骨髓增生异常综合症 （ Myelodysplastic syndrome ）（ MDS ）

骨髓增生异常综合症（ Myelodysplastic syndrome ）

（ MDS ）

背景背景 MDSMDS 是一组造血干是一组造血干 // 祖细胞恶性克隆性疾病祖细胞恶性克隆性疾病 发病率为发病率为 2~12/102~12/10 万人，男女之比为万人，男女之比为 2:12:1 多累及中老年人，多累及中老年人， 5050 岁以上的病例占岁以上的病例占 50~70%50~70% 临床特征：骨髓中有造血细胞发育异常的形态学临床特征：骨髓中有造血细胞发育异常的形态学

改变，外周血中血细胞减少改变，外周血中血细胞减少 骨髓病态造血，无效造血，血细胞质和量异常骨髓病态造血，无效造血，血细胞质和量异常 高风险进展为急性髓细胞白血病（约高风险进展为急性髓细胞白血病（约 30%30% ）） 原发性和继发性原发性和继发性 MDSMDS

流行病学流行病学 老年老年 男性男性 曾有抗肿瘤治疗，如化疗和曾有抗肿瘤治疗，如化疗和 // 或放疗或放疗 环境毒素接触史，如有机溶剂环境毒素接触史，如有机溶剂 吸烟吸烟 先天性和遗传性疾病，如范可尼贫血先天性和遗传性疾病，如范可尼贫血 ~30%~30% 为继发性为继发性 MDSMDS ，大多数如治疗相关性，大多数如治疗相关性 MDMD

SS （（ t-MDSt-MDS ）） 亚太地区占有全球一半以上亚太地区占有全球一半以上 MDSMDS 人口人口 中国：中国： ~50%MDS~50%MDS 患者为患者为 Int-2Int-2 及高危患者及高危患者

危险因素：危险因素：

MDSMDS 发病机理发病机理 克隆性干细胞紊乱克隆性干细胞紊乱 骨髓中造血干祖细胞凋亡增加骨髓中造血干祖细胞凋亡增加 免疫攻击免疫攻击 骨髓间质缺陷骨髓间质缺陷 后天基因表达调度后天基因表达调度 遗传改变遗传改变 其他？其他？

MDSMDS 诊断诊断 MDSMDS 通常通过细胞形态学诊断通常通过细胞形态学诊断 血涂片中可见发育异常红细胞血涂片中可见发育异常红细胞 红细胞计数减少为红细胞计数减少为 MDSMDS 的早期征象的早期征象 确诊依赖于骨髓涂片和活检确诊依赖于骨髓涂片和活检 骨髓典型特征为病态造血，骨髓典型特征为病态造血， ALIPALIP 等现象等现象 原始细胞比例决定原始细胞比例决定 MDSMDS 亚型亚型 细胞遗传学检查明确是否有典型染色体异常细胞遗传学检查明确是否有典型染色体异常 临床表现缺乏特异性，与减少的血细胞系和减少临床表现缺乏特异性，与减少的血细胞系和减少

程度相关程度相关

MDSMDS 实验室检查实验室检查 骨髓一般增生活跃，偶尔处于增生正常，骨髓一般增生活跃，偶尔处于增生正常，

很少出现增生低下很少出现增生低下 网状纤维化可以导致细胞减少网状纤维化可以导致细胞减少 可见可见 ALIPALIP 现象现象 一系或多系发育异常一系或多系发育异常

MDSMDS 最低诊断标准（维也纳最低诊断标准（维也纳 20020077 ）） 一必要条件：一必要条件：

11 、持续（、持续（≥≥ 66 个月个月）一系或多系细胞减少：）一系或多系细胞减少： Hb<110g/Hb<110g/LL 、、 ANC<1.8ANC<1.8××10109/L/L 、、 PLT<100PLT<100××10109/L/L

22 、排除其他可以导致血细胞减少或病态造血的造血及、排除其他可以导致血细胞减少或病态造血的造血及非造血系统疾患非造血系统疾患

二、二、 MDSMDS 相关条件（确定标准）相关条件（确定标准）11 、病态造血：骨髓涂片红系粒系巨核系中任一系至少、病态造血：骨髓涂片红系粒系巨核系中任一系至少

达达 10%10% ，环状铁粒幼细胞，环状铁粒幼细胞 >15%>15%2.2. 原始细胞：骨髓涂片中达原始细胞：骨髓涂片中达 5%~19%5%~19%3.3. 典型染色体异常（常规核型分析或典型染色体异常（常规核型分析或 FISHFISH ））两个必要条件必须同时具备，缺一不可，符合两个两个必要条件必须同时具备，缺一不可，符合两个

“必要条件”和至少一个“确定条件”时可确诊为“必要条件”和至少一个“确定条件”时可确诊为MDSMDS

MDSMDS 鉴别诊断鉴别诊断主要针对全血细胞减少症的鉴别主要针对全血细胞减少症的鉴别1.1. 再障再障2.2. 巨幼贫巨幼贫3.3. 低增生性急性白血病低增生性急性白血病 // 非白血性白血病非白血性白血病4.PNH4.PNH5.5. 骨转移性肿瘤骨转移性肿瘤6.6. 恶性组织细胞病恶性组织细胞病7.7.脾功能亢进脾功能亢进8.IRP8.IRP （免疫相关性全血细胞减少症）（免疫相关性全血细胞减少症）

MDSMDS 诊断分型和预后系统诊断分型和预后系统French-American-BritishFrench-American-British （（ FABFAB ）） 19821982World Health OrganizationWorld Health Organization （（ WHOWHO ）） 200200

88 国际预后积分系统（国际预后积分系统（ IPSSIPSS ）） 19971997WHOWHO 分型预后积分系统（分型预后积分系统（ WPSSWPSS ））

FABFAB 分型分型类型类型 外周血外周血 BMBM

RARA 原始细胞原始细胞 <1%<1% 原始细胞原始细胞 <5%<5%

RARSRARS 原始细胞原始细胞 <1%<1% 原始细胞原始细胞 <5%,<5%, 环环状铁粒幼细胞状铁粒幼细胞>15%>15%

RAEBRAEB 原始细胞原始细胞 <5%<5% 原始细胞原始细胞 5~20%5~20%

RAEB-tRAEB-t 原始细胞原始细胞≥≥ 55%% 原始细胞原始细胞 >20%>20%而而<30%<30% 或出现或出现 AuerAuer小体小体

CMMLCMML 原始细胞原始细胞 <5%,<5%, 单单核细胞绝对值核细胞绝对值 >1>1××10109/L/L

原始细胞原始细胞 5~20%5~20%

注：注： RAEBRAEB 中出现中出现 AuerAuer小体，则归入小体，则归入 RAEB-tRAEB-t

WHOWHO 分型（分型（ 20082008 ））WHOWHO 外周血外周血 BMBM

RCUD(RA/RN/RT)RCUD(RA/RN/RT) 11 系或系或 22 系减少，原始细胞系减少，原始细胞<1%<1%

11 系病态造血系病态造血 >10%>10% ，原始，原始C<5%,C<5%, 环状铁粒幼环状铁粒幼 C<15%C<15%

RARSRARS 贫血，无原始细胞贫血，无原始细胞 环状铁粒幼环状铁粒幼 CC≥≥15%,15%,仅红系仅红系病态造血，原始病态造血，原始 C<5%C<5%

RCMDRCMD 血细胞减少，无血细胞减少，无 AuerAuer小体，小体，原始细胞原始细胞 <1%,<1%,单核细胞绝单核细胞绝对值对值 <1000<1000

2~32~3 系病态造血系病态造血 >10%,>10%, 原始原始细胞细胞 <5%,<5%, 无无 AuerAuer小体，小体， ±±15%15% 环状铁粒幼环状铁粒幼 CC

RAEB-IRAEB-I 血细胞减少，原始血细胞减少，原始 C<5%,C<5%,无无 AuerAuer小体，单核小体，单核 CC绝对绝对值值 <1000/ul<1000/ul

11 系或多系病态造血，原始系或多系病态造血，原始C5~9%C5~9% ，无，无 AuerAuer小体小体

RAEB-IIRAEB-II 原始细胞原始细胞 5~9%5~9% ，， AuerAuer小小体体 ±±

原始细胞原始细胞 10~19%10~19% ，， AuerAuer小体小体 ±±

MDS-uMDS-u 血细胞减少，原始血细胞减少，原始 C<1%C<1% 11 系或多系病态造血，原始系或多系病态造血，原始C<5%C<5%

5q-5q- 综合征综合征 贫血，血小板正常或增高，贫血，血小板正常或增高，原始原始 C<1%C<1%

原始细胞原始细胞 <5%,<5%,孤立孤立 5q-5q- ，，无无 AuerAuer小体小体

FAB vs WHOFAB vs WHO 分型分型FABFAB 分型 分型 WHOWHO 分型分型

RA RA RCMD 5q-RA RA RCMD 5q-

RARS RARS RCMD-RS 5q-RARS RARS RCMD-RS 5q-

RAEB RAEBI-IIRAEB RAEBI-II

CMML CMML I-II*CMML CMML I-II*

RAEB-t AML*RAEB-t AML*

**按按 WHOWHO 分型，不再属于分型，不再属于 MDSMDS 分型分型

国际预后积分系统（国际预后积分系统（ IPSSIPSS ））预后变量预后变量 00 0.50.5 1.01.0 1.51.5 2.02.0

骨髓原始细胞比例骨髓原始细胞比例 <5%<5% 5~10%5~10% ---- 11~20%11~20% 21~30%21~30%

染色体核型染色体核型 好好 中中 差差 ---- ----

血细胞减少血细胞减少 0~10~1 系系 2~32~3 系系 ---- ---- ----

注：血细胞减少指： N<1.8×109/L,Hb<100g/L,PLT<100×109/L

好好 正常，正常， -Y-Y

5q-5q- ，， 20q-20q-

差差 复杂（复杂（≥≥ 33 个异常个异常））77 号染色体异常号染色体异常

中度中度 其余异常其余异常

危险分组危险分组 积分积分 中位生存中位生存期（年）期（年）

低危低危中危中危 -1-1

中危中危 -2-2

高危高危

00

0.5~1.00.5~1.0

1.5~2.01.5~2.0

≥≥2.52.5

5.75.7

3.53.5

1.21.2

0.40.4

染色体核型染色体核型

MDSMDS 治疗策略治疗策略单纯支持治疗单纯支持治疗 对于低危和中危患者，主要是刺激正常残对于低危和中危患者，主要是刺激正常残存造血干存造血干 // 祖细胞和祖细胞和 // 或改善病态造血克隆或改善病态造血克隆的造血效率的造血效率

对于中危对于中危 IIII 和高危患者，根除病态造血克和高危患者，根除病态造血克隆，恢复正常造血隆，恢复正常造血

MDSMDS 治疗原则治疗原则支持治疗（大多数老年患者）支持治疗（大多数老年患者） 免疫抑制剂（低危或中危免疫抑制剂（低危或中危 II ，不适合化疗或移，不适合化疗或移植）植）

小剂量化疗（中危小剂量化疗（中危 IIII 或高危；年龄或高危；年龄 <75<75 岁，但不岁，但不适合移植或适合移植或 AMLAML样化疗者）样化疗者）

AMLAML样化疗方案（年龄样化疗方案（年龄 <55<55 岁，中危岁，中危 IIII 或高危，或高危，不适合移植；体能好的不适合移植；体能好的 55~6555~65 岁中危岁中危 IIII 或高危或高危者）者）

Allo-HSCTAllo-HSCT （年龄（年龄 <55<55 岁的中危或高危者，同胞岁的中危或高危者，同胞间；年龄间；年龄 <40<40 岁，可用无关供者）岁，可用无关供者）

（一）支持治疗（一）支持治疗支持治疗主要包括输血及祛铁治疗，预防支持治疗主要包括输血及祛铁治疗，预防

和治疗感染和治疗感染近年来造血刺激物的应用越来越普遍近年来造血刺激物的应用越来越普遍NCCNNCCN 已将已将 EPOEPO 和和 G-CSFG-CSF 作为常规用药作为常规用药EPOEPO 可改善可改善 15~30%15~30% 患者的贫血症状患者的贫血症状G-CSFG-CSF 不仅与不仅与 EPOEPO 有协同作用，而且能有协同作用，而且能

增强粒细胞功能增强粒细胞功能雄激素雄激素

（二）输血及祛铁治疗（二）输血及祛铁治疗输红细胞目标：维持输红细胞目标：维持 Hb80~100g/LHb80~100g/L ，当然，当然还要考虑年龄，体能及并发症等情况还要考虑年龄，体能及并发症等情况

20%20%左右患者有严重血小板减少，需血小左右患者有严重血小板减少，需血小板输注板输注

可用氨甲环酸，达那唑，可用氨甲环酸，达那唑， IL-11IL-11 及及 TPOTPO 等等治疗治疗

若血清铁蛋白若血清铁蛋白 >1000ug/L---->1000ug/L---- 祛铁治疗，可祛铁治疗，可用铁螯合剂如去铁胺或去铁酮用铁螯合剂如去铁胺或去铁酮

免疫抑制剂治疗免疫抑制剂治疗部分部分 MDSMDS 有自身反应的有自身反应的 TT 细胞克隆细胞克隆 约约 1/31/3 低危患者对低危患者对 ATGATG 有效，特别是有效，特别是 HLA-HLA-

DR15DR15阳性阳性 RARA 的年轻患者，的年轻患者， ATGATG 应为首应为首选选

CSACSA 治疗治疗 MDSMDS ，血液学改善在，血液学改善在 60%60%左右左右 大部分研究认为：此类药物应用于低危的、大部分研究认为：此类药物应用于低危的、

无原始细胞增多的患者无原始细胞增多的患者

（四）反应停（沙利度胺）（四）反应停（沙利度胺）抑制肿瘤血管生成抑制肿瘤血管生成 调节免疫调节免疫 一个一个 IIII 期临床试验：期临床试验： 18%18% 的患者摆脱输的患者摆脱输 RR

BCBC 或明显减少或明显减少 RBCRBC 输注输注400mg/d400mg/d 的剂量很多患者不能耐受的剂量很多患者不能耐受 能耐受至少能耐受至少 1212 周的治疗者，反应率可达近周的治疗者，反应率可达近

30%30%

（五）来那度胺（五）来那度胺 为沙利度胺的衍生物为沙利度胺的衍生物FDAFDA 批准用于治疗批准用于治疗 5q-5q- 伴或不伴附加细胞伴或不伴附加细胞

遗传学异常的输血依赖性遗传学异常的输血依赖性 MDSMDS 患者（低危患者（低危或中危或中危 II ））

推荐治疗方案推荐治疗方案 10mg/d×21d10mg/d×21d ，， 4w 14w 1 疗程，疗程，并根据血象调节剂量并根据血象调节剂量

疗效肯定：可明显减少输血依赖，逆转染疗效肯定：可明显减少输血依赖，逆转染色体异常，且神经毒性或致畸性低色体异常，且神经毒性或致畸性低

（六）亚砷酸（六）亚砷酸促进肿瘤血管内皮细胞凋亡，抑制促进肿瘤血管内皮细胞凋亡，抑制 VEGFVEGF

及调节免疫等作用及调节免疫等作用 国内治疗特色是以亚砷酸联合小剂量化疗国内治疗特色是以亚砷酸联合小剂量化疗

为代表为代表 疗效：低危疗效：低危 MDS>MDS> 高危高危 MDSMDS （（ 26~34% v26~34% v

s 6~17%s 6~17% ））副反应：副反应： WBCWBC 、、 PLTPLT 减少，心脏毒性等减少，心脏毒性等

（七）去甲基化治疗（七）去甲基化治疗 常用于高危常用于高危 MDSMDS 5-5-氮杂胞苷（氮杂胞苷（ 5-AZA5-AZA ）方法：）方法： 75mg/m75mg/m22··dd皮下注射皮下注射 ×7d×7d ，，

q28dq28d CRCR 率常率常 <10%<10% RBCRBC反应率约反应率约 50%50% 地西他滨 地西他滨 decitabinedecitabine 55氮杂氮杂 -2--2-脱氧胞苷脱氧胞苷 CRCR 率 率 18~40%18~40% FDAFDA推荐方案：推荐方案： 15mg/m15mg/m2 2 q8h q8h××3d3d （总剂量（总剂量 135mg/m135mg/m

22 ）每）每 66 周周 11 疗程至少疗程至少 44 疗程，治疗有效者继续治疗疗程，治疗有效者继续治疗 MD Anderson IIMD Anderson II 期研究期研究 20mg/m20mg/m22 ··dd ，维持，维持 1hr1hr××5d q6w5d q6w ，中位疗程为，中位疗程为 88 CR39%CR39% ，， OR70%OR70% ，， OS 22OS 22 月月

（八）细胞毒治疗（化疗）（八）细胞毒治疗（化疗） 低剂量化疗：小剂量低剂量化疗：小剂量 AracArac ，， CAG,HAGCAG,HAG 等等AMLAML样高剂量化疗：样高剂量化疗： DA/HA---DA/HA--- 用于高危用于高危 MM

DSDS

（九）造血干细胞移植（九）造血干细胞移植 异基因造血干细胞移植是目前唯一能治愈异基因造血干细胞移植是目前唯一能治愈

MDSMDS 的手段的手段 低危和中危低危和中危 -I,-I, 可暂缓移植，直到疾病进展可暂缓移植，直到疾病进展 中危中危 -II-II 和高危者，有条件，可立即行移植和高危者，有条件，可立即行移植

MDSMDS 治疗小结治疗小结MDSMDS 异质性大，不同患者的疾病亚型不同，异质性大，不同患者的疾病亚型不同，

其疗效、预后、转归均大不相同其疗效、预后、转归均大不相同强调强调 MDSMDS 治疗的个体化治疗的个体化 低强度治疗主要是以免疫抑制剂和生物调低强度治疗主要是以免疫抑制剂和生物调节剂为代表的非化疗药物和小剂量化疗节剂为代表的非化疗药物和小剂量化疗

高强度治疗主要是指大剂量化疗联合造血高强度治疗主要是指大剂量化疗联合造血干细胞移植，是干细胞移植，是 MDSMDS 患者唯一的治愈方法患者唯一的治愈方法

MDSMDS 治疗的治疗的 44 个目标个目标1.1.控制外周血细胞减少的症状控制外周血细胞减少的症状2.2.提高生活质量，尽量减少治疗毒性提高生活质量，尽量减少治疗毒性3.3.降低降低 AMLAML 转化率转化率4.4.提高总生存期提高总生存期