View
26
Download
0
Category
Preview:
DESCRIPTION
1111. Antidiabetice Orale
Citation preview
ANTIDIABETICELE ORALE
Asist. Univ. dr. Ariel Florentiu
ADO disponibile
Sulfoniluree
Metformin
Meglitinide
TZD Inhibitori -glucozidază
AcarbozăMiglitol
RosiglitazonăPioglitazonă
GlibenclamidGliclazidGlimepirideGlipizidGliquidonă
RepaglinidNateglinid
Inhibitori DPP
VildagliptinăSitagliptinăSaxagliptinăAlogliptinăLinagliptină
Inhibitori SGLT2DapagliflozinCanagliflozin
Clase de ADO - Sediul de acţiune
Adaptat după Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl. 1):S32–S40.
Glucoză (G)
Ţesut adipos
Intestin
Stomac
Ficat
Sulfoniluree şi meglitinide
Biguanide
Muşchi scheletic
PancreasInsulină
Inhibitori -glucozidază
Tiazolidindione
Inhib DPP
Biguanidele Substanţe hipoglicemiante cu structură biguanidică în
extractele de plante cu acţiune hipoglicemiantă (Galega officinalis)
Efectul hipoglicemiant al nucleului guanidinic era cunoscut încă din 1918
Biguanidele au fost introduse în practica medicală în 1957
Datorită acidozei lactice frecvente la pacienţii trataţi cu fenformin, biguanidele au fost interzise în SUA, Canada, Scandinavia şi Germania
Metforminul şi buforminul au fost utilizate în continuare în unele ţări Europene (inclusiv în România)
Metforminul reintrodus în SUA din 1995 (stimulat şi de rezultatele extrem de favorabile în UKPDS)
Biguanidele
Metformin / Mecanism de acţiune Scăderea rezistentei la insulina la nivel hepatic (acţiune
puternică asupra hiperglicemiei bazale): Creşterea sintezei de glicogen/ inhibitia glicocogenolizei Reducerea gluconeogenezei
Scaderea rezistentei la insulina la nivelul muşchilor scheletici cu creşterea captării glucozei
Scaderea HbA1c cu 1-2%
Tratamentul cu metformin / Avantaje Evitarea creşterii ponderale
Nu determină hipoglicemii
Efect favorabil asupra riscului cardiovascular (tratamentul pe termen lung scade riscul de IM)
Efect favorabil asupra profilului lipidic
Asociat insulinoterapiei duce la reducerea dozelor cu 20-30%
Evitarea suprasolicitării excesive a celulelor beta-pancreatice
Ar putea oferi protecţie împotriva unor forme de cancer
A fost aprobat recent în tratamentul DZ tip 2 la copii şi adolescenţi
Metformin / Mod de administrare Iniţierea: 500 mg de 1-2 ori/zi Titrare: cu 500 mg la 3-7 zile Doza optimă: 2000-2500 mg/zi Doza maximă: 3000 mg/zi Administrare după masă (evitarea
reacţiilor adverse digestive)
Metformin / Efecte secundare Tulburări digestive (dependente de doză, tranzitorii
la initierea tratamentului) Anorexie Greaţă Balonare Diaree
Risc crescut de acidoză lactică (prin inhibitia gluconeogenezei din lactat)
Salpeter et al. Cochrane Database Syst Rev 2010
…limita superioară a incidenţei reale a acidozei lactice pentru 100,000 pacienţi-ani a fost de 4.3 cazuri pentru metformin şi 5.4 cazuri pentru grupul cu alte ADO.
Nu există nici o dovadă din studiile prospective comparative sau din studiile observaţionale de cohortă că metformin ar fi asociat cu risc crescut de acidoză lactică, sau cu niveluri crescute de lactat comparativ cu alte tratamente anti-hiperglicemice.
Acidoza lactica (?)
Metformin / Contraindicatii “clasice”
Intoleranţa digestivă la biguanide
Insuficienţa renală moderata/severa
Afectarea hepatică severă
Toate situaţiile susceptibile să asocieze creşterea acidului lactic Insuficienţă cardiacă decompensata Insuficienţă respiratorie Anemie severa Ischemie periferica acuta majora Pacienti critici (sepsis, colaps, şoc hemoragic)
… metformin, previously contraindicated in heart failure, can now be used if the ventricular dysfunction is not severe, if patient’s cardiovascular status is stable ....
Sulfoniluree / Mecanism de acţiune Stimularea exocitozei granulelor secretorii insulinice prin
legare de canalul KATP cu închiderea acestuia
Stimularea insulinosecretiei independent de nivelul glicemiei
Insulinosecreţia fiziologică
1
23
4
56
7
(Generaţia a 3-a)Gliclazide
(Generaţia a 3-a)
(Generaţia a 3-a)
(Generaţia a 3-a)
(Generaţia a 2-a)
Structura diferitelor sulfoniluree
SULFONILUREE – SCĂDERE MEDIE HbA1c 1-2%
Produs original
cp (mg) Adm Doza maxima (mg)
Clorpropamid 100 1/zi 100
Tolbutamid 500 3/zi 1500
Glibenclamid Maninil, Manirom, Gliburide, Euglucon
1.75, 3.5, 5555
1-3/zi 20
Gliclazid Diaprel, EsquelDiaprel MR
8060
2/zi1/zi
240120
Glipizid MinidiabGlucotrol XL
55, 10
3/zi1/zi
20
Gliquidona Glurenorm 30 3/zi 120
Glimepirid Amaryl 1, 2, 3, 4, 6 1/zi 6
Sulfonilureice
Sulfoniluree / Efecte secundare
Hipoglicemii Prudenţă la vârstnici si alte categorii de pacienti la risc
Creşterea ponderală
Suprasolicitarea cronică a celulelor beta poate duce la epuizarea mai rapidă a rezervei lor funcţionale
Deficit absolut de insulină (DZ tip 1)
Insuficienţa renală moderata/severa (admisa gliquidona până în stadiul IV, glipizid, gliclazid la doze mici)
Insuficienţa hepatică (severă)
Hipersensibilitatea la sulfoniluree
Tranzitor în infecţii severe, traumatisme, intervenţii chirurgicale, intoleranţă digestivă, etc.
Sulfoniluree / Contraindicatii
Meglitinide / Mecanism acţiune - Farmacodinamică SUR1 are două situsuri de legare: unul pentru gruparea
sulfonilureică (de care se leaga sulfonilureele) şi altul pentru gruparea benzamido (de care se leagă meglitinidele)
Cresc prima fază a insulinosecreţiei
Absorbţie rapidă şi completă din tractul digestiv, cu atingerea unui maxim plasmatic după o oră
Insulinemia începe să crească după 10-15 minute
Maxim după 30-60 minute
Durata de acţiune: 4-6 ore
MeglitinideGLINIDE – Scădere HbA1c 0,8-2%
cp (mg) Adm Doza maximă (mg)
Nateglinida Starlix 60, 120 3/zi 360
Repaglinida Reneos, NovoNorm
0.5, 1, 2 3/zi 12
Tiazolidindione / Mecanism de acţiune Activarea receptorilor PPAR
Efect la nivelul tesutului adipos (diferentierea precursorilor adipocitari cu formarea de adipocite tinere)
Cresterea preluarii de AGL la nivelul tesutului adipos Scăderea insulinorezistenţei periferice, în special muscular şi
hepatic Scăderea ţesutului adipos visceral Ameliorarea steatozei hepatice non-alcoolice
Ameliorarea profilului lipidic
Scăderea producţiei de citokine şi adipokine
Efecte antiinflamatorii
Structura TZD
TZD folosite curent in clinica
TIAZOLIDINDIONE – Scădere HbA1c 0,8-1%
cp (mg) Adm Doza maxima (mg)
Troglitazona Retras datorită efectelor secundare hepatice
Pioglitazona Actos 15, 30, 45 1/zi 45
Rosiglitazona Retras datorită riscului crescut de evenimente CV
Tiazolidindione / Efecte secundare Creştere ponderală (2-5 kg în primul an de
tratament)
Retenţie hidrosalină (edeme la 2-3% din pacienţi)
Creşte riscul insuficienţei cardiace
Creşterea riscului de osteoporoză/fracturi
Cresterea riscului de carcinom urotelial (?)
Cresterea riscului de IM (rosiglitazona) (?)
Tiazolidindione / Contraindicaţii Insuficienţa cardiaca
Osteoporoză
Afectare hepatica severa, hepatita activa
Inhibitori de alfa-glicozidază / Mecanism de acţiune
-glucozidaza este o enzimă care participă la procesul de digestie a glucidelor
Mediază scindarea polizaharidelor şi a dizaharidelor până la glucoză
Inhibarea -glucozidazei întârzie digestia şi absorbţia glucidelor
Inhibitori de alfa-glicozidază folosiţi curent în clinică
Inhibitori Glucozidază – Scădere HbA1c 0.5%
cp (mg) Adm Doza maximă
(mg)Acarboza Glucobay 50, 100 3/zi 600
Inhibitori de alfa-glicozidază / Efecte secundare
Distensie abdominală
Flatulenţă
Diaree
Sindrom de malabsorbţie în cazul dozelor foarte mari
Inhibitori de alfa-glicozidază / Contraindicaţii
Intoleranţă
Boli gastrointestinale severe asociate (enterite, enterocolite, rectocolite, etc.)
Ciroza hepatica
Efectul incretinic
Adaptat după Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptat după Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adaptat după Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptat după Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.
Determină apariţia senzaţiei de saţietate
şi reduce apetitul
Celule beta:Amplifică secreţia de
insulină dependentă de glicemie
Ficat: ↓ Glucagonului reduce producţia hepatică de
glucoză
Celule alfa:↓ secreţia
postprandială de glucagon
Stomac: reglarea evacuării
conţinutului gastric
GLP-1 secretat după ingestia alimentară
↑ Răspunsul celulelor β
↓ Solicitarea funcţională a
celulelor β
Efectele GLP-1 la om
Administrarea GLP-1 la om Administrarea GLP-1 la pacienţii cu DZ tip 2 a dus la:
Reducerea glicemiei a jeun Scăderea excursiilor glicemice postprandiale Supresia eliberării exagerate de glucagon postprandial Ameliorarea răspunsului celulelor beta la glucoză şi
creşterea capacităţii maximale de insulinosecreţie
Acţiunea dispare rapid după încetarea infuziei cu GLP-1, timpul de ½ fiind de ~ 5 minute
GLP-1 nu poate fi administrat decât parenteral
Inhibitori de Dipeptidil Peptidaza 4
Dipeptidil Peptidaza 4 (DPP4) degradează hormonul incretinic GLP-1
A fost dezvoltată o clasa de inhibitori specifici ai acţiunii DPP4 cu scopul de a creşte nivelul plasmatic de GLP-1
Inhibitorii DPP4 pot fi administraţi oral
Efectul hipoglicemiant este moderat (scaderea HbA1c cu 0,6-0,8%)
Inhibitori DPP4 - Structură chimică
Inhibitori DPP4 pe piaţăInhibitori DPP4 – Scădere HbA1c 0.6%-0.8%
cp (mg) Adm Doza maxima (mg)
Sitagliptin Januvia 100 1/zi 100
Vildagliptin Galvus 50 1x2/zi 100
Saxagliptin Onglyza 5 1/zi 5
Alogliptin Nesina 25 1/zi 25
Linagliptin Tradjenta 5 1/zi 5
Analogi GLP-1/ Mecanism de actiune Agenti administrati injectabil ce realizeaza nivele
farmacologice de agonist GLP-1
Determina efectele GLP-1 pe tesuturile tinta Stimularea secretiei de insulina si inhibarea secretiei de glucagon
mediate de glucoza Intarzierea evacuarii gastrice Efect central de satietate precoce
Analogi GLP-1Scădere HbA1c 1-1.5%
(μg)(mg)
AdmInj s.c.
Doza maximă
Exenatide Byetta 5,10 μg 2/zi 20 μg/zi
Exenatide LAR Bydureon 2 mg 1/sapt 2 mg/săpt
Liraglutide Victoza 0.6 mg 1/zi 1.8 mg/zi
Lixisenatide Lyxumia 10, 20 μg 1/zi 20 μg/zi
SGLT2 – acţiune fiziologică
Inhibitori SGLT2 / Mecanism de acţiune Blocarea transportorului de glucoză de la segmentului
S1 al tubilor contorţi proximali
Scăderea reabsorbţiei tubulare a glucozei
Creşterea eliminării urinare de glucoză
Structura SGLT2i
Inhibitori SGLT2 pe piaţăInhibitori SGLT2 – Scădere HbA1c 0.5%
cp (mg) Adm Doza maxima (mg)
Dapagliflozin Forxiga 10 1/zi 10
Canagliflozin Invokana 100 1-3/zi 300
Inhibitori SGLT2 / Efecte secundare Polakiurie
Deshidratare, hipotensiune arterială
Creşterea riscului de ITU si candidoze genitale
Lombalgii
Ghidul ADA 2015
Va multumesc!
Recommended