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METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
Se ha estudiado la función y metabolismo de los principios inmediatos del organismo, carbohidratos, lípidos y proteínas. Sin embargo, no se ha dedicado un capítulo especial al "metabolismo de proteínas" y se va a iniciar el estudio del metabolismo de sus bloques estructurales, los aminoácidos. A las proteínas se ha dedicado la unidad III para describir su estructura y función, y la unidad IV al estudio de las enzimas. La biosíntesis de proteínas se abordará en la unidad IX en virtud de que la utilización de aminoácidos con fines de síntesis de proteínas está muy ligado a la actividad de los ácidos n u c l e i c o s . Pero además de ser elementos constituyentes de las proteínas, los aminoácidos tienen otras funciones distintas y particulares.
Sin embargo, con todo un gran catálogo de funciones, la forma más común de existencia de los aminoácidos es en forma de proteínas, ya que los niveles de aminoácidos libres son muy bajos. A pesar de su uniformidad como bloques estructurales de las proteínas, no existe un planteamiento unitario en cuanto a su metabolismo, ya que su estructura hidrocarbonada es diversa y aunque algunos de ellos pueden interconvertirse mediante reacciones metabólicas, cada uno
es un compuesto único; con un metabolismo y funciones biológicas individuales. Quizá la parte de su metabolismo más uniforme sea el destino de su parte nitrogenada. El carácter distintivo principal de los aminoácidos frente a o t ros componen te s del organismo es la posesión de grupos amino, y es precisamente esta función nitrogenada la que resulta mas importante en su obtención. Algunos aminoácidos de proteínas humanas se sintetizan a partir de otros constituyentes de la dieta; el carbono, hidrógeno y oxígeno pueden derivar de glúcidos o lípidos, pero el nitrógeno procede casi exclusivamente de otros aminoácidos de la ingesta. Por esto, el organismo dispone de diversos mecanismos para optimizar su conservación y utilización, limitando las pérdidas de nitrógeno para conseguir un máximo aprovechamiento.
No existe forma de almacenar nitrógeno. En consecuencia, para un mantenimiento correcto de la estructura corporal, deben ingerirse frecuentemente cantidades adecuadas de aminoácidos. Si el aporte en la dieta es insuficiente, la síntesis de proteínas vitales se realizará sacrificando las menos vitales. Por ejemplo, en déficit de aminoácidos, se sintetiza menor cantidad de hemoglobina ya que es preferible un poco de anemia a la
ocurre en hígado y riñon. Fundamentalmente existen dos tipos de aminoácido oxidasas: para L- y para D-aminoácidos. Las primeras requieren FMN como coenzima y están restringidas a los tejidos hepáticos y renal. Su actividad es tan baja que no se considera importante como vía metabólica (fig. 8.6).
Las D-aminoácido oxidasa (también llamadas glicina-oxidasas) se encuentran en los peroxisomas de hígado y ríñones. Estas enzimas contienen FAD como cofactor y su función es metabolizar aminoácidos de la serie D, a pesar de no abundar en la naturaleza. Sin embargo, existen D-aminoácidos en los peptidoglicanos de las paredes celulares bacterianas, por lo que la enzima presenta en hígado y en riñon asegura la rápida degradación de todos los D-aminoácidos absorbidos
por el cuerpo (la flora bacteriana der colon puede ser una fuente continua de D-aminoácidos al hígado).
Muchos D-aminoácidos son tóxicos por inhibir a las enzimas que usan los L-isómeros.
Por otro lado, dada su dependencia de oxígeno, se encuentran en los peroxisomas donde forman H2O2 la cual desempeña un papel bactericida (fig. 8.7).
La desanimación no oxidativa se lleva a cabo por aminoácido deshidratasas y desul-furasas específicas que utilizan PPal como cofactor (fig. 8.8).
Este mecanismo degradativo lo presentan también la treonina y la histidina, aunque coexiste, igual que para la serina, un proceso de degradación basado en la transamina-ción.
Figura 8.6 Acción de las L-aminoácidos oxidasas. Reproducción con autorización de: R. Montgomery y cois., Biochemistry, A case-oriented approach, 4a. edición, pág. 473, C.V. Mosby Co., St. Lous, 1985.
Figura 8.7. Acción de la D-aminoácido oxidasa. Reproducida con autorización de: N.V. Bhagavan, Biochemistry. A. comprehensive review, pág. 439, J. B, Lippincott Co., 1974, y de Martin, D. W. Jr., y cois.: Harper's Review of Biochemistry, 20a. edición, pág.
285, Lange Medical Publications, Los Altos, California, 1985.
Fig. 8.8. Desaminación no oxidativa.
8.2.1.3 Transdesaminación
Como las reacciones de transaminación transfieren, en última instancia, grupos ami-no de la mayoría de los aminoácidos al ácido alfa-cetoglutárico para formar glutamato, se considera que todo el nitrógeno amínico proveniente de los aminoácidos se puede concentrar en el glutamato. Esto es importante porque la liberación de este nitrógeno como amoniaco es catalizado por la L-gluta-mato deshidrogenasa, enzima ampliamente distribuida, que permite una reacción que en forma global se denomina transdesaminación (fig. 8.9)
La glutamato deshidrogenasa utiliza tanto NAD+ como NADP+ como coenzima y funciona canalizando el nitrógeno del glutamato hacia urea y también la aminación del alfa-cetoglutarato por amoniaco libre. La enzima hepática es regulada alostéricamente por ATP, GTP y NADH que la inhiben, y el ADP que la activa.
8.2.2 Metabolismo del amoniaco
Virtualmente todas las células del organismo producen amoniaco (NH3). Sin embar
go, no todas las fuentes de amoniaco son endógenas, ya que la liberación de amoniaco por parte de la flora intestinal es de importancia cuantitativa. La acción de las enzimas de las bacterias intestinales genera importantes cantidades de amoniaco, tanto a partir de las proteínas de la dieta como de la urea presente en las secreciones digestivas. Todo este amoniaco intestinal es recogido en el sistema porta-hepático que lo conduce al hígado, y se capta en su casi totalidad mediante la acción de tres enzimas: La glutamato deshidrogenasa, ya mencionada, la glutamina sintetasa y la carbamil-fosfato sintetasa; es decir, mediante la formación de glutamato, glutamina y urea, respectivamente. De esta manera, la sangre que abandona el hígado (y, de hecho, toda la sangre periférica) está virtualmente exenta de amoniaco.
Esta captación de amoniaco es esencial en virtud de que es una sustancia extremadamente tóxica (concentraciones de 1: 30,000 en sangre son letales para los mamíferos). El amoniaco tiene gran afinidad por el tejido nervioso, en donde afecta a los fenómenos de polarización/despolarización y provoca serios trastornos que van desde un lenguaje torpe, visión borrosa, hasta los casos graves de coma y muerte. Por esta razón, el orga-
Figura 8.9. Transdesaminación.
nismo dispone de potentes sistemas de des-toxificación que permiten su eliminación.
Formación de glutamato. La reacción ocurre principalmente en el hígado catalizada por la glutamato deshidrogenasa, enzima muy activa en mamíferos.
alfa-cetoghíarato + NH3 + NADH -• L-glutamato + NAD+ + H.O
El exceso de amoniaco desplaza la reacción a la derecha y disminuye la concentración de alfa-cetoglutarato. Al disminuir este cetoácido, baja el ritmo del ciclo de Krebs que acarrea una grave inhibición de la respiración en el cerebro.
Formación de glutamina. Principalmente en el riñon, pero también en hígado y cerebro se lleva a cabo la reacción catalizada por la glutamina sintetasa.
Glutamato + NH3 + ATP — Glutamina + ADP
Esta es la principal reacción amortiguadora de amoniaco. La glutamina almacena y transporta amoniaco en forma de amida sin ionizar y no tóxica. De hecho, la glutamina es uno de los 20 aminoácidos primarios que se utilizan en la síntesis de proteínas. La glutamina mantiene los niveles de amoniaco por debajo de los niveles tóxicos, sobre todo en cerebro. Además, funciona como donador de nitrógeno en la síntesis de pirimidi-nas, purinas y aminoazúcares.
transamidasa Fructosa-6-P . Glucosamina-6-P
La mayor parte del amoniaco es transportado de la sangre al hígado en forma de glutamina. Este aminoácido se encuentra en una concentración plasmática de casi el doble de cualquier otro aminoácido (7.5 mg/-100 mi).
En el riñon, la glutamina aporta la mayor parte del amoniaco que se excreta. La libera
ción del nitrógeno amídico de la glutamina como amoniaco es catalizada por la glutami-nasa. El amoniaco así producido se emplea en la regulación del pH de la orina y en el mantenimiento del equilibrio ácido base en acidosis (revisar Unidad II).
Glutaminasa Glutamina Glutamato + NH4 (CT
La glutamina también cede el grupo amida para formar su homólogo, la asparagina, a partir de aspartato. La síntesis de asparagina requiere ATP. En general, las células del organismo son capaces de sintetizar la asparagina suficiente para satisfacer las necesidades de este aminoácido en la síntesis de proteínas.
Sin embargo, algunas células leucémicas, de división rápida, poseen una capacidad muy baja para producir asparagina y dependen, para sintetizar sus proteínas, de la aspargina que toman de la sangre; en esto se basa la utilización terapéutica de la asparaginasa (y también de glutaminasa) en el tratamiento de pacientes leucémicos y la investigación de estas enzimas como agentes antitumorales.
8.2.2.1 Formación de urea
Un individuo que realiza una actividad moderada y que consume 100 gramos de proteína (además de los otros nutrimentos) por día debe excretar alrededor de 16.5 gramos de nitrógeno diariamente. Noventa y óinco por ciento es eliminado por los ríñones y el 5% restante por heces. La principal ruta de excreción de nitrógeno en el humano es la formación de urea por el hígado, vertida a \a sangre y eliminada por el riñon. En el hombre, la urea constituye 80 a 90% del nitrógeno excretado (fig. 8.10).
El principal órgano formador de urea es el hígado. La síntesis de urea en el laboratorio, en 1828, y la elucidación del proceso relati-
N (consumido)
N renal (95%) (como Urea, 80-90%)
N heces (5%)
Figura 8.10 Equilibrio nitrogenado en el hombre.
vamente complejo mediante el cual nuestro cuerpo produce la urea, marcaron un hito en la historia de la ciencia y en el pensamiento científico al desarrollarse el concepto de ciclo metabólico; el ciclo de la urea (o de Krebs-Heinseleit o ciclo de la ornitina) es un ciclo en el cual una molécula de ornitina se regenera después de la formación de cada molécula de urea. Este ciclo comparte reacciones con el ciclo de Krebs (revisar Unidad V).
El primer paso en la síntesis de urea es la formación de carbamil-fosfato a partir de C02 , NH3 (o glutamina) y ATP, catalizado por la carbamil - fosfato sintetasa. En el hígado se encuentran dos carbamilfosfato sin-
tetasas distintas, denominadas I y II. La primera está relacionada directamente con el ciclo de la urea, es mitocondrial, y requiere de N-Acetil-glutámico como cofactor alostérico positivo. La segunda: carbamil-fosfato sintetasa II, citosólica, tiene que ver con la síntesis de pirimidanas (ver adelante Unidad IX).
La reacción es irreversible, lo que asegura la utilización de amoniaco y la síntesis de
urea. Las reacciones restantes se describen en la figura 8.11.
Para formar una mol de urea en el ciclo, se requieren una mol de NH3, una mol de CO2, unmol de aspartato (alfa-amino), 3 moles de ATP, 5 enzimas y participan 6 aminoácidos; uno de ellos, la arginina, aminoácido serni-esencial. El ciclo de formación de urea es costoso para el organismo. En el balance de
nitrógeno, la cantidad de urea que se produce representa el grado de desgaste metabóli-co. Este proceso metabólico persiste incluso durante la deficiencia de proteínas, por lo que la síntesis de urea no cesa nunca. Este es un proceso análogo a la expulsión de sodio de la célula (también con gasto de ATP) que persiste durante toda la vida de un individuo.
Figura 8.11. Ciclo de la Urea. Reproducción modificada con autorización de: N.V. Bhagavan, Biochemistry. A comprehensive review, pág. 454, J. B. Lippincott, Co., 1974, y de: R. Montgomery y cois., Biochemistry. A case-oriented approach, 4a. edición, pág. 475, C. V. Mosby, Co. St. Louis, 1985.
Las pérdidas de nitrógeno en el balance nitrogenado general de un organismo deben ser cubiertas por la alimentación. Un equilibrio negativo conduce a la perdida de aminoácidos, y a problemas de malnutrición. El exceso de nitrógeno es excretado en diferente forma dependiendo de la especie animal. Los animales amoniotélicos eliminan el nitrógeno en forma de amoniaco; es el caso de peces y algunos anfibios que realizan la excreción libre de amoniaco, ya que se diluye fácilmente en un gran volumen. Esta forma de eliminación es muy económica, ya que el amoniaco se elimina sin gastos de energía por el organismo. En los mamíferos, ureotélicos, el problema se ha resuelto mediante la formación onerosa de urea, material no tóxico que puede ser eliminado siempre que se disponga de agua suficiente para su excreción. En las aves y reptiles, animales adaptados a situaciones de menor dependencia de agua, se requiere la excreción de un material insoluble y poco tóxico esto se consigue mediante la excreción de ácido úrico, por lo que son animales uricotélicos. Desde el punto de vista evolutivo, resulta interesante comprobar estas vías de eliminación alternas de aves y mamíferos al salir de un tronco reptiliano común.
8.2.2.2 Trastornos hereditarios de la formación de urea
Se conocen casos de deficiencias en cada una de las enzimas del ciclo de la urea. Dado que el fin primordial del ciclo es la eliminación de amoniaco, todos los padecimientos de la síntesis de urea provocan hiperamoniemia e intoxicación por amoniaco. Esta intoxicación es más grave cuando e\ troqueo metabó-lico ocurre en las primeras reacciones. Los síntomas clínicos más comunes a todos los padecimientos del ciclo incluyen vómito en la lactancia, rechazo de alimentos proteicos, ataxia intermitente, irritabilidad, letargo y retrasó mental. Se observa una mejoría signifi
cativa con una dieta baja en proteínas y con esterilización del tracto digestivo, pudiendo evitarse gran parte de daño al encéfalo.
Hiperamoniemia Tipo I. Hasta la fecha se ha descrito un sólo caso por deficiencia de carbamil-fosfato sintetasa. Al parecer se trata de un padecimiento familiar. Se caracteriza por un incremento de los niveles de glutamina plasmática.
Hiperamoniemia Tipo II. También manifiesta niveles altos de glutamina y glicina plasmáticas, además de la presencia de me-tabolitos de pirimidina en orina. La enfermedad está ligada al cromosoma X y se debe a una falla de la ornitina transcarbamilasa. Se puede evitar la muerte eliminando el exceso de amoniaco y previniendo su acumulación mediante una dieta baja en proteínas.
Citrulinemia. Se debe a una falta de actividad en la arginino-succinato sintetasa, lo que provoca elevaciones marcadas de citru-lina en plasma y orina. En algunos casos la parte del nitrógeno excretado se hace en forma de citrulina. La arginina de la alimentación incrementa la excreción de citrulina en estos enfermos. De igual forma, el benzona-to ingerido desvía al nitrógeno del amonio hacia hipurato por medio de la glicina.
Aciduria arginino-succínica. La deficiencia de arginino-succinato liasa provoca esta enfermedad de gravedad variable. Con frecuencia está relacionada con la aparición de pelo "empenachado" o ensortijado (tricorre-xis nodular) y piel rugosa. Su presencia se detecta hacia los dos años. La disminución de nitrógeno en la dieta, la administración de benzoato y fenilacetato, y el suplemento de arginina parecen ser útiles.
Hiperargininemia. Este defecto (dos casos descritos-) pot deficiencia de atginasa provoca muchas anomalías en el desarrollo y funcionamiento del sistema nervioso central. Se acompaña de niveles elevados de arginina en sangre y su excreción en orina junto con los aminoácidos Usina y cisteína, posiblemente por competencia en la reab-
sorción en el túbulo renal. Sorprendentemente, también se excreta urea, lo cual se ha atribuido a un segundo tipo de arginasa que se encuentra en el riñon. Ha mostrado ser útil una alimentación baja en proteínas, sobre todo carente de arginina y la utilización del ceto-análogo en vez de este aminoácido semiesencial; la adición de benzoato sódico también es efectiva.
Deficiencia de N-acetilglutamato sintetasa. La importancia de un activador alosté-rico para la carbamilfosfato sintetasa se demostró al descubrir en un recién nacido, cuyo hígado no podía sintetizar N-acetilglutamato, que presentaba hiperamoniemia. Este caso se trató con dieta baja en proteínas y la administración de carbamilglutamato, análogo del N-acetilglutamato, que también es activador de la carbamilfosfato sintetasa.
8.2.23 Coma hepático
Se trata de un cuadro clínico que acompaña a las afecciones hepáticas agudas o crónicas, como la cirrosis. En 1887 el médico ruso Nicolás Eck, realizó la primera anastomosis porto-cava en perros y M. Hahn (1893) reprodujo un cuadro clínico de encefalopatía conocido desde entonces como "intoxicación por carne" o "intoxicación amoniacal". El coma hepático representa la etapa terminal de la encefalopatía hepática. Los posibles mecanismos aceptados como causa de la encefalopatía hepática que incluyen deterioro de la neurotransmisión, alteraciones en la membrana neuronal y alteraciones en el metabolismo energético cerebral.
Una de las sustancias más frecuentemente relacionadas con la aparición de encefalopatía hepática es el amoniaco, aunque también se han mencionado otras, como la cisteína, metionina (aminoácidos sulfurados), ácidos grasos de cadena corta, etc las cuales, al no ser metabolizadas por el hígado enfermo, se acumulan en el cerebro. Sustancias sulfura
das como el etanetiol y el metanetiol se han aislado del aliento de pacientes con cirrosis hepática (fetor hepático).
Un pequeño grupo de pacientes, usualmen-te niños, presentan encefalopatía hepática amoniacal como consecuencia de una deficiencia hereditaria en alguna de las enzimas del ciclo de la urea. La cirrosis del hígado puede inducir la desviación en el torrente sanguíneo desde el sistema porta a la vena cava inferior, evitando el hígado. En algunas ocasiones esta desviación porto-cava se realiza quirúrgicamente. Sea cual fuere la causa, se produce una hiperamoniemia aguda que interfiere seriamente con el metabolismo cerebral.
El amoniaco se ha implicado como un agente causal de la acumulación de neuro-transmisores inhibitorios como el GABA (ácido gama-amino butírico). Según otra teoría, se forman en el curso de una enfermedad hepática avanzada falsos neurotransmisores derivados de aminoácidos aromáticos como feniletanolamina (de fenilalanina), tiramina y octopamina (de tirosina). Estos falsos neurotransmisores desplazan a los verdaderos y producen los síntomas de encefalopatía. Se ha invocado también como causa una caída en los niveles de alfa-cetoglutarato y con ello una disminución del ciclo de Krebs con la consiguiente disminución en la producción de ATP.
El manejo terapéutico incluye la eliminación por diálisis del exceso de amoniaco. Es también importante restringir la ingestión de proteínas. La esterilización del colon por medio de antibióticos para reducir la producción de amoniaco por la flora intestinal ha dado buenos resultados. Se han desarrollado otros tratamientos basados en la excreción de nitrógeno en formas alternativas a la urea. Las dos reacciones de la figura 8.12 ilustran los mecanismos de destoxificación del benzoato y el fenilacetato, que se convierten fácilmente en conjugados de glicina y glutamina respectivamente, los cuales se excretan por la orina.
Otro tratamiento que disminuye la toxicidad del amoniaco es la sustitución en la dieta de algunos aminoácidos por alfa-cetoácidos análogos.
Caso clínico: coma hepático en cirrosis tardía Un paciente con cirrosis avanzada fue atendido varias veces en una clínica de medicina interna. Su estado se deterioró progresivamente; en su última visita llegó al hospital desorientado y, a pesar del intenso tratamiento, cayó en estado de coma del cual no salió. Fue tratado con soluciones intravenosas y sus electrólitos fueron cuidadosamente controlados. El nitrógeno de la urea en sangre (BUN) se elevó a pesar del tratamiento hasta que el quinto día llegó a 120 mg/dl (normal 8-20 mg/dl). Al mismo tiempo el amoniaco sanguíneo se elevó a 765 ug/dl. Se administró alfa-cetoglutarato intravenoso en un esfuerzo para disminuir el amoniaco, pero antes de completar la venoclisis el paciente expiró.
Cuestionario 1. ¿Es fácilmente reversible la reac
ción de alfa-cetoglutarato a glutamato? 2. ¿En qué compartimiento celular se
lleva a cabo la transaminación? 3. En caso de insuficiente alfa-ceto
glutarato, ¿puede compensarse el déficit con un exceso de piruvato?
4. ¿Sería de ayuda intentar el tratamiento de pacientes con coma hepático con una mezcla de coenzima A, tiamina, NAD+, FAD y lipoato?
5. ¿Es probable que el aumento de amoniaco en sangre sea la única explicación del coma hepático?
Discusión La insuficiencia hepática grave se
acompaña de un estado comatoso en el que la hiperamoniemia es el principal hallazgo. Ha sido difícil dilucidar el mecanismo de la intoxicación por amoniaco en vista de que algunos pacientes con signos neurológicos intensos muestran valores
Figura 8.12. Reacciones de destoxificación que se emplean como alternativa al ciclo de la urea.
de amoniaco sanguíneo o espinal normal o sólo moderadamente aumentado.
Las concentraciones de amoniaco en sangre pueden disminuirse administrando glutamato o alfa-cetoglutarato, estos me-tabolitos pueden combinarse con amoniaco y formar glutamina que no es neurotóxica y puede fácilmente excretarse en la orina. Como la formación de glutamina es un proceso que requiere energía, algunas veces se administra piruvato junto con glutamato o alfa-cetoglutárico.
Además, el piruvato puede convertirse en alfa-cetoglutarato. Sin embargo, el mismo argumento puede darse para administrar glucosa, que es más barata, más estable que el piruvato y produce 2 moles de piruvato por mol de hexosa.
Los que han propuesto el empleo de piruvato más alfa-cetoglutarato también proponen agregar coenzima A, tiamina, NAD'+ FAD y lipoato para promover la conversión de piruvato a acetil-CoA y de aquí a alfa-cetoglutarato. Estos aditivos se encuentran en extractos de levadura libres de proteína.
El LCR de paciente con coma hepático contienen casi 10 veces más alfa-cetogluta-ramato de lo normal; pacientes con afección hepática grave, en ausencia de coma, no muestran tal aumento. En ninguno de estos pacientes se detectó alfa-cetoglutara-mato en sangre.
Recientemente se ha propuesto que el amoniaco no es la única sustancia responsables del coma. Se ha demostrado la formación de alfa-cetoglutaramato a partir de glutamina.
deficiencia de otras proteínas como los cito-cromos.
Por el contrario, ante un exceso de aminoácidos en la dieta, la mayor parte se degrada a productos que se oxidan para obtener energía, o se almacenan como grasa o como glucógeno. Como sea, el nitrógeno se libera como amoníaco, del cual la mayor parte se convierte en urea, que se excreta por los ríñones. La síntesis se realiza principalmente en el hígado, donde se lleva a cabo la mayor parte de la biosíntesis de aminoácidos no esenciales y gran parte de la degradación de todos los aminoácidos.
8.1 UTILIZACIÓN DE AMINOÁCIDOS
Los aminoácidos de la sangre y los que se encuentran dentro de las células constituyen un reservorio, almacén o "poza" ("pool") que representa la fracción disponible de modo inmediato para su uso metabólico por las distintas células del organismo. Esta poza no debe ser considerada como un depósito inerte localizado en un órgano bien definido como ocurre con carbohidratos y lípidos sino más bien representa los aminoácidos circulantes en sangre y células y comprende la fracción proteínica y la no proteínica.
8.1.1 Fuentes de ingreso y mecanismos de utilización
Los aminoácidos que provienen de la digestión de proteínas de la dieta (fuentes exó-genas) son absorbidos y transportados por la sangre en forma libre al hígado y otros tejidos para su utilización. Se agregan a esta poza metabólica, aminoácidos resultantes de la hidrólisis de proteínas "desgastadas" y aminoácidos formados por síntesis hepática (fuente endógena). Esta última fuente contribuye con dos tercios del total a la poza metabólica del organismo (fig. 8.1).
Los aminoácidos circulantes son rápidamente utilizados por hígado y músculo, pero esto sólo constituye un almacenamiento momentáneo. Los principales órganos encargados de mantener la concentración constante de aminoácidos circulantes son el tracto digestivo, hígado, músculo, riñon y cerebro.
Los aminoácidos absorbidos alcanzan al hígado por vía porta donde unos son retenidos y otros liberados a la circulación. Mientras el hígado libera aminoácidos ramificados, que son captados por el músculo, simultáneamente recibe, del propio músculo y del riñon, un aporte continuo de alanina. El músculo, por otro lado, provee de glutamina al riñon y al tracto digestivo y de valina al cerebro (fig. 8.2).
Los aminoácidos pueden convertirse en otros compuestos esenciales: purinas, piri-midinas, colina, creatina, niacina, porfirinas, adrenalina, tiroxina, ácidos biliares, melani-na, etc. Pueden también oxidarse y proporcionar energía después de perder su grupo amino por transaminación o desaminación. Cuando la concentración de aminoácidos excede el umbral renal, pequeñas cantidades son excretados en orina (aminoaciduria). Esta pérdida por vía renal puede ser hasta de un gramo por día en el adulto. Sin embargo, la ruta principal de utilización (75% de los aminoácidos de la poza) es la biosíntesis de proteínas para la reparación tisular. Esta síntesis proteínica es de tal magnitud debido a la constante destrucción celular por desgaste, la pérdida en excretas, la descamación celular y otras pérdidas.
8.1.2 Recambio de proteínas
En el adulto sano, el recambio normal pro-teínico es de 1 a 2% de la proteína total del organismo, principalmente proteína muscular. Del 75 a 80% de esos aminoácidos liberados por degradación, son reutilizados en la síntesis de proteínas nuevas. La pérdida neta
Es posible, pero no ha sido comprobado, que el alfacetoglutaramato o su lacta-ma cíclica puedan competir con el glutamato en aquellas vías en las que el glutamato actúa como neurotransmisor.
Caso clínico tomado con autorización de: R. Montgomery y cois.; Biochemistry. A case-oriented approach, 4a. edición, págs. 312-313, St. Louis, 1983, C.V. Mosby, Co.
8.2.2.4 Ciclo del purín-nucleótido
Además de los mecanismos productores de amoniaco revisados existe otro, intuido ya por Pamas en 1928, denominado ciclo de purín-nucleótido, enunciado para explicar la producción de amoniaco en el músculo estriado durante su contracción. El punto clave del ciclo es la desaminación del ácido adení-lico (AMP) por una adenilato desaminasa, dando lugar a la formación de IMP. Este IMP se regenera a AMP a través de dos pasos sucesivos que requieren consumo de energía del GTP, participación de aspartato y formación de fumarato (fig. 8.13).
El ciclo funciona también como un eficaz sistema de desaminación de aspartato, obteniendo algo de energía en el proceso a través de la formación de NADH en la regeneración de aspartato (fig. 8.14).
Junto con las glutaminasas, este ciclo constituye el principal productor de amoniaco en casos de acidosis localizada, por ejemplo, en músculo con producción de exceso de lactato, o en el riñon, en casos de acidosis metabólica.
8.2.3 Pérdida del grupo carboxilo
Esta es otra importante vía metabólica. Las reacciones de descarboxilación son catalizadas por descarboxilasas que también requieren PPal como coenzima, igual que las
transaminasas. Como resultado de la descarboxilación se forma un grupo de aminas de gran importancia fisiológica conocidas genéricamente como aminas biógenas.
8.2.3.1 Formación y funciones de las aminas biógenas
Algunas de las aminas derivadas de aminoácidos se producen en el sistema nervioso donde actúan principalmente como neuro-transmisores.
Serina. La descarboxilación de serina produce etanolamina, la cual forma parte de los fosfátidos conocidos como cefalinas. La metilación sucesiva de la etanolamina, en la que participa la S-adenosil-metionina, da lugar a la formación de colina que entra en la constitución de los fosfátidos lecitinas, igual que la serina que forma parte de las fosfati-dil-serinas.
La colina formada a partir de serina se acetila y se forma el neurotransmisor coli-nérgico acetilcolina (fig. 8.15).
Histidina. La descarboxilación de histidi-na produce un compuesto considerado hormona, neurotransmisor o toxina, según el sitio de acción; se trata de la histamina. Esta sustancia se produce y almacena en las células cebadas o mastocitos ("mast cells") y en otras células del cuerpo. La activación de la enzima histidina descarboxilasa se produce al unirse una inmunoglobulina (IgE) denominada reagina con el alérgeno correspondiente (polen, pelo, o cualquier proteína extraña) en la membrana de la célula cebada (fig-8.16).
Algunos efectos de la histamina son responsables de los fenómenos anafilácticos y alérgicos. Estos incluyen vasodilatación de arteriolas, alteración de la permeabilidad capilar lo cual provoca hipotensión y fuga de líquidos, contracción de músculo liso (sobre todo bronquiolos) y secreción de jugo gástrico. En las reacciones anfilácticas, la caída
Figura 8.13. Ciclo del purin-nucleótido.
de la presión arterial puede conducir al cho- receptores Hi por histamina provocan cons-que. tricción de músculo liso bronquial (bronco-
En el sistema nervioso central y otros teji- constricción) mediada por GMPc, pro-dos existen dos tipos de receptores histami- vocando el asma bronquial. En los receptores nérgicos: Hi y H2. La estimulación de Hi y H2 de musculatura lisa arterial la hista-
Figura 8.15. Formación y degradación de acetilcolina.
Figura 8.16. Formación de histamina.
mina provoca hipotensión por vasodilata-ción (choque anafiláctico). La acción de la histamina sobre receptores H2 de estómago provoca secreción gástrica, la cual si es repetida puede provocar úlcera gástrica. En corazón, la histamina actuando sobre receptores H2 estimula la contracción cardiaca, mediada por AMPc.
Se han sintetizado fármacos bloqueadores de receptores histaminérgicos. Los bloqueadores Hi son los clásicos antihistamínicos, usados
como antialérgicos; entre éstos, están la difen-Hdramina, pirüamina, clorofeniramina y otros. Los bloqueadores H2, como la cimetidina, son utilizados como fármacos antiulcerosos.
La histamina se cataboliza por medio de la histaminasa que se encuentra en todos los tejidos, menos en pulmón. En contraste, la histidina se metaboliza en hígado por acción de la histidinasa, seguido de la acción de la urocanasa y otras enzimas (fig. 8.17) hasta la formación de glutamato.
Figura 8.17. Catabolismo de histidina e histamina.
La deficiencia de histidinasa provoca acumulación de histidina en sangre (histidine-miá) lo cual conduce a retraso mental y otra serie de problemas de desarrollo (defectos al hablar, etc.), aunque no se ha aclarado si el padecimiento es producido por niveles altos de histidina o por falta de metabolitos derivados de este aminoácido. La eliminación de un metabolito desaminado de la histidina (imidazolpiruvato) por orina puede dar falsas positivas con fenilpiruvato y confundirse con fenilcetonuria.
Durante el embarazo se produce un incremento en la excreción urinaria de histidina pero no tiene significado patológico.
Triptófano. La hidroxilación de triptófano produce el 5-OH-triptófano; la subsecuente descarboxilación da lugar a la 5-OH-tripta-mina conocida también como serotonina, en virtud de haberse encontrado en el suero sanguíneo una sustancia con propiedades vasoconstrictoras que resultó ser una mezcla de creatinina, sulfato y serotonina. La serotonina es potente agente neurohumoral; esti
mula la actividad cerebral. En sistema nervioso central existen receptores serotoninérgi-cos. La dietilamida del ácido lisérgico (LSD) considerada droga alucinante, probablemente compite con la serotonina a nivel de los receptores. También se ha relacionado a la serotonina con la actividad migrañosa (jaqueca o hemicránea).
En el argentafinoma, un carcinoide maligno, se producen cantidades exageradas de serotonina, lo cual se acompaña de trastornos vasomotores, diarrea, espasmo bronquial, etc.
La serotonina es degradada, por una mo-noamino oxidasa, en ácido 5-ÓH-indol acético, el cual se excreta por la orina (fig. 8.18). Esta enzima es importante porque si la degradación de serotonina es muy marcada, su falta en cerebro determina un efecto depresor.
En la glándula pineal la serotonina se convierte en otra hormona, la melatonina, cuya función está relacionada con el albinismo. Esta hormona aclara el color de los melano-
Figura 8.18. Metabolismo del triptófano.
citos en la piel de la rana y bloquea la acción de la hormona estimulante de los melanoci-tosylaACTH(fig.8.19).
Glutamato. La descarboxilación del glu-tamato por acción de la glutamato descarbo-xilasa da lugar a la formación de ácido gama-amino-butírico (GABA) (fig. 8.20). De hecho, los ácidos glutámico y aspártico son neurotransmisores excitadores, mientras que glicina y GABA son inhibidores. El GABA se degrada a semialdehído succínico y se incorpora al ciclo de Krebs a nivel de succinato (fig. 5.24, Unidad V).
Tirosina. La tirosina es el aminoácido precursor de las hormonas y neurotransmisores adrenérgicas y otras sustancias conocidas genéricamente como catecolaminas. La primera reacción formadora de catecolaminas es la hidroxilación de la tirosina por la tirosina hidroxilasa para dar dihidroxifenila-
lanina (DOPA). La subsecuente descarboxilación de la DOPA forma la dopamina y más adelante la noradrenalina y adrenalina (fig. 8.21).
Las catecolaminas se producen en cerebro, terminaciones nerviosas simpáticas, células cromafines de tejidos periféricos y médula suprarrenal. Esta última estructura es en realidad una extensión del sistema nervioso simpático.
La DOPA no tiene acciones hormonales ni neurotransmisoras, es descarboxilada por la DOPA descarboxilasa para dar lugar a dopamina. La dopamina se produce en aquellas áreas del encéfalo que intervienen en la coordinación de la actividad motora (extra-piramidal). Estas áreas comprenden el núcleo negro (Locus niger) de donde parten conexiones nerviosas hacia el estriado, el cual posee receptores dopaminérgicos.
Figura 8.20. Formación de ácido gama-aminobutírico (GABA).
Figura 8.21. Formación de catecolaminas. Reproducción autorizada con modificaciones de: N. V. Bhagavan: Biochemistry. A comprehensive review, pág. 487, J. B. Lippincott Co., 1974.
Cuando falta la tirosina cerebral no se forma dopamina y no existe el control motor adecuado; se presenta entonces un trastorno neurológico conocido como enfermedad de Parkinson. Esta enfermedad consiste en una degeneración de las neuronas dopaminérgi-cas de los centros nerviosos extrapiramida-les. Hornykiewicz encontró en 40 cerebros procedentes de enfermos parkinsonianos que no había dopamina en el estriado y que había cantidades subnormales en locus niger y globus pallidus. La L-DOPA o levodopa
se ha utilizado en el tratamiento del Parkinson en lugar de dopamina, en virtud de que esta última no atraviesa la barrera hematoencefá-lica. Los enfermos se benefician, al menos temporalmente, con este tratamiento que supuso una verdadera revolución terapéutica. Sin embargo, la levodopa puede convertirse prematuramente, en la periferia, en dopamina. Al no poder entrar en el cerebro, los altos niveles circulantes de dopamina pueden causar náuseas. Para evitar este inconveniente, se utiliza la levodopa asociada con carbido-
pa. La carbidopa bloquea la conversión de levadopa en dopamina en la periferia al inhibir la descarboxilasa. Esto evita las náuseas colaterales y potencia la acción de la levodopa.
La adrenalina y noradrenalina son biosin-tetizadas y liberadas como respuesta a estimulación simpática; la primera se produce en la médula suprarrenal y la segunda en las terminaciones nerviosas de los nervios adre-nérgicos. Entre los agentes que estimulan la secreción de la médula suprarrenal se encuentran la acetilcolina, angiotensina, hista-mina y bradicinina. Aunque existe una secreción continua de pequeñas cantidades de catecolaminas, la secreción aumenta bruscamente en situaciones tales como miedo exposición al frío, traumatismos, stress, etc. Las catecolaminas del sistema nervioso central no llegan a la sangre; las que aquí se encuentran no provienen del cerebro sino de la médula suprarrenal, principalmente, o de las terminaciones nerviosas simpáticas que inervan a la mayoría de los órganos.
En 1948, Ahlquist clasificó los receptores adrenérgicos en dos tipos: alfa y beta, cada uno con dos subclases; esta clasificación es aceptada en el momento actual (Tabla 8.1).
La adrenalina o epinefrina tiene efecto sobre los dos tipos de receptores. De esta manera; produce aumento del gasto cardiaco y elevación de la presión arterial. Por otro lado, provoca vasodilatación en el músculo esquelético y cardiaco y vasoconstricción en la piel y el área esplácnica. No tiene efecto sobre el flujo sanguíneo cerebral, pero disminuye el flujo sanguíneo renal.
La noradrenalina o norepinefrina se une básicamente a los receptores alfa, por lo que tiene poco efecto sobre el corazón. Produce vasoconstricción periférica y eleva la presión arterial. Mientras que la adrenalina acelera el pulso, la noradrenalina actúa en forma opuesta.
La liberación o administración de adrenalina provoca hiperglucemia y glucosuria a expensas de glucogenólisis hepática. Este es un proceso desencadenado por AMPc, el cual actúa en mecanismo de "cascada" activando la fosforilasa (fig. 8.22).
La adrenalina tiene aplicación en medicina por su acción vasoconstrictora que favorece la hemostasia y por retrasar la absorción de fármacos (anestésicos locales). En virtud de su efecto broncodilatador se ha utilizado al igual
Figura 8.22. Activación de la fosforilasa por adrenalina.
que otros fármacos beta-adrenérgicos, en el asma bronquial. Además, el AMPc producido por estimulación de receptores beta inhibe la enzima histidina descarboxilasa productora xle histamina, responsable de los fenómenos alérgicos.
Catabolismo de las catecolaminas. Durante muchos años la degradación de catecolaminas se atribuyó a una desaminación oxidativa por acción de las monoaminooxi-dasas (MAO). Sin embargo, Armstrong y Axelrod demostraron que la principal vía
catabólica es la O-metilación a metanefnna (COMT), seguida de las MAO que transfor-o normetanefnna (productos inactivos) cata- man la metanefnna o la normetanefrina en lizada por las catecol-O-metiltransferasas ácido vanillil-mandélico (Fig. 8.23).
Figura 8.23. Degradación de catecolaminas. Reproducida con autorización de: N.V. Bhagavan, Bioche-mistry. A comprehensive review, pág. 490, J. B. Lippincott Co., 1974.
Figura 8.1 Vías generales de los aminoácidos en el metabolismo. Modificada, con autorización de J.M. Or-ten y O.W. Neuhaus, Human Biochemistry, 10a. edición, pág. 327, St. Louis, 1982, C.V. Mosby Co. y de: R. Montgomery y Cois. Biochemistry, A case-oriented approach, 4a. edición; pág. 459, St. Louis 1983, C.V. Mosby Co.
de proteína asciende a 30-40 gramos al día. Los aminoácidos que no son incorporados de inmediato a proteínas nuevas son degradados con rapidez; es decir, el exceso es antieconómico. La vida media (t/2) de las proteínas es un índice de su velocidad de recambio. La mayoría de las proteínas de célu
las que se dividen poco como las hepáticas, y las proteínas plasmáticas, tienen vidas medias de 3 a 10 días. Proteínas estructurales como la miosina tienen una vida media de 180 días; la colágena del tejido conectivo recambia más lentamente (1000 días). Otras proteínas, por el contrario, tiene vidas medias
Existen dos formas de MAO conocidas como A y B. La MAO A actúa preferentemente sobre serotonina y noradrenalina y es inhibida por clorgilina, mientras que la MAO B actúa sobre aminas como la triptamina (trip-tófano descarboxilado) y es sensible a inhibición por pargilina y por antidepresivos tricíclicos como la imipramina.
Sólo una pequeña parte de las catecolami-nas se desaminan antes de la O-metilación. La ñor- o la metanefrina pueden eliminarse como tal (conjugadas con sulfato o glucuro-nato) o transformadas en aldehido vanillil-mandélico.
El ácido vanillil-mandélico (VMA), producto final del catabolismo de las catecolami-nas, se detecta en orina, tomándose sus niveles como índice de la actividad nerviosa simpática y para el diagnóstico de tumores de la médula suprarrenal como el feocromocitoma. En cuanto a dopamina se refiere, su producto de excreción es el ácido homovanílico (fig. 8.24).
8.2.4 Transamidinación
El proceso implica la transferencia de un grupo amidina a una molécula aceptora. El ejemplo más importante de transamidinación lo constituye la formación de creatina, componente esencial de los fosfágenos.
8.2.4.1 Formación de creatina
La primera reacción de formación de creatina es una interesante variación del ciclo de la urea. Esta consiste en la condensación de arginina (donadora del grupo amidina) con glicina (aceptora) para dar ornitina y ácido guanidoacético (o glucociamina) catalizada por la arginina-glicina transamidinasa. Esta enzima es susceptible de control alostérico por parte de la creatinina sanguínea; se encuentra principalmente en el riñon, pero no en hígado ni miocardio. El guanidoacetato,
Figura 8.24. Catabolismo de la dopamina.
por metilación subsecuente por la S-adeno-sil-metionina, origina la creatina.
La creatina es abundante en músculo estriado y cardiado, testículos, hígado y ríñones. Por medio de la ATP-creatina transforilasa y ATP, la creatina es fosforilada y transformada enfosfocreatina (fig. 8.25).
8.2.4.2 Fosfocreátina y metabolismo muscular.
La fosfocreátina representa el almacén de energía para la contracción muscular. Aunque el ATP es la fuente inmediata de energía para la contracción muscular, la cantidad de ATP en músculo sólo alcanzaría para sostener la contracción una fracción de segundo. Se requiere, por lo tanto, de un respaldo de alta energía constituido por la fosfocreátina. La transferencia del fosfato de la fosfocreátina al ADP (reacción de Lohmann) se lleva a cabo catalizado por la creatinfosfocinasa (CPK) (fig. 8.26).
Otra fuente más de ATP en músculo se garantiza mediante la condensación de 2 ADP catalizada por la adenilato cinasa (miocinasa).
2 A D p miocinasa A T p + A M p
8.2.4.3 Eliminación de creatina y creatinina
La fosfocreátina muscular se convierte, continua pero lentamente en una reacción de deshidratación irreversible, espontánea, no enzimática, en un anhidro de la creatina, llamada creatinina. Este compuesto nitrogenado es eliminado con la orina en cantidades proporcionales a los depósitos de fosfocreátina (y por tanto, al tamaño de la masa muscular si el individuo no es obeso). La creatinina forma parte de las pérdidas obligatorias de nitrógeno y es un constituyente
normal y constante de la orina; la creatina es inconstante. Los niveles de concentración de creatina en orina suelen utilizarse como índice de funcionamiento renal en virtud de que es filtrada por el glomérulo, pero no es secretada ni absorbida por el túbulo; su tasa de excreción diaria varía muy poco al no depender de una reacción enzimática controlada. Por consiguiente, su depuración constituye un método clínico para estimar la velocidad de filtración glomerular.
La eliminación renal de creatina (creati-nuria) aumenta durante el crecimiento, embarazo y postparto, inanición, diabetes, hipertiroidismo, fiebre, desnutrición, distrofia muscular progresiva, destrucción tisular extensa y artritis reumatoide.
8.3 ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS
8.3.1 Generalidades
En 1909, Garrod introdujo el término "errores congénitos del metabolismo", el cual se aplicó a cuatro condiciones clínicas raras: albinismo, alcaptonuria, cistinuria y pentosuria.
La estructuración química de un individuo está determinada por los 20,000 a 40,000 pares de genes transmitidos de generación en generación en los cromosomas. La selección y recombinación al azar durante la meiosis, así como las mutaciones ocasionales, introducen variaciones individuales. Tales variaciones pueden provocar desde alteraciones benignas hasta incompatibles con la vida. Entre los dos extremos se encuentran muchas variaciones que pueden provocar anormalidades funcionales, es a éstas que se aplica el término "errores congénitos del metabolismo".
Muchos años después de Garrod, Beadle y Tatum desarrollaron el concepto de "un
Figura 8.25. Formación de creatina y creatinina. Reproducida con autorización de: N. V. Bhagavan: Bioche-mistry. A comprehensive review, pág. 459, J. B. Lippincott, Co., 1974.
Figura 8.26. Metabolismo de la fosfocreatina. Reproducción modificada con autorización de: N. V. Bhaga-van, Biochemistry. A comprehensive review, pag. 460, J. B. Lippincott Co., 1974.
gene = una enzima". Esto significa que las anormalidades genéticas se reflejan ya sea en proteínas estructurales, como en el caso de las globinas anormales de las hemoglobi-nopatias, o en una enzima, en cuyo caso pueden resultar consecuencias metabólicas químicamente detectables.
La formación de una enzima está controlada por un gene presente en cada uno de los pares de cromosomas (par de genes=alelos) heredados uno de cada progenitor. Si el gene defectuoso es dominante ejercerá su efecto sobre la enzima aún en individuos heteroci-gotícos. Si el gene defectuoso es recesivo, el heterocigoto no mostrará el defecto, pero sí el individuo homocigoto.
Afortunadamente, la mayoría de las enfermedades metabólicas están ligadas a rasgos recesivos. Si un progenitor es heterocigoto y el otro es normal para el gene, la mitad de la progenie será normal y la otra heterocigota; no habrá ningún homocigoto. Pero si ambos cónyuges son homocigóticos (como en matrimonios entre consanguíneos) entonces resultará uno de cuatro normal, dos serán heterocigotos y uno homocigoto (fig. 8.27).
Un heterocigótico puede no manifestar la enfermedad pero con pruebas especiales sale a relucir el defecto. Por ejemplo, heterocigóti-cos de galactosemia pueden tener pruebas de tolerancia a la galactosa anormales.
Si el gene defectuoso se encuentra en el cromosoma X y es recesivo, la hembra heterocigota será una portadora sana, pero el macho heterocigoto que no posee el gene normal en el cromosoma y se verá afectado como si el gene defectuoso fuera dominante. Tal es el caso de la hemofilia y el favismo, enfermedades hereditarias ligadas al sexo.
La deficiencia de una enzima en una cadena metabólica puede producir efectos en diferentes formas. Supongamos que la sustancia A se transforma en la sustancia B catalizada por la enzima X, y que la sustancia C se encuentra en una vía alternativa:
8.27. Configuración genética heterocigótica y homocigótica.
1. El efecto puede deberse a deficiencia de los productos de la reacción enzimática, o sea, de B. Ejemplos de esto lo constituye la deficiencia de cortisol por carencia de 21 hi-droxilasa (hiperplasia suprarrenal).
2. El efecto puede deberse a acumulación de la sustancia sobre la que actúa la enzima,
o sea, de A. Por ejemplo, la fenilalanina que se acumula en la fenilcetonuria por falta de la fenilalanina hidroxilasa.
3. Si una sustancia no puede ser metabo-lizada por la ruta normal por falta de la enzima, puede seguir una vía alternativa, y el producto de ésta producir los efectos (C). La
virilización debida a los andrógenos en la hi-perplasia suprarrenal en la mujer, es un ejemplo de este caso.
Los efectos clínicos de algunos errores con-génitos se manifiestan sólo en situaciones especiales. Por ejemplo, sujetos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa presentan hemolisis sólo si ingieren medicamentos como la primaquina.
Se debe sospechar un error congénito del metabolismo si se presenta un cuadro clínico raro en la infancia, especialmente si más de un niño de la familia ha sido afectado. Los siguientes síntomas pueden orientar:
a) Retraso psicomotor b) Vómitos recurrentes c) Colapso neonatal (lactante menor de
un mes con letargo, hipotonía, dificultades respiratorias y rechazo a los alimentos)
d) Convulsiones e) Ataxia f) Cataratas o luxación del cristalino g) Daño hepático de etiología desconoci
da, iniciado en el primer año de vida h) Olor peculiar i) Litiasis renal j) Raquitismo resistente a vitamina D k) Manifestaciones pelagroides
El diagnóstico de un error congénito carece de interés si no hay manifestaciones clínicas o si aun no existe tratamiento. Sin embargo, existe un grupo de enfermedades del metabolismo en las que el diagnóstico precoz es vital, puesto que el tratamiento puede evitar manifestaciones clínicas irreversibles o la muerte. Algunas de éstas son la fenilcetonu-ria y la galactosemia.
Otras pueden prevenirse si se suprime el factor precipitante, como por ejemplo la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, la porfiria intermitente aguda, la hemocro-matosis, la cistinuria y la enfermedad de Wilson.
Otras pueden ser tratadas sintomáticamente como la diabetes insípida nefrogénica y la deficiencia de disacaridasas. Finalmente la enfermedad puede ser totalmente (o casi) benigna, pero puede conducir a diagnósticos erróneos o pueden alarmar al paciente, por ejemplo, la glucosuria renal, la alcaptonuria, la enfermedad de Gilbert.
Todas las enfermedades del metabolismo son muy raras. Entre las más comunes están: fenilcetonuria, enfermedad de Hartnup, cistinuria, iminoglicinuria familiar e histidine-mia; su incidencia es de 1:10,000-20,000. La galactosemia es menos común, con una incidencia de 1:100,000 y la enfermedad de orina jarabe de arce, más rara, 1:350,000.
Aunque la lista es más larga, los errores congénitos del metabolismo pueden clasificarse en:
1. Metabolismo de aminoácidos a) Fenilcetonuria b) alcaptonuria c) albinismo d) tirosinosis
2. Metabolismo de carbohidratos a) glucogenosis b) galactosemia c) pentosuria d) fructosuria e intolerancia a la fructosa e) diabetes mellitus
3. Metabolismo de lípidos a) hiperlipoproteinemias b) esfingolipidosis (Gaucher, Tay-Sachs,
etc).
4. Proteínas plasmáticas a) agamaglobuünemia b) enfermedad de Wilson c) deficiencia de transferrina d) enfermedades de la coagulación
5. Hemoglobina y eritrocitos a) hemoglobinopatias
b) favismo (deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa)
c) metahemoglobinemia (deficiencia de NADP MHb reductasa)
d) porfirias e) hemocromatosis
6. Transporte renal a) glucosuria renal b) síndrome de Fanconi c) enfermedad de Hartnup
7. Metabolismo de pininas y pirimidinas a) gota y síndrome de Lesch y Nyhan b) oroticuria
En este capítulo se tratarán aquellos errores del metabolismo de los aminoácidos. En el metabolismo de fenilalanina y tirosina llegan a faltar algunas enzimas que producen fenilcetonuria, albinismo, alcaptonuria y ti-rosinosis (fig. 8.28).
8.3.2 Alteraciones en el metabolismo de fenilalanina, tirosina, cisteínay metionina
Fenilcetonuria. En realidad esta entidad clínica se clasifica ahora como hiperfenila-laninemia tipo I o fenilcetonuria clásica. El defecto radica en la fenilalanina hidroxilasa cuya carencia impide la transformación de fenilalanina en tirosina. Otros tipos de hiper-fenilalaninemia son los tipos II y III, por defectos en la dihidrobiopterina (DHB) reductasa, y los tipos IV y V por defectos en la biosíntesis de DHB. Su incidencia varía entre 1:25,000 nacimientos en el Norte de Europa a 1:14,200 en Estados Unidos; al parecer es el más común de los errores congé-nitos del metabolismo de los aminoácidos.
La sintomatología es causada por los me-tabolitos de la fenilalanina: fenilpiruvato, fe-nilactato y fenilacetato (fig. 8.29). Estos productos inhiben la piruvato cinasa cerebral, formadora de ATP; también inhiben la
5-OH-triptófano descarboxilasa con lo cual disminuye la síntesis de serotonina cerebral; se inhibe, además, la glutamato descarboxilasa con disminución del GABA; todo ello conduce al retraso mental (oligofrenia fenil-pirúvica) que se desarrolla entre los 4 y 6 meses de edad. Se presentan, además, irritabilidad psicomotora, vomito y convulsiones. En muchos casos se presenta eczema generalizado y tendencia a formar poca melani-na; esto se debe a que la fenilalanina es antimetabolito de la tirosina (precursor de la melanina).
Estudios más recientes sugieren que la de-pleción crónica de glutamina (Gln) utilizada para formar fenilacetilglutamina, la cual al secretarse en orina dá el clásico "olor a ratones", está más directamente relacionada con el daño cerebral. Estudios realizados en población adulta mostraron una incidencia de fenilcetonuria de 1:83,000, todos mentalmente subonormales. Por esta razón se hace urgente la detección temprana de la enfermedad en niños y en general todos los pacientes con enfermedades mentales para evitar tratamientos ilógicos de adultos ocasionalmente psicóticos.
El método clásico para detectar fenilcetonuria es la valoración de ácido fenilpirúvico en orina con FeCb (prueba del pañal).
El tratamiento consiste en dar dietas con bajo contenido de fenilalanina (Lofenalac de Mead-Johnson o Vivonex-SFA de Nor-wich). El Lofenalac es un hidrolizado de caseína que contiene pocas cantidades de fenilalanina. El Instituto Nacional de Pediatría, SS., utiliza un producto preparado que no contiene fenilalanina, Vivonex-SFA. Como la fenilalanina es un aminoácido esencial, al faltar este, la tirosina se convierte ahora en esencial. Este régimen dietético puede modificarse a los 6 años de edad, ya que el final de la diferenciación cerebral ocurre a esa edad y además, el organismo ya dispone de mecanismos alternativos (excreción renal de catabolitos de fenilalanina)
Figura 8.28. Alteraciones del metabolismo de fenilalanina y tirosina.
Figura 8.29. Catabolismo de la fenilalan ina.
que hacen innecesario el mantenimiento de la dieta. Es un enigma que a veces la ingestión reducida de fenilalanina no corrige el defecto y que pacientes no tratados poseen un coeficiente de inteligencia (CI) normal.
Albinismo. En el hombre, el color de pelo y de la piel están controlados por un número
desconocido de loci genéticos que codifican para la síntesis y distribución de las enzimas que catalizan la síntesis de un pigmento negro, la melanina, polímero de un producto metabólico de la tirosina, la indol-5,6-qui-nona. Las reacciones formadoras de melanina ocurren en células llamadas melanocitos,
las cuales se encuentran en la piel, mucosas, capa interna del ojo y en el sistema nervioso. La falta de producción de melanina origina varias enfermedades conocidas en conjunto como albinismo. Las causas posibles del albinismo son: falta de la tirosina hidroxilasa (tirosinasa) de la piel, que es diferente a la que cataliza la síntesis de catecolaminas y a la del núcleo negro, por ello en el albinismo no se altera la síntesis de catecolaminas y viceversa, el parkinsoniano no es albino. Otras causas incluyen carencia de tirosina, inhibidores de la tirosina o que no ocurra la polimerización a melanina.
La carencia de melanina en la piel hace a los albinos sensibles a la luz del sol, la cual puede provocarles carcinomas en la piel, así como quemaduras. Los ojos se presentan de color rojo pálido por falta de pigmento en la coroides, lo cual provoca fotofobia, estrabismo y nistagmus. La carencia del pigmento ocular provoca disminución de la agudeza visual; Sin embargo una descripción de albinos entre los indios americanos indicaba que su visión nocturna era superior a la normal.
Enfermedad de Parkinson. Esta condición descrita por Parkinson en 1817, denominada originalmente "parálisis agitante" se debe a una reducción en la producción de dopami-na en las células dopaminérgicas del núcleo negro (substantia nigra) y locus coeruleus. Se presenta entre la población superior a los 60 años de edad, aunque algunas veces ocurre entre personas más jóvenes. Al parecer el defecto radica en la falta de tirosina hidroxilasa cerebral (revisar metabolismo de la tirosina, descrita antes).
Tirosinosis. (tirosinemia Tipo I). El defecto radica en la fumarilacetoacetato hidro-lasa. La forma aguda cursa con diarrea, vómito, olor "como de col" y falta de crecimiento corporal. Esta es una enfermedad grave, también llamada tirosinemia hepato-rrenal. La muerte por insuficiencia hepática ocurre entre los 6-8 meses. La forma crónica, con síntomas muy parecidos, conduce a
la muerte a los 10 años. El tratamiento consiste en dietas bajas en tirosina y fenilalani-na y, en ocasiones, también en metionina.
Síndrome de Richner-Hanhart (tirosinemia tipo II o tirosinemia oculocutá-nea). El defecto radica en la tirosina transaminasa hepática. La enfermedad se presenta con lesiones oculares y cutáneas, con retraso mental moderado; en ésta se acumulan metabolitos como en la fenilceto-nuria (p-OH-fenilpirúvico, p-OH-fenil-lac-tato, p-OH-fenilacetato, N-acetiltirosina y tiramina).
Tirosinemia neonatal. El defecto radica en la p-OH-fenilpiruvato hidroxilasa. Se presentan concentraciones elevadas de feni-lalanina y tirosina, con la consecuente eliminación de sus catabolitos en orina. En algunos casos se presentan anomalías con-génitas con microcefalia. El tratamiento consiste en dietas bajas en tirosina y fenila-lanina incluyendo ascorbato que supuestamente protege a la enzima contra la inhibición por sustrato.
Alcaptonuria. Este fue el primer "error congénito del metabolismo" descrito por Garrod en la literatura médica del siglo XVI y luego caracterizado en 1859. El defecto radica en la carencia de la homogentisato oxi-dasa, con lo cual se acumula el ácido homogentísico en sangre. Esta hidroquinona es incolora, pero con el tiempo se oxida y polimeriza, como la L-DOPA en melanina, para formar un pigmento negro llamado al-captón. Esta polimerización se acelera en medio alcalino, lo cual asustaba a las madres de los niños con la enfermedad al lavar los pañales con jabón (alcalino). El homogentisato se oxida lentamente al pigmento que se deposita en los huesos, tejido conjuntivo y varios órganos. Esta pigmentación generalizada se denomina ocronosis, debido al color ocre que se observa al microscopio, y es causa de la artritis ocrónica que desarrollan los individuos alcaptonúricos, especialmente varones. Se han reportado más de 600 ca-
Figura 8.2. Transporte y distribución de proteínas y aminoácidos. Tomada de R.J. Brady, A. Programed Ap-proach to ANATOMY AND PHYSIOLOGY, Nutrition, Metabolism and Electrolyte Balance, 2a. Edición, 1970.
sos; su frecuencia es de 2 a 5 casos por millón de nacimientos.
Enfermedad de Hartnup. Un niño de 12 años, E. Hartnup, fue admitido en un hospital de Londres con un rash escamoso rojo y ataxia cerebelosa benigna. Una hermana tuvo, según la madre, síntomas de "pelagra" y pensó que el niño tendría lo mismo. La enfermedad es una aminoaciduria de aminoácidos neutros y aromáticos (ala, ser, tre, leu, iso, val, tir, fen y triptófano). Como la carencia de triptófano conduce a baja síntesis de niacina, de ahí la sintomatología de pelagra. La enfermedad radica en un alelo recesivo autosómico, ya que los padres no tenían síntomas, pero eran primos en primer grado. No está ligada al cromosoma X, ya que también la hermana tenía la enfermedad; otros 2 hermanos eran normales.
Enfermedad de la orina de miel de arce. Esta enfermedad se presenta en un caso por cada 5-10 millones de nacimientos; la orina de los afectados tiene un olor característico, como de azúcar quemada. Los niveles plasmáticos y urinarios de los aminoácidos de cadena ramificada (Leu, He, Val) así como de sus correspondientes cetoácidos son elevados. Por ello, se le ha llamado también aminoaciduria de cadena ramificada. El defecto radica en la carencia funcional de la al-fa-cetoácido descarboxilasa que convierte los tres alfa-cetoácidos de cadena ramificada, con lo cual se elevan sus niveles (en sangre) y dañan gravemente a las pocas semanas de vida el funcionamiento cerebral, con letargía y muerte a fines del primer año. El tratamiento con una dieta carente de los aminoácidos ramificados ocasiona mejoras importantes si se empieza pronto.
Existe una variedad de esta enfermedad, llamada cetonuria intermitente de cadena ramificada, pero es menos drástica.
La acidemia isovalérica se debe a una falla en la isovaleril-CoA deshidrogenasa, que ocasiona un aumento de isovalerato proveniente del metabolismo de la leucina. Se ca
racteriza por aliento con intenso olor a queso así como en otras secreciones corporales, con vómito, acidosis y coma provocados por la ingestión rica en proteínas. Un retraso mental leve acompañó a los tres casos hasta ahora conocidos.
Cistinuria. La enfermedad se debe a una anormalidad hereditaria de la resorción tubular de los aminoácidos dibásicos cistina, ornitina, arginina y lisina, los cuales se eliminan por orina. Muchos casos son asinto-máticos. Aunque la cistina no es tóxica, es relativamente insoluble y se tiene el peligro de que pueda precipitar en riñon y formar cálculos. Sin embargo, sólo en homocigotos se alcanzan niveles tales de cistina que provoquen cristaluria y litiasis. La cistinuria se maneja con ingestión abundante de agua y alcalinizando la orina. Si esto falla se puede intentar el uso de penicilamina. Esta sustancia forma dímeros cisteina penicilamina más solubles que la cistina (Fig. 8.30).
No obstante, la penicilamina tiene sus inconvenientes: es un potente quelante de iones metálicos y puede dar lugar a deficiencia de enzimas que requieren metales, como las transaminasas y dar un síndrome similar al latirismo.
La enfermedad relativamente inofensiva mencionada arriba no debe confundirse con la cistinosis. En ésta, hay depósitos excesivos de cistina, en forma de cristales, en médula ósea, córnea y conjuntiva, y leucocitos periféricos. Aparece en niños y adultos; en adultos es benigna, pero en niños ocurre la muerte por daño renal y uremia. La lesión tubular renal produce consecuentemente el síndrome de Fanconi con aminoaciduria y glucosuria; a veces se presenta raquitismo y osteomalacia. El defecto metabólico se desconoce, pero se sugiere que puede ser un trastorno en el transporte de cistina o en la conversión de cistina por acción de la cistina reductasa.
Cistationinuria y homocistinuria. Se han descrito dos defectos hereditarios del meta-
Figura 8.30. Mecanismo de acción de la penicilamina en la cistinuria.
bolismo de la metionina. Uno de ellos, la cistationinuria, causado por un defecto de la enzima que degrada a la cistationina en ho-moserina y cisteina, la cistationasa. El otro defecto es la homocistinuria, en la que falta la cistationina sintetasa de hígado. Esta enzima forma cistationina a partir de homocis-teína y serina. De hecho, en estas dos reacciones se forma cisteina a partir de metionina. El compuesto intermediario es la
homocisteína proveniente de la S-adenosil-metionina (fig. 8.31).
En la cistationinuria se encuentran grandes cantidades de cistationina en sangre y orina. El defecto genético consiste en que la cistationasa no puede unir el PPal (vitamina BÓ a la apoenzima (fig. 8.31). Contrastando con las graves manifestaciones de la homocistinuria, la cistationinuria no parece provocar otra anomalía clínica que la
Figura 8.31. Metabolismo de metionina y cisteina.
acumulación de cistationina y su excreción por orina. Es importante mencionar que el primer caso de cistationuria que se descubrió lo presentaba un enfermo mental. A pesar de esto, la mayor parte de los casos descritos corresponden a individuos mentalmente normales. La mayoría de los casos responden a la administración de piridoxina (vitamina B6) (fig. 8.32).
La homocistinuria es una enfermedad caracterizada por fenotipo marfanoide, que se presenta como una marcha a la manera de "Charles Chaplin", retraso mental, convulsiones tónico-clónicas, dislocación del cristalino (algunos lo consideran patogno-mónico), extremidades largas y delgadas (dolicostenomelia) y aracnodactilia. A los
rayos X se encontró osteoporosis moderada. La acumulación de homocisteína es nociva de varias maneras; primero, interfiere en la formación de puentes cruzados de colágeno; segundo, tiene efecto irritativo directo sobre el endotelio vascular predisponiendo a fenómenos trombóticos y tercero, junto con la metionina, también elevada, disminuye el transporte de aminoácidos al cerebro causando el retraso mental.
En la homocistinuria se encuentra elevada la homocistina en plasma y orina y una excreción elevada de metionina (fig. 8.33).
Descrita por primera vez en 1963, se han reportado desde entonces 629 casos en la literatura mundial. Su incidencia varía de un lugar a otro; en forma global los datos sugie-
ren una prevalencia de 1:200,000 habitantes o tres casos por millón de nacimientos.
El tratamiento consiste en administrar dosis suprafisiológicas de piridoxina (BÓ) y, si esto no es efectivo, se recurre a una dieta pobre en metionina.
La mayor parte de los "errores congénitos del metabolismo" son poco comunes y por tanto es poco probable encontrarlos en la práctica médica. Sin embargo, estas enfermedades representan un reto para el psiquiatra, pediatría, consejero genético o el bioquímico
ya que son mortales a temprana edad y conducen a daño cerebral irreversible si no son tratados. Es posible el diagnóstico prenatal de estas deficiencias por amniocentesis y detección de la enzima defectuosa en cultivo de células de líquido amniótico.
El tratamiento futuro quizá consista en hacer circular la sangre del paciente a través de una columna que contenga la enzima faltan-te o por medio de la tecnología del DNA re-combinante (ingeniería genética) (ver adelante Unidad IX).
más cortas. Las proteínas de la mucosa intestinal, las hormonas y las enzimas recambian en unos cuantos días. El t/2 de la insulina se ha estimado en 6.5 a 9 minutos. El t/2 promedio de las proteínas corporales totales es de 80 días. Un hombre promedio de 70 Kg que no pierde ni gana peso, sintetiza y degrada casi 400g de proteína por día.
Parece haber, además, cierta prioridad en la biosíntesis de proteínas. Una rata sometida a restricción proteica deja de crecer debido a falta de síntesis de colágeno, proteínas musculares, elastina, etc.; sin embargo, la hemoglobina muestra poco cambio.
Durante la inanición, el nitrógeno amínico de la poza proviene principalmente de las proteínas plasmáticas, especialmente albúmina. Otros órganos también tienden a degradar proteínas para la poza, como el hígado, páncreas y mucosa intestinal. El músculo, por su contenido en nitrógeno proteico (60%), representa el mayor reservorio.
8.1.3 Regulación hormonal de la utilización de aminoácidos
La tiroxina afecta el metabolismo de acuerdo a la cantidad disponible de hormona. El déficit provoca disminución de la síntesis proteica y falta de crecimiento. El exceso provoca aumento de la degradación tisular; muchos aminoácidos se destruyen por oxidación y pocos quedan para síntesis proteica, por lo que se presenta adelgazamiento marcado. La hormona del crecimiento promueve el anabolismo proteico posiblemente por facilitar la utilización de aminoácidos por las células. La insulina promueve la utilización de glucosa y por lo tanto la producción de ATP como fuente de energía para la formación del enlace peptídico. Esto afecta indirectamente el metabolismo proteico, ya que aumenta la incorporación de aminoácidos a las proteínas.
Las hormonas androgénicas estimulan la síntesis de proteínas (anabolizantes orales). Los glucocorticoides suprarrenales promueven la degradación de proteínas y la gluco-neogénesis a partir de aminoácidos. La adrenalina disminuye los niveles plasmáticos de aminoácidos libres, probablemente por facilitar su utilización celular.
8.1.4. Papel de glutatión en la captación tisular de aminoácidos
De acuerdo al esquema propuesto por Meister, los aminoácidos son transportados a través de la membrana celular como di-péptidos del ácido glutámico en un proceso llamado ciclo del gama-glutamilo. El aspecto importante de este sistema de transporte es que el glutatión (G-SH) sirve como donador de un grupo y-glutamilo que es transferi-do al grupo amino del aminoácido seleccionado para el transporte. Todos los aminoácidos sirven como sustratos para la y-glutamil tanspeptidasa, excepto prolina. Esta es la única enzima membranal del ciclo, las otras son citoplásmicas (fig. 8.3)
El primer paso requiere del reconocimiento de aminoácidos de estructura común por un receptor membranal. Las siguientes reacciones requieren enzimas y gasto de 3 ATP. A fin de completar el ciclo, el glutatión se vuelve a formar a partir de •y-glu-cis, ya que no se conoce ninguna enzima que permita utilizar el dipéptido cis-gli formado en la primera reacción.
Existen otras vías de transporte además del mencionado ciclo, que por otro lado es muy costoso. La prolina debe ser transportada por otro mecanismo. Aún cuando el ciclo tiene poco de haberse descrito, ya se han reportado defectos en tres de las enzimas.
Un paciente con defecto en la y-glutamil-cisteína sintetasa mostraba síntomas de anemia hemolítica, quizá por falta de síntesis de glutatión necesario para mantener la integri-
Figura 8.3. Ciclo de Meister. Reproducida con autorización de: R. Montgomery y cois., Biochemistry. A ca-se-orientedapproach, 4a. edición, pág. 462, St. Louis, 1983, C. V. Mosby Co.
dad de la membrana del eritrocito (ver ciclo de las pentosas). Otra anormalidad genética se encuentra en pacientes con 5-oxoprolinu-ria; el defecto radica en la glutatión sinteta-sa. La tercera anormalidad genética del ciclo es la asociada a la y-glutamil transpeptidasa; los pacientes excretan grandes cantidades de glutatión en orina.
8.2 DESTINO METABÓLICO DE LOS AMINOÁCIDOS EN EL ORGANISMO
Las principales vías del metabolismo de aminoácidos son caminos metabólicos comunes a todas las células, de acuerdo con el equilibrio metabólico general, predominan las reacciones de transaminación, desanimación, descarboxilación y transdesaminación, así como reacciones de síntesis y degradación. El camino degradativo consiste en la pérdida del grupo amino, el cual se eliminará como amoníaco o urea. La pérdida del grupo carboxilo se traduce en la formación de aminas de interés fisiológico. Algunos aminoácidos forman parte de sustancias nitrogenadas como el núcleo porfirínico, la taurina, péptidos hormonales, pigmentos, vitaminas y otros compuestos.
8.2.1 Pérdida del grupo amino
La eliminación del grupo amino, por desa-minación o transaminación, dá como resultado a-cetoácidos que pueden originar cuerpos cetónicos (aminoácidos cetogéni-cos) o glucosa (aminoácidos glucogénicos) o ambos (fig. 8.4).
8.2.1.1 Transaminación
La base del proceso de redistribución y aprovechamiento del nitrógeno es la transa
minación. Consiste en la transferencia reversible del grupo a-amino (2-amino) de un aminoácido al C-2 de un cetoácido, el cual queda como aminoácido y el aminoácido original queda como a-cetoácido. En conjunto, es una interconversión por parejas de a-aminoácidos y a-cetoácidos.
La transaminación, descrita por primera vez en 1937, se realiza por medio de transa-minasas o aminotransferasas. Hasta la fecha se conocen aminotransferasas para todos los aminoácidos excepto Usina y treo-nina. Dado el número tan elevado de aminoácidos con funciones biológicas en la naturaleza, cabría esperar un número elevado de transaminasas. Sin embargo, por razones de economía metabólica, la situación no es tan compleja. Cada pareja de aminoáci-dos-cetoácidos queda fijo en cualquiera de los siguientes pares: glutámico/a- cetogluta-rato, aspartato/oxalacetato y alanina/pi-ruvato. Así, cualquier interconversión entre aminoácidos, pasaría inevitablemente f)or la formación intermedia de alguno de os aminoácidos antes mencionados. La
inmensa mayoría de las transaminasas utiliza el par glutamato/a-cetoglutarato. Los demás son utilizados en menor medida.
Las transaminasas más activas son la transa-minasa glutámico oxalacética (TGO) y la tran-saminasa glutámico pirúvica (TGP), o según la nomenclatura internacional, anteponiendo el cetoácido el nombre del aminoácido donador L-aspartato: 2-oxoglutarato aminotransfera-sa (E:C.2.6.1.1.) y L-alanina: 2-oxoglutarato aminotransferasa (2.6.1.2.), respectivamente. Un buen número de transaminasas se denominan atendiendo sólo a la segunda mitad del sistema, por ejemplo, la tirosina: 2. ceto-glutarato aminotransferasa se denomina tirosina transaminasa.
El fosfato de piridoxal (PPal) constituye una parte esencial del sitio activo de las transaminasas. Durante la transaminación, el PPal sirve como un transportador de grupos amino, cuyo paso inicial consiste en la for-
Figura 8.4 Rutas de entrada de los aminoácidos en el ciclo de Krebs. Reproducida con autorización de J.M. Orten y O. W. Neuhaus, Human Biochemistry, 10a. edición, pág. 344, C.V. Mosby, Co. St. Louis, 1982.
mación de una base de Schiff intermedia unida a la enzima (fig. 8.5).
Mediante la acción de las transaminasas es posible que el exceso de un determinado aminoácido pueda estabilizarse con otro aminoácido que se encuentre en déficit, mediante un mecanismo catalizado por dos transaminasas.
De esta manera, con suficiente disponibilidad de a-cetoácidos y con las transaminasas correspondientes, se establece un equilibrio de aminoácidos, en el que un exceso o déficit de alguno es fácilmente atenuado por transaminación.
8.2.1.2 Desaminación oxidativa y no oxidativa
La conversión oxidativa de muchos aminoácidos en sus correspondientes a-cetoácidos
Figura 8.5. Transaminación catalizada por la alanina amino transferasa
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