapantag:”univerzalis”

MAÉT Kongr. 2017. 06.16. Szombathely

Kiürülés – vese!!!: dabigatran 80 %, rivaroxaban 66 %, edoxaban 35 %, apixaban 25 %.

17

DOAC DOAC DOAC DOAC –––– az az az az antidotumokantidotumokantidotumokantidotumok jelentőségejelentőségejelentőségejelentősége

MAÉT Kongr. 2017. 06.16. Szombathely 18

(Mützenbach et al Ann Clin Transl Neurol, 2016, Sep 17. doi: 10.1002/acn3.346)

68 é ffi. AF, strokeDabigatran 2x110 mg

Hemianopsia (funkcionális defect, módosított Rankin skála 3 + diffúziós súlyozott FLAIR mismatch; DWI + időablakon belüliség)

Idaricuzumabbal Dabigatran hatás felfüggesztése, 10 perc múlva rtPA110 perccel a tünet jelentkezése után: Dopplerrel teljes áramlás TÜNET→DEFINITÍV ELLÁTÁS: 3 h 10 perc

Terápia:LMWH, majd dabigatran 2x150 mgHazabocsátás: 3. napon.

Non contrast CT neg.

MRI mismatch b.occipit. lebenyben

2 hét múlva, demarkálódott

VKA, LMWH, UFH, DOAC indikációk, szempontok

• DOAC• PF, VTE

• Perioperatív „bridging” (LMWH) sok esetben szükségtelenné válik

• Antidotum egyelőre csak a dabigatrannál van és az sem olcsó…

• Orvos – beteg találkozások száma csökken (nem mindig jó),

• Idősebbekben, csökkent veseműködés esetén, legalább 3 havonta vesekontroll!

• VKA• Súlyos veseelégtelenség, műbillentyű

• LMWH• Várandósság; daganatos betegek; egynapos sebészet; ha mégis szükséges a „bridging”, VTE akut

szak, ha a folytatás VKA-val, dabigatrannal, edoxabannal; ha az oralis anticoag. ellenjavallt.

• UFH• Súlyos veseelégtelenség

Személyre szabott, dokumentált, időről-időre újra átgondolt választás

MAÉT Kongr. 2017. 06.16. Szombathely 19

MAÉT Kongr. 2017. 06.16. Szombathely

Egyidejű, kétirányú kockázatfelmérés

Betűjel Vérzési kockázati tényező(HASBLED )

Pont

H Hypertensio 1

A Kóros (Abnormal) vese (1) vagy máj (1) működés

1 vagy 2

S Stroke 1

B Vérzés (Bleeding) 1

L Labilis INR 1

E Időskor (Elderly), > 65 év 1

D Gyógyszer (Drug) (1) vagy alkohol (1)

1 vagy 2

Max. pontszám 9

Vérzési kockázat: 0 pont = 1 %/év; 5 vagy több pont: 12,5 %/év

CHA 2DS2-VASc-kockázat Pontszám

Congestiv szívelégtelenség vagy BKEF< 40 %

1

Magasvérnyomás 1

Kor > 75 év 2

Diabetesz 1

Stroke vagy TIA vagy thromboembolia

2

Érbetegség 1

Kor: 65-74 év között 1

Női nem 1

thromboembolia vérzés

20

CHADS2-VASc2 score 0-1 (PCI): csak DAPTDAPT/TAPT : kis dózisú aspirinISZB (OAC +PCI): P2Y12i 3 hóACS (OAC+PCI): P2Y12i 6 hó, ASA 1 év Nagyobb vérzési kockázat: rövidebb idő vagycsak P2Y12i NOAC + prasugrel/tricagrelor: TILOSNOAC + clopidogrel vagy DAPT???

Néhány példa

Thrombosis megelőzés – malignitás –2017

• Kockázatfelmérés: Khorana-score (tumor, thr, hgb, fvs, BMI)

• Kórházi fekvőbetegek1. Ellenjavallat hiányában, akut betegség, aktív tumor és/vagy csökkent mobilitás

esetén.2. Egyéb kockázati tényezők nélkül is meggondolandó3. Rövid infúzió, kis beavatkozás vagy csontvelő átültetés, őssejt beültetés esetén nincs

elegendő bizonyíték az indikációra

• Járóbetegek1. „Rutin” thromboprophylaxis nem indokolt, csak nagy kockázatú és/vagy

thrombogen kemoterápiában részesülő betegekben. Választandó: LMWH.

2. Myeloma multiplex: thalidomid +dexametasone – nagy kockázat:LMWH, kis vagy közepes kockázat: LMWH vagy aspirin.

MAÉT Kongr. 2017. 06.16. Szombathely 21

Sebészeti betegek thromboprophylaxisa - 2017

MAÉT Kongr. 2017. 06.16. Szombathely 22

• Kockázati csoportok felállítása (mennyi?)• Kis-közepes-nagy? Igen kis - kis- közepes - nagy- igen nagy?)

• Műtétek jellege szerint (hasi sebészet, traumatológia, ortopédia)

• Időtartam (néhány naptól – a kiterjesztett ideig – 4 hét, ortopédiai nagy műtét: 5 hét)

• Antikoagulálás és anaesthesia (általános, lokális, spinális – biztonságos időablak!)

• Ellenjavallatok• Abszolút, részleges

• Gyógyszeres és/vagy mechanikai prophylaxis (LMWH, DOAC, VKA)

• A folyamat dinamikája• indikáció és ellenjavallatok erőssége időben, egy betegen belül is változik

Perioperatív megfontolások bridging háttérbe szorulása

MAÉT Kongr. 2017. 06.16. Szombathely 23

Raval et al Circulation, 2017

bridging

A VTE valós kockázata 2017-ben sokkal kisebb, mint volt az ajánlásokat megszabó felmérések idején

MAÉT Kongr. 2017. 06.16. Szombathely 24

Combnyaktörés ˂ 1970-es évek ˃ 2000-es évek

ellátás időtartama 35 nap 3.2 nap

mobilizálás napok 2-4 óra

VTE (tünettel járó) 15-30 % 2-5 % (1980),

1 % (2001)

Az idő halad…

Falck-Ytter et al Chest 2012

A VTE prophylaxis néhány, további speciális kérdése

• Idős, otthonukban, vagy idősotthonban lakó/gondozott immobilis vagy csökkent mobilitású betegek

• Nem ajánlott rutinszerű a gyógyszeres megelőzés

• Hydrálás, mobilitás segítése (pl. WC-re kísérés, sokszor attól való félelmükben isznak keveset)

• Immobilitás• Legveszélyesebb az ülő helyzet

• II.vh. légoltalmi pincékben 6x növekedés azokban, akik órákig karosszékben üldögéltek (vö. repülő, computer thrombosis)

• v.poplitea áramlás 40 %-kal csökken

MAÉT Kongr. 2017. 06.16. Szombathely 25

MAÉT Kongr. 2017. 06.16. Szombathely

Thrombosis prophylaxis, kezelés – mindannyiunk, mindennapos gondja

Sebész Nőgyógyász BelgyógyászNeurológus

26