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Le surfactant en 2016
. nouvelles molécules
. nouveaux modes d’administration
. nouvelles indications
Pierre-Henri Jarreau
Service de Médecine et Réanimation néonatales de Port-Royal,
Hôpitaux Universitaires Paris Centre, Hôpital Cochin, APHP
Université Paris Descartes
DHU « Risques et Grossesse »
Cet intervenant :
a déclaré ses liens d’intérêt
estime qu’ils peuvent influer sur cette présentation
Tous les orateurs ont reçu une déclaration de liens d’intérêt.
Elena Lopez-Rodriguez , Jesús Pérez-Gil
Structure-function relationships in pulmonary surfactant membranes: From biophysics to therapy
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes, Volume 1838, Issue 6, 2014, 1568 - 1585
Le surfactant: un complexe lipoprotéique
Phosphatidylcholine
phosphatidylcholine saturée
90% 10%
SP-B et SP-C : des protéines hydrophobes
très étroitement associées aux phospholipides
SP-B et SP-C sont contenues dans les inclusions lamellaires et co-sécrétées
avec les phospholipides(SP-A et SP-D sont sécrétées indépendamment des inclusions lamellaires)
PNO/EI (8)
décès (10)
OR 0.1 1 10
Surfactants naturels versus artificiels (anciens)
10 essais, 3800 patients
Soll RF, the Cochrane Library, 2002
DBP (7) et DBP ou décès (4)
RR: 0.6 [0.5-0.8]
RR: 0.9 [0.8-1.0]
Les nouveaux surfactants synthétiques
Synthétiques contenant lipides + protéines
(ou peptides analogues)
rSP-C (lusupultide, VENTICUTE®)
KL-4 (lucinactant, sinapultide, SURFAXIN®)
• plus résistant au méconium
• aussi efficace que les naturels modifiés
• autorisation FDA 2012
CHF5633 (CHIESI)
SP-B
L’amphipathie : une caractéristique structurale
des alpha hélices
alpha hélices présentant une face polaire et une face hydrophobe
interaction avec phospholipides (PG)
Possibilité de mimer ces propriétés par des peptides artificiels
SP-B/KL4
Fraction lipidique
» DPPC/POPG, 3/1 wt/wt
» Acide palmitique (15%)
Fraction peptidique
» KLLLLKLLLLKLLLLKLLLLK
3%
K : lysine
L : leucineCochrane CG, Science 1991;254: 566
Anciens synthétiques vs nouveaux synthétiques
Essai classique
KL4 vs colfosceril
(pas de protéines)
Pediatrics, 2005
Essai de non-infériorité
KL4 vs Poractant
Pediatrics, 2005
Surfactants naturels vs nouveaux synthétiques
Les nouveaux surfactants synthétiques
Synthétiques contenant lipides + protéines
(ou peptides analogues)
rSP-C (lusupultide, VENTICUTE®)
KL-4 (lucinactant, sinapultide, SURFAXIN®)
• plus résistant au méconium
• aussi efficace que les naturels modifiés
• autorisation FDA 2012
CHF5633 (CHIESI)
Figure 5. Lung appearance. Representative appearance of the lung for CHF5633
group (A), Survanta group (B), and Air group (C). CHF5633 expanded lungs
uniformly for the most part. Half of the Survanta treated lambs had dark colored
injured and small hemorrhagic areas in the lung. The lungs of the Air group
were atelectatic with bullas. doi:10.1371/journal.pone.0039392.g005
Sato, Ikegami, PLoS One 2012
IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL
Analogue SP-C
34-amino acid protein derived from the two parts
(8–25 and 63–78)
Analogue SP-B
Figure 6. Lung Histology.
Sato A, Ikegami M (2012) SP-B and SP-C Containing New Synthetic Surfactant for Treatment of Extremely Immature Lamb Lung. PLoS
ONE 7(7): e39392. doi:10.1371/journal.pone.0039392
http://journals.plos.org/plosone/article?id=info:doi/10.1371/journal.pone.0039392
Figure 10. Lung inflammation.
Sato A, Ikegami M (2012) SP-B and SP-C Containing New Synthetic Surfactant for Treatment of Extremely Immature Lamb Lung. PLoS
ONE 7(7): e39392. doi:10.1371/journal.pone.0039392
http://journals.plos.org/plosone/article?id=info:doi/10.1371/journal.pone.0039392
Figure 2. Survival (surfactant inactivation).
Seehase M, Collins JJP, Kuypers E, Jellema RK, Ophelders DRMG, et al. (2012) New Surfactant with SP-B and C Analogs Gives Survival
Benefit after Inactivation in Preterm Lambs. PLoS ONE 7(10): e47631. doi:10.1371/journal.pone.0047631
http://journals.plos.org/plosone/article?id=info:doi/10.1371/journal.pone.0047631
Figure 3. Lung physiology.
Seehase M, Collins JJP, Kuypers E, Jellema RK, Ophelders DRMG, et al. (2012) New Surfactant with SP-B and C Analogs Gives Survival
Benefit after Inactivation in Preterm Lambs. PLoS ONE 7(10): e47631. doi:10.1371/journal.pone.0047631
http://journals.plos.org/plosone/article?id=info:doi/10.1371/journal.pone.0047631
A Double Blind, Randomized, Controlled Study to Compare CHF
5633 (Synthetic Surfactant) and Poractant Alfa in RDS
PI Christiane Dammann (Boston)
USA (Georgie, Oklahoma)
Début Janvier 2016
First In Human Study on Synthetic Surfactant CHF 5633 in
Respiratory Distress Syndrome
PI C Speer
Liverpool
Terminée Janvier 2015
Prophylactique vs curatif
Tôt (< 2h) ou tard (> 2h) ?
Bahadue FL, Soll R, Cochrane, 2012
Bahadue FL, Soll R, Cochrane, 2012
Prophylactique vs curatif
Auteur Surfact
ant
CS Dose
(mg/kg)
Terme
inclusion
Poids moyen
Délai
proph
(min)
Délai
curatif
(heures)
Critères
tt Cur
(FiO2)
traités
curatif
Dunn 1991
CLSE
50% 75 à
100 < 30
970 0 2,9 >21%
52%
Merritt 1991
Humain
? 70 24-29
1000 <5m 3,7 >50%
82% de MMH
Kending 1991
IFS
32% 90 < 30
1030 < 60s >40%
Egberts 1993
CSF
28% 200 26 - 29
1080 <10m 7,4 >60%
32%
Kattwinkel 1993
CLSE
? 150 29 - 32
1600 <5m 1,5
>60%
43%
Walti 1995
CSF
14% 100 25 - 31
1175 <15m 5,4 PaO2/FiO2
55%
Bevilacqua 1996
CSF
28 200 24 - 30
1000 <10m 7 IPPV
40%
Soll, Cochrane, 2001
La CPAP rend-elle le surfactant prophylactique
obsolète ?
3 essais récents : < 28 SA
COIN (2008) : Intubation vs CPAP. Pas de surfactant
prophylactique. Surf curatif si nécessaire.
38% des NN ont besoin de surfactant. DBP/DC idem
CURPAP (2010) : 50% des CPAP sont intubés. DBP/DC idem
CPAP vs INSURE
SUPPORT (2010) :CPAP vs surfactant < 1h. 2/3 des NN en
CPAP ont besoin de surfactant. DBP/DC idem
Prophylactique vs curatif
Rojas-Reyes, Cochrane, 2011
Prophylactique vs curatif : recommandations
européennes
2007 : Prophylaxis (within 15 min of birth) should be given to
almost all babies under 27 weeks’ gestation. Prophylaxis should be
considered for babies over 26 weeks but less than 30 weeks’
gestation if intubation is required in the delivery suite or if the
mother has not received prenatal corticosteroids
2010 : Prophylaxis (within 15 min of birth) should be given to
almost all babies of < 26 weeks’ gestation. Prophylaxis should also
be given to all preterm babies with RDS who require intubation for
stabilisation.
2016 : A policy of early rescue surfactant should be standard but
there are occasions when surfactant should be administered in the
delivery suite, such as those who require intubation for stabilization
.
2013 : A policy of early rescue surfactant should be standard but
there are occasions when surfactant should be administered in the
delivery suite, such as extremely preterm infants in whom the
mother has not had antenatal steroids or those who require
intubation for stabilization
Modes d’administration moins invasifs
Instillation par cathéter fin sans intubation
Kanmaz. Pediatrics, 2013
Dargaville. ADCFNE, 2013
PAS D’EFFET sur DBP à 36 SA
Göpel Lancet, 2011
PAS D’EFFET sur DBP à 36 SA
mais effets sur les durées d’oxygénation
Kribs JAMA Pediatrics, 2015
PAS D’EFFET sur survie sans CLD
mais effets sur autres paramètres
Modes d’administration moins invasifs
autres
• Administration pharyngée avant dégagement des épaules
Kattwinkel J, et al.. J. Perinatol. 2004;24(6):360–365
• Masque laryngéTrevisanuto D et al. Neonatology. 2005; 87(4):217–220
• Nébulisation : nombreuses études, pas encore convaincant
Cochrane Database Syst Rev. 2014
Surfactant for meconium aspiration syndrome in full
term/near term infants
El Shahed AI, Dargaville P, Ohlsson A, Soll RF
Recours à l’ECMO
Mortalité
Conclusion des auteurs de la revue Cochrane
L’administration de surfactant chez les nouveau-nés
présentant un SIM peut
– réduire la sévérité de la maladie pulmonaire
– diminuer le recours à l’ECMO
Discussion par autres auteurs
– L’administration de bolus de surfactant ne peut pas être
recommandée en routine chez les nouveau-nés présentant un
SIM
– L’administration doit être réalisée chez des patients
sélectionnés pour la gravité de la maladie pulmonaire et de
l’atteinte parenchymateuse
Vain, Early Human Dev 2009
Lavage bronchoalvéolaire avec du surfactant exogène
• Théorie– Élimination du méconium, neutrophiles, protéines
– Apport de surfactant exogène
• Chez le porcelet– Dargaville, AJRCCM 2003
– Dargaville, Neonatology 2008
• Résultats encourageants chez l’enfant – Wiswell, Pediatrics 2002
– Salvia-Roiges, Acta Paediatr 2004
– Dargaville, J Paediatr Child Health 2007
– Dargaville, J Pediatr 2011
Syndrome d’inhalation méconialeLe lavage au surfactant est-il la réponse?
• Nouveau-nés avec SIM
– Instabilité hémodynamique
– HTAP
• Lavage surfactant
– Aggrave cette situation
Kinsella, Editorial AJRCCM. 2003
Lavage surfactant et SIM :
méta-analyse 2012
Choi, Neonatology 2012
Lavage surfactant et SIM :
méta-analyse 2012
Choi, Neonatology 2012
Lavage surfactant et SIM :
méta-analyse 2012
Choi, Neonatology 2012
Hahn S, Choi HJ, Soll R, Dargaville PA
Cochrane Database of Systematic Reviews 2013
Conclusions surfactant exogène SIM
• Bolus de surfactant– Pas en routine
– Chez les patients les plus graves
• Lavage au surfactant– Technique risquée
– Autres essais multicentriques nécessaire
Traitement curatif : autres indications
Pneumopathies néonatales
- Pas de données pour l'instant
Hémorragies pulmonaires
- peu de données pour l'instant
Dysfonction secondaire (œdème lésionnel, ARDS)
Perspectives
Extension des indications thérapeutiques
Administration tardive (Laughon, essai CURDYS Hascoet,
Balard) non concluant
Synthèse de molécules possédant les propriétés des SP
Meilleurs modes d'administration en association aux modes
ventilatoires (études de répartition, effets cliniques)
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