ΟΡΜΟΝΙΚ Η Ρ Υ ΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣ Ι ΑΣ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤ Ι ΟΥ

ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΙΑΣ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ

Γεράκης ΑλέξανδροςΝεφρολόγος

Νεφρολογικό Τμήμα, Διαγνωστικό και Θεραπευτικό Κέντρο Αθηνών, «Υγεία»

ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΚΑΙ ΣΩΜΑΤΙΚΕΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ

• Κυτταρική διαίρεση και προσκόλληση• Ακεραιότητα κυτταρικής μεμβράνης• Έκκριση εξωκρινών και ενδοκρινών αδένων• Μυική σύσπαση• Νευρική ερεθισιμότης• Ενζυμική δράση• Ενεργοποίηση του συμπληρώματος• Ανοσολογική απάντηση• Πήξη

ΓΕΝΙΚΑ

• Ομοιοστασία είναι το σύνολο των διεργασιών με τις οποίες ο οργανισμός ρυθμίζει την συγκέντρωση των ιόντων

• Το ισοζύγιο είναι το αλγεβρικό άθροισμα της ποσότητας του ιόντος που εισέρχεται και της ποσότητας που εξέρχεται από τον οργανισμό

• Η [Ca2+] δεν αντανακλά το ισοζύγιο του Ca• Η [Ca2+] κυμαίνεται μέσα σε σταθερά όρια είτε

το ισοζύγιο είναι αρνητικό, θετικό ή ουδέτερο

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΡΥΘΜΙΖΟΥΝ ΤΟ [Ca]

• PTH• 1,25(ΟΗ)2D3

• Ιονισμένο Ca• PTHrP• Καλσιτονίνη • Άλλοι (klotho, οιστρογόνα, ιστική

καλλικρεΐνη, Ph,Mg, P,)

ΘΕΣΕΙΣ ΔΡΑΣΕΩΣ ΤΗΣ PTH

PTHR

Οστά Νεφροί Έντερο

PTHR

↑ Καλσιτριόλη

PTH

PTH ΚΑΙ ΟΣΤΑ

•↑ Μετακίνηση Ca από την ανταλλάξιμη περιοχή των οστών•↑οστεοκλαστική δραστηριότητα•↓οστεοβλαστική δραστηριότητα

Πρώιμη προ-οστεοκλάστη Όψιμη

προοστεοκλάστη Οστεοκλάστης

Οστεοβλάστης

PTHPTHR

RANKOPG

RANKL

Ca

TRPV5Calbindin D28k

Na/CaX

PTH

Αυλός κυκλοφορία

Ca

Ca Ca Ca Ca CaCa

PTH ΚΑΙ ΝΕΦΡΟΣ

Σωληναριακό κύτταρο

PTH ΚΑΙ ΝΕΦΡΟΣΣτο παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle

Παρακυττάρια επαναρρόφηση του Ca ↑Na/K/2Cl συμμεταφορέα

Άπω εσπειραμμένο σωληνάριο Διακυττάρια μεταφορά Ca 1) ↑ TRPV5 2) ↑ των πρωτεϊνών που άγουν την

όδευση μέσω του κυττάρου, όπως η calbindin D28K

3) ↑Na/Cα ανταλλάκτη

ΧΡΟΝΙΚΗ ΑΠΟΚΡΙΣΗ ΤΗΣ PTH ΣΤΗΝ ΥΠΑΣΒΕΣΤΙΑΙΜΙΑ

Χρόνος ΔιαδικασίαΠαράγων

• Δευτ. Εξωκύττωση από τα εκκριτικά κυστίδια της προσχηματισμένης PTH Ca

• Λεπτά Μείωση καταβολισμού της PTH Ca• Ώρες Αύξηση της έκφρασης του γονιδίου

της PTH (σταθεροποίηση mRNA) Ca, 1,25D,P• Ημέρες Αναδιπλασιασμός των παραθυρε-

οειδικών κυττάρων Ca, 1,25D,P

ΚΑΛΣΙΤΡΙΟΛΗ

VDR VDRVDR

καλσιτριόλη

Παραθυρεοειδείς Οστά Νεφροί Έντερο

↑pre-pro-PTH ↑ VDR και CaSR ↑ Κύτταρα

↑ Πρωτεΐνες διακυτταρικής μεταφοράς του Ca↑ διαπερατότητα των στερεών συνδέσεων

↑ οστεοκλαστική δραστηριότητα

VDR

ΔΡΑΣΕΙΣ ΚΑΛΣΙΤΡΙΟΛΗΣ

ΚΑΛΣΙΤΡΙΟΛΗ –ΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΕΙΣ ΑΔΕΝΕΣ

• Μειώνει τη σύνθεση της pre-pro-PTH • Αυξάνει την ευαισθησία των VDR και CaSR • Ελέγχει τον πολλαπλασιασμό των

παραθυρεοειδικών κυττάρων

ΚΑΛΣΙΤΡΙΟΛΗ –ΟΣΤΑ

• Αυξάνει τη διαφοροποίηση των οστικών

κυττάρων (ειδικότερα των μονοκυττάρων

μακροφάγων σε οστεοκλάστες)

• Αυξάνει την οστεοκλαστική δραστηριότητα

• Επάγει τον οστικό μεταβολισμό

TRPV6 Calbindin D9k

PMCA1b

Na/CaX

1,25(OH)2D3

Αυλός Κυκλοφορία

Ca

Ca Ca Ca Ca CaCa

ΔΡΑΣΕΙΣ ΚΑΛΣΙΤΡΙΟΛΗΣ ΣΤΟ ΕΝΤΕΡΟ

2. Παρακυττάρια οδός: αυξάνει την διαπερατότητα των στερεών συνδέσεων

1. Διακυττάρια οδός

ΘΕΣΕΙΣ ΕΠΙΔΡΑΣΗΣ ΤΟΥ Ca

Παραθυρεοειδείς Οστά Νεφροί

CaSRCaSR CaSR

Ca

CaSR ΚΑΙ ΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΕΙΣ

• ↑ απελευθέρωση της PTH

• ↓ καταβολισμό της PTH

• ↑ σύνθεση της PTH

• ↑ κυτταρικό πολ/σμό

• ↑CaSR και VDR

ΑΚΟΛΟΥΘΙΑ ΔΙΕΓΕΡΣΗΣ ΤΟΥ CaSR

Φωσφολιπάση C

Τριφωσφορική ινοσιτόλη

Απελευθέρωση Ca2+

πυρήνας

Μεταγραφή γονιδίου της PTHΜετάφραση RNA της PTH

Ca2+

Έκκριση PTH

Ca2+

CaSR

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΟΥ Ca ΤΟΥ ΟΡΟΥ ΣΤΗΝ PTH ΜΕΣΩ ΤΟΥ CaSR

PTH

Έκκριση PTH

Σύνθεση PTH

Κυτταρικ. πολλαπλ.

CaR

Ca2+ VDR

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle•↓Na/K/2Cl συμμεταφορέα •↓ κανάλια Κ •↓παρακυττάρια απορρόφηση του Ca

Αθροιστικό σωληνάριο της μυελώδους μοίρας•↓ διαπερατότητα του ύδατος

CaSR ΚΑΙ ΝΕΦΡΟΙ

Φυσιολογικό Ca2+

Ca2+

Απελευθέρωση Οστούν

Νεφροί

Ca2+ επαναπορρόφηση

PTH

ΚΑΛΣΙΤΡΙΟΛΗ, PTH ΚΑΙ Ca2+

Ca2+

Παραθυρεοειδείςαδένες

1,25D

1,25D

CaSR

Ca↓

↑Ca↑Ca ↑Ca

PTHRPTHR

↑PTH

VDR VDR

↑καλσιτριόλη

Παραθυρεοειδείς

ΟστάΝεφροί

Έντερο

ΦΓΦ

↓Ca↑

↑PTH ↓

↓ TmP

↑P

↑1,25D↓P

ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ [Ca] ΜΕ ΔΙΑΤΗΡΗΣΗ ΤΟΥ [P]

↑ TmP↓1,25D

↑P

↓P

↓FGF-23↑FGF-23

Η PTHrP

• Παράγεται από τους καρκίνους συμπαγών οργάνων, σε non Hodgkin λέμφωμα, λευχαιμία, και νευροενδοκρινείς όγκους

• Προκαλεί αύξηση της οστικής απορρόφησης και της νεφρικής επαναρρόφησης του Ca

• Δεν έχει θέση στη ρύθμιση του Ca σε φυσιολογικές καταστάσεις

• Παράγεται κατά την γαλουχία από τους μαστούς και βρίσκεται σε πολύ μεγάλες συγκεντρώσεις στον ορό

PTHrP KAI ΡΥΘΜΙΣΗ Ca ΣΤΗ ΓΑΛΟΥΧΙΑ

Η ΚΑΛΣΙΤΟΝΙΝΗ

• Είναι κλασσική αντικαταβολική ορμόνη• Αναστέλλει την οστεοκλαστική δραστηριότητα και την

απελευθέρωσή του Ca από τα οστά• Απελευθερώνεται από τα παραθυλακιώδη κύτταρα μετά

από διέγερση των CaSR του θυρεοειδικού ιστού• Έχει ευεργετική δράση σε ασθενείς με οστικές διαταραχές

(οστεοπόρωση, υπερασβεστιαμία από κακοήθειες κ.ά)• Έχει περιορισμένο ρόλο στην ομοιοστασία του Ca στους

ανθρώπους• Προστατεύει έναντι της υπερβολικής οστικής απορρόφησης

κατά την εγκυμοσύνη και την γαλουχία

Η ΔΙΑΛΥΤΗ KLOTHO

• Διεγείρει την δραστηριότητα του TRPV5, ο οποίος

κατευθύνει την ροή του Ca προς το εσωτερικό του

κυττάρου

• Αυξάνει την συγκέντρωση των διαύλων του Ca

στην αυλική επιφάνεια του σωληναρίου

• Δεν είναι γνωστό πως συμμετέχει συνολικά στην

ομοιοστασία του Ca

Η ΙΣΤΙΚΗ ΚΑΛΛΙΚΡΕΪΝΗ

• Εκκρίνεται από τα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα

• Δεσμεύεται από τους υποδοχείς της κινίνης στο νεφρικό σωληνάριο

• Ενεργοποιεί την έκφραση του TRPV5, μέσω του μονοπατιού της πρωτεϊνικής κινάσης, με αποτέλεσμα αύξηση της σωληναριακής απορρόφησης του Ca

• Δεν είναι γνωστό πως συμμετέχει στην ρύθμιση της ομοιοστασίας του Ca

ΤΟ pH

• Μεταβάλλει τη δέσμευση του Ca και συνεπώς το ιονισμένο Ca,

• Επηρεάζει την επαναρρόφησή του στο νεφρικό σωληνάριο

• Ελέγχει τη μετακίνηση των κυστιδίων που φέρουν τον βασικό

υποδοχέα TRPV5

• Όταν αυξάνεται ευνοεί την επανασυγκέντρωση των κυστιδίων στην

αυλική κυτταρική μεμβράνη με συνέπεια αυξημένη επαναρρόφηση

Ca και υπασβεστιουρία

• Όταν μειώνεται επιφέρει ανάκληση των κυστιδίων από την

μεμβράνη με συνέπεια υπερασβεστιουρία

ΑΛΛΟΙ ΡΥΘΜΙΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣΤο Mg •‘Οταν είναι ιδιαίτερα χαμηλό μειώνει τόσο την έκκριση της PTH από τους παραθυρεοειδείς, όσο και την δράση της στα όργανα στόχους• Το Mg των ούρων μεταβάλλει ανάλογα το Ca των ούρωνO φωσφόρος Οι αλληλεπιδράσεις του P με το Ca είναι πολλαπλές, καταρχήν άμεσες λόγω της γνωστής φυσικοχημικής συγγένειας και δεύτερον έμμεσες μέσω των κοινών ορμονών, όπως η 1,25(ΟΗ)2D3, η PTH, η διαλυτή klotho και ο FGF-23

Τα οιστρογόνα Τα οιστρογόνα, κατά την εγκυμοσύνη, αυξάνουν την ενεργό διακυττάρια μεταφορά Ca στο έντερο και στους νεφρούς (TRPV5)

ΟΞΕΙΑ ΔΙΟΡΘΩΣΗ [Ca]

ΟΞΕΙΑ vs ΧΡΟΝΙΑ ΔΙΟΡΘΩΣΗ [Ca]

• Η διόρθωση των οξέων μεταβολών της [Ca] δεν γίνεται μέσω των νεφρών ή του εντέρου

• Οι νεφροί ικανοί μόνο για την μεσο-μακροπρόθεσμη ομοιοστασία του Ca

• Η έκκριση της PTH είναι μεν άμεση αλλά όχι απαραίτητη για την ταχεία διόρθωση του Ca

• Πειραματικά δεδομένα συνηγορούν υπέρ ύπαρξης ταχέως ανταλλάξιμης δεξαμενής του Ca

Βραδέως ανταλλάξιμη περιοχή Ca

Μετακίνηση Ca

CaHPO4

Μη κολλαγονικές πρωτεΐνες

1,25D

PTH

Ca

Πυροφωσφορικά

Ρυθμός οστικής ανακατασκευής

Ca

Ταχέως ανταλλάξιμη περιοχή

ΕΠΙΛΟΓΟΣ• Η ρύθμιση της [Ca] απαιτεί την

ενεργοποίηση πολλών ορμονών με κύριες την παραθορμόνη και την 1,25(ΟΗ)2D3

• Η οξεία διόρθωση της [Ca] καθορίζεται κυρίως από την άμεση μετακίνηση Ca από την ταχέως ανταλλάξιμη περιοχή

• Η παραθορμόνη καθορίζει κυρίως την ομοιοστασία του Ca

• Η 1,25(ΟΗ)2D3 είναι καθοριστική κυρίως για το ισοζύγιο Ca