3.Antidepresivi,Agonisti i Antagonisti 5HT Receptora

Depresija je opisana kao stanje dubokog očaja, beznađa, tuge, krivice i suicidnih ideja.

TRICIKLIČNI ANTIDEPRESIVI

Lekovi koji blokiraju transport neurotransmitera:� neselektivne inhibitore preuzimanja dopamina i noradrenalina (npr. triciklični antidepresivi), � selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja (reuptake) serotonina, i � selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja (reuptake) serotonina, i novije noradrenalin-selektivne inhibitore transporta (NASIT).

HEMIJSKA PODELA TRICIKLIČNIH ANTIDEPRESIVA

Triciklični antidepresivi sa centralnim azepinskim heterociklusom, derivati: dibenzo[b,f]azepin, 10,11-dihidrodibenzo[b,f]azepin, dibenzociklohepten, 10,11-dihidroderivati, dibenzooksepina, dibenzotiepina i dibenzodiazepina.

DERIVATI DIBENZO[B,F]AZEPINA

Opipramol;4-[3-(5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)propil]-1-pipera-zinetanol, Imipramin:10,11-dihidro-N,N-dimetil-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ilpropanamin.

N

N NC2H4OH

1

5

10 11

N

N

CH3

CH3

Opipramol Imipramin Opipramol Imipramin

Sinteza imipramina

N

NH

CH3

Dezipramin Trimipramin

N

NCH3

CH3 CH3

Trimipramin: 10,11-dihidro-N,N,β-trimetil-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il-propanaminKvinupramin:5-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin; hinoklidin dibenzo[b,f]azepin; hinoklidin Klomipramin

N

N

N

NCH3

CH3

Cl

N

N

CH3 O

Cl

Kvinupramin Klomipramin Lofepramin

Lofepramin metabolizlom daje desipramin

NR

CH3 O

Cl

-oksidacijaα

NR

CH3 O

ClOH

R-NH-CH3

Biotransformacija lofepramina

DERIVATI DIBENZOCIKOHEPTENA I DIHIDRO DERIVATI

Protriptilin: N-metil-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-propanamin. Terapijski su značajniji 10,11-dihidrodervati (amitriptilin).

NH

CH3 NCH3

CH3

Protriptilin Amitriptilin

NCH3

NCH3

HO

10

NH

CH3NH

CH3

HO

10

[O]

[O]

demetilovanje

CH3 CH3

NCH3

CH3

O

OHOOC

OH

OHHO

NCH3

O

CH3

N-oksidacija glukuronidacija

Biotransformacija amitriptilina

NH

CH3

9

10

H3C CH3

NCH3

CH3

Maprotilin Melitracen

TRICIKLIČNI DERIVATI SA DRUGIM HETEROATOMIMA

XX

NCH3

CH3

1

56

11

Naziv X

Doksepin

Dotiepin

O

S

Pinoksepin

Doksepin: 3(dibenzo[b,e]oksepin-11(6H)-iliden)-N,N-dimetil-1-propanamin.Z-izomer aktivan.

Dotiepin: 3(dibenzo[b,e]tiepin-11(6H)-iliden)-N,N-dimetil-1-propanamin.

TRICIKLIČNI I TETRACIKLIČNI ANTIDEPRESIVI SA DVAHETEROATOMA

N

N

CH3

O

N

CH3

H3C

O

N

N

NH

Cl

Dibenzepin Amoksapin

Dibenzepin: 10-[2-(dimetilamino)etil]-5,10-dihidro-5-metil-11H-Dibenzepin: 10-[2-(dimetilamino)etil]-5,10-dihidro-5-metil-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on.Amoksapin: 2-hlor-11-(1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]oksazepin strukturno je sličan loksapinu (tercijarni amin) Mianserin: 1,2,3,4,10,14b-heksahidro-2-metildibenzo[c,f] pirazino[1,2-a]azepin. Utvrđena je stereospecifična inhibicija preuzimanja noradrenalina; S(+)-izomer je oko 300 puta efikasniji inhibitor preuzimanja noradrenalina u odnosu na njegov enantiomer. Za razliku od (S)-izomera, R(+)-izomer ima izraženiju α-adrenergički aktivnost.

N

N

CH3

Mianserin Mirtazapin

NN

N

CH3

6

1

Minaserin je agonist i 5-HT1 i 5-HT2 receptora. Prema tome ovaj atipični tetraciklični antidepresiv pripada grupi neselektivnih antidepresiva. Fotosenzitivan je, a u terapiji se koristi hidrohloid. U biotranformaciji mianserina, izolovani su oksidacioni proizvodi 8-hidroksimianserin, N-oksid i N-demetilmianserin kao aktivni metaboliti. Mirtazapin je strukturno sličan mianserinu. Hemijski se označava 1,2,3,4,10,14b-heksahidro-2-metilpirazino[2,1-a]pirido[2,3-c][2]benz-azepin, odnosno se može označiti kao 6-azamianserin.

ANTIDEPRESIVI SA STRUKTUROM ARIL I ARILOKSIALKILAMINA

U ovoj grupi antidepresiva spadaju i inhibitori ponovnog preizimanja serotonina i noradrenalina: fluoksetin, paroksetin, sertalin, fluvoksamin, reboksetin i drugi koji su detaljnije obrađeni u posebnom poglavlju o serotoninskim agonistima i antagonistima.

Opšta formula ove grupe amntidepresiva se može predstaviti na sledeći način:sledeći način:

X NSpacerX = CH2

X = O

R

N

H

Br

N

CH3

CH3

O

OC2H5

O

NH

Zimeldin Viloksazin

Zimeldin: (Z)-3-(4-bromfenil)-N,N-dimetil-3-(3-piridinil)-2-propen-1-amin. Z-izomer je aktivan. Inhibira membransko prizimanje serotonina. Reakcijom oksidativnog N-demetilovanja, dobija se aktivni metabolit Reakcijom oksidativnog N-demetilovanja, dobija se aktivni metabolit norzimeldin. Viloksazin je antidepresiv koji inhibira preuzimanje noradrenalina, a dovodi i do promene brzine oslobađanja serotonina iz neuronskih vezikula. Spada u atipične antidepresive.

O

OC2H5

O

NH

O

O

HN

OC2H5

O

O

N H+

neaktivanderivat

O

OH

NC2H4OH

CH3

Viloksazin

OC2H5

CH3

H

OC2H5

C2H4OH

β -antagonist

Biotransformacija viloksazina

OC2H5

O

O

NH

N-metilovanje

OC2H5

O

O

N

CH3

OC2H5

O

O

NH

HO OC2H5

O

O

NN-metilovanje

HOCH3

CH-oksidacija

U biotransformaciji viloksazina je izolovan aktivan metaboliti N-metilviloksazin.

NazivIC50 Odnos selektivnosti IC50

5-HT NA DA NA/5-HT DA/5-HT

Sertalin 0,058 1,2 1,1 21,0 19,0

Fluvoksamin 0,54 1,9 45,0 3,5 83,0

Zimeldin 4,5 12,0 43,0 2,7 9,6

Norzimeldin 0,45 0,36 21,0 0,8 47,0

Fluoksetin 0,27 0,74 12,0 2,7 44,0Fluoksetin 0,27 0,74 12,0 2,7 44,0

Klomipramin 0,099 0,11 8,1 1,1 82,0

Imipramin 0,81 0,066 20,0 0,081 25,0

Dezipramin 3,4 0,0056 21,0 0,0016 6,2

Amitriptilin 1,2 0,13 13,0 0,11 11,0

Nortriptilin 1,7 0,025 11,0 0,0014 6,5

Paroksetin 0,0011 0,35 - 35 -

NN

HN

N

CH3

O

NN

HN

NH3C

OH

NN

HN

NMinaprin

-parcijalni M1 agonist

-slab AChE inhibitor

SR 42559-A (M1 agonist)

PCS 1055

-AChE inhibitor -AChE inhibitor

-M1/M2 ligand

Struktura minaprina i njegovi analozi sa antiholinergičnom aktivnošću

Bupropion 1-(3-hlorfenil)-2-[(1,1-dimetiletil)amino]-1-propanon.

NHOHO

CH3

CH3

CH3

Cl

ciklizacija

Cl

OHN

CH3

C(CH3)3

Cl

O

NH

CH3

HOH2C CH3

CH3

δ

δ[O]

Bupropion Hidroksibupropion Hemiketal (morfolinol)Biotransformacija bupropiona

INHIBITORI MONOAMINO OKSIDAZE (MAO INHIBITORI)

Biološka uloga monoamino oksidaze

R CH

H

NH2

FAD

R CH NH2-H+

R CH NHH2O

R C + NH3

H

O

IREVERZIBILNI I NESELEKTIVNI INHIBITORI MAO ENZIMACH3

N

OHN

NH

CH3

CH3

HN

NH

O

N

O

H3C

Iproniazid Izokarboksazid

N

N

NH

HN O

O

R

H

H3C

H3C N

N

NH

HN O

O

R

H

H3C

H3C

C

N R

CH3

HC C CH

N

CH3

R

HR

Oksidovani propargilamin

N

N

NH

HN O

O

H3C

H3C

N

CH3

R

Mehanizam inhibicije

Tabela: Ireverzibilni i neselektivni inhibitori MAO enzima

N C

CH3

CH

NHNH2

Struktura i hemijski naziv Selektivnost

Pargilin

N-metil-N-2-

propinilbenzilamin

MAOA/MAOB

NHNH2

NH2

Fenelzin

2-feniletilhidrazin

MAOA/MAOB

Tranilcipromin

trans(±)-2-

fenilciklopropilamin

MAOA/MAOB

•IREVERZIBILNI I SELEKTIVNI INHIBITORI MAO ENZIMA

Hlorogilin: [N-metil-N-2-propenil-3-(2,4-dihlorfenoksi)propilamin] je selektivniji u odnosu na enzim koji se predominantno vezuje za serotonin (MAOA enzim).Selegilin: N-metil-N-2-propinil-N-fenilpropil-2-amin. Tabela: Ireverzibilni i selektivni inhibitori MAO enzima

O

Cl

N

CH3

C

CH

Cl

CH3

NH3C

CCH

Hlorogilin

N-metil-N-(2-propinil)-3-(2,4-

dihlorfenoksi)propilamin

•MAOA

Selegilin

L-(-)-N,2-dimetil-N-2-propenilfenetilamin

•MAOB

U biotransformaciji selegilina, utvrđeno je prisustvo većeg broja metabolita. Reakcijom N-demetilacije nastaje N-demetilselegilin(norselegilin), metamfetamin i amfetamin. Biotransformacija selegilina se može predstaviti na sledeći način:

CH3

N

CH3

CCH

CH3

HN

CH3N-dealkilovanje

Selegilin Metamfetamin

NHN-dealkilovanje

CH3

NH2

Amfetamin

Biotransformacija selegilina

Struktura aktivnih metabolita selegilina i odnos aktivnosti stereoizomera

∗

CH3

N

CH3

CCH

∗HN

CH3

Formula i naziv Aktivnost Odnos

Selegilin

MAOB inhibicija (-) � (+)

amfetaminski efekti (-) < (+)CH3

CH3

∗

CH3

NH2

Metamfetamin

amfetaminski efekti (-) < (+)

Amfetamin

amfetaminski efekti (-)�(+)

REVERZIBILNI I SELEKTIVNI INHIBOTORI MAOA ENZIMA

Noviji reverezibilni i selektivni inhibitor MAO enzima moklobemid.Moklobemid 4-hlor-N-[2-(4-morfolinil)etil]benzamid.

NH

O

N

O

ClMoklobemid

Cl

H

-oksidacijaα

Cl

O

HN

N O

Cl

O

HN

N O

OH

[O]O

HN COOH

Cl

HN

O

N O

HOCl

HN

O

N O

O[O]

-oksidacijaα

Biotransformacija moklobemida

O

NH

H3CO

Br

Brofaromin

Brofaromin 2 (4-piperidinl)-5-metoksi-7-brom-2,3-dihidrobenzofuran. Toloksaton je analog oksazolidinona. Hemijski se označava kao 5-(hidroksimetil)-3-(3-metilfenil)-2-oksazolidinon.

N CH3HO

O CF3

NH3COOH

N

O

CH3

O

HO N

O

H3CO

O

Toloksaton Befloksaton

Selektivnost: befloksaton >>>> brofaromin >>>> moklobemid.

AGONISTI I ANTAGONISTI 5-HT RECEPTORA5-HT RECEPTORA

HEMIJSKE OSOBINE I BIOLOŠKA ULOGA SEROTONINA

Utvrđena je regulatorna uloga serotonina u mnogim neurofiziološkim i patofiziološkim procesima kao što su: agresivnost, anksioznost, Alzcheimerova bolest, neurodegenerativna oboljenja, šizofrenija, panika, amnezija, anoreksija, bulimija, pamćenje, depresija, emeza, esofagitis, gastrični motilitet, glavobolja, migrena, impotencija, nauzeja, kontrola apetita, fiziologija spavanja, održanje hemostaze, agregacija trombocita, tromboembolija, održanje tonusa krvnih sudova, hipertenzija, kardiovaskularna oboljenja i sindrom zavisnosti kod zloupotrebe alkohola, narkotika i halucinogenih sredstava i kod zloupotrebe alkohola, narkotika i halucinogenih sredstava i drugih lekova. Poznat je i kao hormon sreće.

NH

NH2

HO

Serotonin

NH

NH

CH3

N

O

R'R

8

910

1

R = C2H5

R' = C2H5

Lizergid (LSD)

R = H

R' = CH

OH

CH3

Metisergid

S

N

NCH3

SCH3

Metitepin

Metitepin: 1-[10,11-dihidro-8-(metiltio) dibenzo[b,f]tiepin-10-il]-4-metilpiperazin. Metitepin je antagonist 5-HT2 receptora, a pokazuje i afinitet prema 5-HT1 receptorima.

BIOSINTEZA SEROTONINA

N

H

CHCOOH

NH2 [O]

N

CHCOOH

NH2

HO

Triptofan

-CO2

NH2HO

H

N

HSerotonin

Biosinteza serotonina

Šematski prikaz serotonergične neurotransmisije

SEROTONINSKI RECEPTORI

Obeležavanjem specifičnim radioligandima (kao radioaktivni obeleživač se najčešće koristi 3H1) je utvrđeno postojanje sedam tipova serotonininskih (5-HT) receptora, koji se označavaju kao 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 do 5-HT7.

Vezivanje serotonina za 5-HT2 receptore

N

H

NH2HO

MAO

N

H

CHO

HO

Acetiltransferaza

N

NHAcHO [O]

COOH

HO

N

HN

HO-metilovanje

N

H

NH2MeO

N

H

NHAcMeO

Melatonin

Acetiltransferaza

Metabolizam serotonina

SEROTONINSKI ANTIDEPRESIVI I ANKSIOLITICI

Utvrđeno je da izvesni agonisti 5-HT1A i antagonisti 5-HT2 receptora, deluju antidepresivno. Utvrđen je antidepresivni efekat arilpiperazina koji sadrže različitu dužinu niza između baznog piperazina i hidrofilnog terminalnog dela molekula. Optimalna dužina niza je od 2C do 4C atoma.

Šematski prikaz arilpiperazina sa dužim ugljovodoničnim nizom

Adatanserin ima afinitet prema 5-HT1A i 5-HT2A-receptorima, a pokazuje i afinitet prema D2-receptorima, te ispoljava antidepresivno dejstvo.

N

N

N

N NH

O

Adatanserin

Arilpiperazini sa dužim nizom (3C ili 4C atoma) imaju veći afinitet prema pojedinim serotoninskim receptorima, čime se postiže i veća selektivnost. Ovaj niz može biti i račvast. selektivnost. Ovaj niz može biti i račvast.

N

O

O

(CH2)4 NN

N

N

Buspiron

Buspiron:8-[4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]butil]-8-azaspiro-[4.5]dekan-7,9-dion. Deluje primarno kao nebenzodiazepinski anksi-olitik, koji je agonista 5HT1 i nema sinegističko dejstvo sa etanolom.

NS

N NN

N

O

OO

Ipsapiron

Ipsapiron: 2-[4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]butil]-1,2-benz-izotiazolin-3(2H)-on 1,1-dioksid koji se vezuje za isti podtip 5HT1 receptora. U terapiji se koriste kao anksiolitici soli hidrohloridi.

OH

NN

N

N

NO

O

H

H

Tandospiron

Tandospiron:(3aα,4βa,7βa,7aα)-heksahidro-2-[4-[4-(2-pirimi-dinil)-1-piperazinil] butil]-4,7-metano-1H -izoindol-1,3(2H)-dion. Delu-je agonistički na 5-HT1A receptore kao antidepresiv i anksiolitik.

N

NN

O

NN Cl

Trazodon

Trazodon: 2-[3-[4-(3-hlorfenil)-1-pipe-razinil]propil]-1,2,4-triazolo [4,3-a]piridin-3(2H), koji ima afintet za 5-HT2A receptore, i ispoljava antagonističko dejstvo prema drugim podtipovima receptora. U terapiji se koristi hidrohlorid.

N

H3C

O NN

N

N

NCl

O

Nefazodon

Nefazodon strukturno je sličan trazodonu. Ovaj arilpiperazin hemijski predstavlja 2-[3-[4-(3-hloro-fenil)-1-piperazinil]propil]-5-etil-2,4-dihidro-4-(2-fenoksietil)-3H-1,2,4-triazol-3-on.U nespecifične antagoniste 5HT2 receptora spada ketanserin, derivat alkilpiperidina.

N

HN

N

O

O

F

O

Ketanserin

Ketanserin:3-[2-[4-(4-fluorobenzoil)-1-piperidinil]etil]-2,4[1H,3H]-hinazolindion. Deluje predominantno na periferne 5HT2 receptore, te inhibira vazokonstrikciju, bronhokonstrikciju i agregaciju trombocita, izazvanu serotoninom.izazvanu serotoninom.

INHIBITORI PONOVNOG PREUZIMANJA SEROTONINA I NORADRENALINA

O NHCH3

R4

R2

Naziv R2 R4

Fluoksetin -H -CFFluoksetin -H -CF3

Nizoksetin -OCH3 -H

Biotransformacija fluoksetina kao sekundarnog amina se vrši reakcijom N-demetilacije.

O NHCH3

F3C demetilacija

O NH2

F3C

Fluoksetin Norfluoksetin

U biotransformaciji fluoksetina učestvuje izoenzim CYP2D6 citohroma P450, U metabolizmu se dobijaju (R) i (S)-enantiomeri norfluoksetina.

O

NC

NCH3

CH3

F ClCl

H

H NHCH3

Citalopram Sertralin H

F3C

NO

NH2

OCH3

HN

F

O

O

O

Fluvoksamin Paroksetin

Fluvoksamin:(E)-5-metoksi-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1-pentanon]O-(2-aminoetil)oksim kao maleat.

Sertralin:[(1S-4S)-4-(3,4-dihlorfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftalen-amin]-hidrohlorid, aktivan je samo (S-cis)-izomer. Paroksetinje (3S-trans)-3-[(1,3-benzodioksol-5-iloksi)metil]-4-(4-fluorofenil)piperidin. Apsolutna konfugiracija paroksetrina je 3S, 4R. Kristališe kao hidrohlorid, hemihidrat.

NH3C CH3

OH

H3CO

OOH O

NHOCH3

Venlafaksin Reboksetin

Venlafaksin:(±)-1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoksifenil)etil]cikloheksanol. Reboksetin je selektivni inhibitor transporta noradrenalina. Strukturno je sličan nizoksetinu. Podleže stereospecifičnoj farmakokinetici. Kao selektivan inhibitor, reboksetin ne ispoljava afinitet prema drugim monoamino receptorima, te ne izaziva sporedne efekte tricikličnih antidepresiva.

Noviji inhibitori preuzimanja noradrenalina i serotonina su milnacipran i duloksetin.

N

O

H2N

CH3

CH3

OS

NH

CH3

Milnacipran Duloksetin

Milnacipran se hemijski označava kao cis-2-(aminometil)-N,N-dietil-1-fenilciklopropan karboksamid, a duloksetin je (S)-N-metil-γ-(1-fenilciklopropan karboksamid, a duloksetin je (S)-N-metil-γ-(1-naftaleniloksi)-2-tiofenpropanamin. U terapiji se koristi hidrohlorid.

SEROTONINSKI ANTIMIGRENICI

Fiziološka uloga 5-HT1D receptora je nepoznata. Najveća gustina ovih receptora je zastupljena u krvnim sudovima mozga koji regulišu njihov tonus. Uloga ovih receptora je proučavana sa osnovnim ciljem dizajniranja novih i efikasnijih antimigrenika. Sumatriptan je prvi antimigrenik, koji je C5 modifikovani derivat serotonina. Klinički se koriste u terapiji migrene. Sumatriptan koji se hemijski označava kao 3-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-1H-indol-5-metansulfonamid ispoljava 2-20 puta veću selektivnost prema 5-HT1D i 5-HT1B receptorima u odnosu na ostale 5-HT1 receptore. Sinteza i 5-HT1B receptorima u odnosu na ostale 5-HT1 receptore. Sinteza sumatriptana se može predstaviti na sledeći način:

NH

NH2

S

HN

H3CO O S

O

+

NH

N

S

HN

H3CO O

S

NH

S

S

HN

H3C

O O

HCl

O Cl

OCl

HNCH3

CH3

,

Derivat fenilhidrazinaFeniltioacetaldehid

Kondenzovani proizvod

H

NH

S

HN

H3C

O O

N

O

O

H3CCH3

LiAlH4

NH

S

HN

H3C

O O

N

H3CCH3

Sumatriptan

Derivat indola

Derivat oksalilindola

Šema sinteze sumatriptana

U grupu analoga sumatriptana spadaju: zolmitriptan [(S)-4-[[3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il]metil]-2-oksazolidinon]rizatriptan:[(N,N-dimetil-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-etanamin]. Klinički se ovi analozi sumatriptana koriste u lečenju migrene.

NH

N CH3

H3C

R5H2C

S NHCH3

O OO

NH

O

NN

N

Naziv R5

Sumatriptan

Zolmitriptan

Rizatriptan

NH

N CH3

SNH

O O

H3C

Naratriptan

S

NH

N

CH3

OO

Eletriptan

Naratriptan: (N-metil-3-(1-metil-4-piperidinil)-1H-indol-5-etilsulfonamid Eletripatan spada u novije antimigrenike; 3-[[(2R)-1-metil-2-pirolidinil] metil]-5-[2-(fenilsulfonil)etil]-1H-indol.

AGONISTI 5HT3 RECEPTORA

Neurofiziološka i farmakološka uloga 5-HT3 receptora prema svojoj strukturi, se razlikuju od svih ostalih 5-HT receptora, jer predstavljaju neselektivne Na+/K+ jonske kanale, koji su slični nikotinskim i acetilholinskim receptorima. Mali afinitet za 5-HT3 receptore, ali zadovoljavajuću agonističku selektivnost, pokazuju derivati fenilbigvanidina, odnosno m-hlorfenilbigvanidin (mHFG).

Cl

HN

NH

NH

NH2

NH

m-hlorfenilbigvanidin (mHFG)

m-Hlorfenilgvanidin je znatno lipofilniji derivat fenilgvanidina.

ANTAGONISTI 5HT3 RECEPTORA - SEROTONINSKI ANTIEMETICIOdnos između strukture i dejstva 5-HT3 antagonistaOdnos između strukture i dejstva 5-HT3 antagonistaAntagonisti 5-HT3-receptora se mogu predstaviti sledećom opštom formulom:

N

R

XO

N

ABR = H,

R = CH3

Opšta formula 5-HT3 antagonista

Studijom odnosa između strukture i dejstva brojnih sintetisanih antagonista 5-HT3 receptora, derivata 1-metilindol-3-supstitusanih karboksamida i estara, predstavljenih opštom formulom, utvrđene su sledeće relacije: •optimalna razdaljina centra prstena A od kiseonika je 3,3- 3,5 Å•optimalna razdaljina terminalne amino grupe (N) do kiseonikovogatoma iznosi 5,1-5,2 Å a do prstena A 6,7-7,2 Å

•smatra se da prisustvo prstena A nije neophodan za dejstvo, dok jeprsten B značajan za vezivanje ovih analoga indola za receptore.

Pretpostavlja se da je za vezivanje značajna hidrofobna interakcijakoja se ostvaruje prisutnim aromatičnim sistemom.koja se ostvaruje prisutnim aromatičnim sistemom.Tropisetron:endo-1H-indol-3-karboksilne kiseline 8-metil-8-azabiciklo [3.2.1]okt-3-il estar. U terapiji se koristi hidrohlorid.

NH

OO

NCH3

N

O

NH

OO

Tropisetron Dolasetron

Estraski derivat je dolasetron;1H-indol-3-karboksilne kiseline(2αααα,6αααα,8αααα,9ββββ)-oktahidro-3-okso-2,6-metano-2H–hinolizin-8-ilestar. Metansulfonat je veoma efikasan antiemetik, daje se i parenteralno u postopertivnom sprečavanju emeze.

Izosternom zamenom O estarske grupe –NH- grupom, dobijeni su amidi sa antagonističkim efektom prema 5HT3 receptorima. Karbonil može biti i u sastavu delimično hidriranog kabazola. U strukturi sadrže imidazolov ili njemu sličan terminalni heterociklus, koji može biti delimično hidriran, odnosno 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol.

N

N

CH3

ONH

NCH3

NH

N

ONH

N CH3

O

Granisetron Itasetron

Granisetron:endo-1-metil-N-(9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]non-3-il)-1H-imida-zol-3-karboksamid. Daje se per os i parenteralno. Afinitet vezivanja granisetrona za 5-HT3 receptore je od 4 000 do 40 000 puta izraženiji u odnosu na druge serotoninske receptore.

Blokiranjem nervnih završetaka, dolazi do blokade signala prema CNS-u. Granisetron delimično antagonizuje i efekte serotonina u odnosu na holinergične neurone debelog creva, koji učestvuju u regulaciji brzine motiliteta ovog organa.

Itasetron; endo-2,3-dihidro-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-okso-Itasetron; endo-2,3-dihidro-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-okso-1H-benzimidazol-1-karboksamid. Ovaj izoster indola je selektivan antagonist i antiemetik. Klinički se koristi hidrohlorid. Prema terapijskom profilu sličan je granisteronu, a klinički se koristi kao emetik. Koristi se i postoperativno u sprečavanju emeze, posle narkoze.

Ondansetron:1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imida-zol-1-il)metil]-4H-karbazol-4-on.

N

CH3

O

NN

H3C

N

N

CH3

O

N

HN

H3C

Ondansetron Alosetron

NHN

N

CH3

O

N

NH

N

O

NHN

CH3

CH3

Ramosetron Fabesetron

Ramosetron:(R)-(1-metil-1H-indol-3-il)(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzimidazol-5-il) metanon.

SEROTONINSKI GASTROPROKINETICI

Agonisti 5-HT4 receptora predstavljaju derivate triptamina (5-HT, 5-hlortriptamin, 5-metiltriptamin, 5-metoksi-N,N-dimetiltriptamin), benzamida, benzoata i benzofenona. Terapijski značaj imaju derivati 2-metoksi-5-hlorbenzamida i 2-metoksi-5-nitrobenzamida. Prema tome, u C5 se nalazi dezaktivirajuća elektronegativna grupa.

Derivati supstituisanih benzamida

OHN

Metoklopramid; neselektivan antiemetik i gastroprokinetik; 4-amino-5-hlor-N-[(2-dietilamino)etil]-O N

R

OCH3

R4

R5

R6

gastroprokinetik; 4-amino-5-hlor-N-[(2-dietilamino)etil]-2-metoksi-benzamid. Cisaprid;cis-4-amino-5-hloro-N-[1-[3-(4-fluorofenoksi) propil]-3-metoksi-4-piperidinil] -2-metoksibenzamid.

Cl

NH2

OCH3

HN

N CH3

O

CH3

O N

F

NH

H3CO

O

H3CO

NH2

Cl

Metoklopramid Cisaprid

Metoksi grupa u C2 benzamida može biti zamenjena etoksi grupom (derivati 2-etoksibenzamida). Analog 2-etoksibenzamida u kome je zamenjen supstituisani piperidinski ciklus cisaprida, suptituisanim morfolinom, dobijen je noviji gastroprokinetik mosaprid.

N

F

O

HN

O

OH3C NH2

Cl

O

NH

O CH3H2N

O2NN

Mosaprid Cinitaprid

Mosaprid:4-amino-5-hlor-2-etoksi-N-[[4-[(4-fluorofenil)metil]-2-Mosaprid:4-amino-5-hlor-2-etoksi-N-[[4-[(4-fluorofenil)metil]-2-morfolinil]metil]benzamid. So citratCinitaprid sadrži aromatičnu nitro grupu u položaju C5. Hemijski se označava kao 4-amino-N-[1-(3-cikloheksen-1-ilmetil)-4-piperidinil]-2-etoksi-5-nitrobenzamid. U terapiji se koristi hidrogentartarat.